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LA ALBUMINA Y OTRAS PROTEINAS PORTADORAS
ADAPTADO DEL TEXTO DE RODES, FUNCTIONS OF THE LIVER, SYNTHETIC FUNCTION, RICHARD A. WEISIGER
MC Freddy García Ortega
El ejemplo mas dramáticos de la alteración de transporte es
el paro cardiaco llevando a daño rápido y severo de la
mayoría de tejidos
Convección: lat. tardío convectio, -ōnis 'acción de transportar‘, en Física Propagación de calor u otra magnitud física
en un medio fluido por diferencias de densidad. RAE
Su función primaria es el transporte de moléculas desde y hacia los tejidos proveyendo importantes metabolitos como la glucosa y el oxigeno e impidiendo la acumulación tóxicos como el dióxido de
carbono y el lactato
LA SANGRE
Para tal fin usa a las proteínas ligadoras
del plasma
Proteínas ligadoras o portadoras
Llevan (convección) al ligando a los sitios de
metabolismo o excreción, de un tejido a otro.
Son importantes en la señalización de las
hormonas
Amortiguan cambios bruscos en concentración hormonal
promoviendo una distribución uniforme en todo el cuerpo
FUNCIONES DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS
PROTEINAS PLASMATICAS SOLUBLES
Muchas son sintetizadas en el hígado, constituyen el 6.4 a 8.3% del peso plasmático, concentración comparable
al del agua intracelular
Disminuyen en hepatopatía, malnutrición, estados perdedores de proteínas (síndrome nefrótico, quemaduras, enteropatía como
linfangiectasia o hemorragias severas)
La mayoría sin actividad enzimática y su función es la de unirse a otras moléculas o ligandos
Pueden unirse solo a una molécula (transferrina al hierro y
hemopexina al hem) otras son menos selectivas y puede unirse a varias moléculas ( albumina y
alfa feto proteína)
Proteína Ligando
Afamina Vitamina E, probablemente otros
Albumina Varios ligandos
Alfa-fetoproteínaAcidos grasos de cadena larga, bilirrubina,
muchos otros
Avidinas Biotina
Ceruloplasmina Cobre
Proteína de transferencia de esteres de colesterol
Colesterol
Globulina ligadora de corticosteroides Hormonas esteroide
PROTEINAS PLASMATICAS SOLUBLES
Proteína Ligando
Proteína ligadora de folato Acido fólico
Haptoglobina Hemoglobina
Hemopexina Hem
LipocalinasRetinoides, acido araquidónico, esteroides,
feromonas
LipoproteínasTriglicéridos, colesterol, ácidos biliares,
vitamina E
Proteína de transferencia de fosfolípidos Fosfolípidos
Proteína ligadora de retinol Retinoles
Globulina ligadora de hormonas sexuales
Testosterona, dihidrotestosterona, estradiol
PROTEINAS PLASMATICAS SOLUBLES
Proteína Ligando
Globulina ligadora de Tiroxina Tiroxina
Transcobalaminas Vitamina B12
Transcortina Corticoides
Transferrina Hierro
Transtiretina Tiroxina
Proteína ligadora de vitamin D Vitamina D
PROTEINAS PLASMATICAS SOLUBLES
LA ALBUMINA
Parte de una familiamultigenetica incluyendo
a la alfafetoproteina, afamina y proteina
ligadora de vitamina D
Su sintesis esta restringidaal higado y disminuye con el
deterioro hepatico
Puede observarse hiperalbuminemia en
deshidratación pero no se debe al aumento en
su síntesis
Considerada en el score Child–Pugh, pero no el MELD ya que en pacientes críticos su
disminución puede deberse a afecciones concomitantes como hemorragia digestiva
Parte de una familia multigenetica incluyendo
a la alfafetoproteína, afamina y proteína
ligadora de vitamina D
Su síntesis esta restringida al hígado y disminuye con el
deterioro hepático
Gran adaptabilidad conformacional dependiente de sus varios puntos de unión y su adaptación a conformación tridimensional
Aun sin estar unida al ligando la albumina adopta una gran variedad de conformaciones en lo que se conoce como respiración conformacional
Consta de un polipéptido con 585 aa y un peso molecular de 66 700 Da, sus 6 subdominios homólogos mantienen su capacidad de unión cuando son
separados por hidrolisis
LA ALBUMINA
La proteína plasmática mas importante por su concentración (4.2%) como por el numero de ligandos
Moléculas ligadas por la albumina plasmática
Amino ácidos (triptófano, cisteína)
Bilirrubina
Iones catiónicos metálicos (Ag, Ca, Cd, Co, Cu, Hg, Mg, Mn, Ni, Zn)
Cloruro
Drogas: coumadin, digitalicos, ibuprofeno, diazepam, lidocaína, furosemida, acido valproico, fenitoina
Acidos grasos de cadena larga y mediana
Ciertos ácidos biliares (litocolato, quenodeoxicolato)
Ciertas hormonas esteroides (cortisona, estradiol, progesterona, aldosterona)
Tiroxina
Ciertas toxinas (aflatoxina, digitoxina, aniones orgánicos)
ALBUMINA FUNCION ONCOTICA
Provee casi 80% de la presión osmótica coloidal, reflejando
su alta concentración y su relativo bajo peso molecular
Su disminución en insuficiencia hepática, sangrado, síndrome
nefrótico o enteropatía perdedora de proteínas se asocia con edema o ascitis
En el edema cerebral puede haber bajos niveles de
albumina , incrementa de la permeabilidad de la
vasculatura cerebral y se usa albumina en el tratamiento
La administración de albumina reduce la re acumulación de
ascitis post paracentesis
FALLA EN LA CONVECCION (TRANSPORTE)
Falla en el transporte con flujo sanguíneo normal
debido a niveles bajos de proteínas ligadoras en:
Baja de hemoglobina ocasiona deficiente transporte de
oxigeno causando de hipoxia
Ausencia de transcobalamina, se bloquea transporte de vitamina B12 ocasionando daño cerebral
Déficit congénito de proteína ligadora de retinol bloquea transporte de retinol
ocasionando atrofia de la retina
Déficit congénito de haptoglobina, se acumula hemoglobina y sus productos
de degradación ocasionan convulsiones
Es interesante que la ausencia congénita de albumina tiene poca repercusión en gente por lo demás sana, parece que otras proteínas compensan la deficiencia
Los pacientes muy enfermos con hipoalbuminemia hay menor sobrevida aun con estado nutricional normal, administración de albumina parece mejorar la
sobrevida
La tasa de transporte de albumina en la sangre es proporcional a su concentración.
Con déficit de proteínas ligadoras la concentración de moléculas lipofilicas y amfipaticas es muy baja por su poca su hidrosolubilidad y su gran tendencia de
unirse a los tejidos
PROTEINAS LIGADORAS PLASMATICAS Y CONVECCION
El máximo de bilirrubina plasmática libre es muy pequeño ( 7 nM), así el flujo de sangre normal no podría entregar suficiente cantidad de bilirrubina para alcanzar la tasa de producción, aun
con eficiencia de remoción del 100%.
Intriga que su aclaración por el hígado es mas eficiente en ausencia de albumina, sugiriendo que lo contrario pueda ser
cierto.
La concentración plasmática de bilirrubina ligada a albumina es tan grande que se requiere solo la remoción de una pequeña
fracción para balancear su producciónLa bilirrubina
PROTEINAS LIGADORAS PLASMATICAS Y CONVECCION
Las hormonas Tiroideas y los esteroides son relativamente hidrofóbicas y tienden a unirse fuertemente a los tejidos.
En la ausencia de las proteínas ligadoras, estas hormonas se unen a las primeras células que encuentran impidiendo así la señalización rápida a otras células.
Las proteínas ligadoras de hormonas (tiroideas, esteroideas y otras lipofilicas), al competir por sitios de unión, mantienen un pool circulante uniforme bañando a las células con concentraciones similares de hormonas, y así cambios en niveles
hormonales se propagan rápidamente y uniformemente por todo el cuerpo
PROTEINAS LIGADORAS PLASMATICAS Y CONVECCION
En general, la actividad hormonal es proporcional a la concentración de hormona no ligada ('libre')
Por encima de la membrana plasmática hay una delgada capa de plasma uniforme independientemente que tan vigorosamente se haya revuelto el liquido
extracelular (por flujo o turbulencia)
El espesor de esta capa es muy pequeña variando entre los tejidos, pero puede limitar grandemente la difusion hacia el interior como al exterior de la célula.
A nivel del hígado su espesor es muy pequeña, además las fenestracionesendoteliales permiten paso de proteínas plasmáticas hacia el espacio
subendotelial (Disse)
La única forma en que las moléculas solubles atraviesan esta capa es por difusión
PROTEINAS LIGADORAS DEL PLASMA Y LA DIFUSION
La convección no es suficiente para entregar las moléculas disueltas a la superficie de la célula, acá entra en juego la difusión que consiste en el
movimiento aleatorio de moléculas disueltas a través de un gradiente de concentración
Ley de Fick: el flujo difusional constante (J) es proporcional a la diferencia de concentración de la molécula que difunde (ΔC) y su constante de difusión (D) (medida de la tasa de movimiento aleatorio) e inversamente proporcional al
cuadrado del espesor de la capa (x)
𝐽 =∆𝐶 𝑥 𝐷
𝑋2
Por su baja solubilidad en agua, muchas moléculas hidrofóbicas como los ácidos grasos y la bilirrubina no pueden alcanzar una suficiente concentración
en plasma para poder atravesar esta capa tanto en el hígado como en otros tejidos
PROTEINAS LIGADORAS DEL PLASMA Y LA DIFUSION
Cuando los eritrocitos en hígado pasan por el sinusoide rozan el endotelio incrementando el intercambio entre el plasma con el espacio subendotelial a la
vez que reducen el espesor de la capa por encima de la membrana
En contraste, las células en los tejidos metabólicamente menos activos pueden estar a uno o dos diámetros celulares alejados del capilar mas cercano, por lo
cual el metabolito tendrá que atravesar distancias mayores
PROTEINAS LIGADORAS DEL PLASMA Y LA DIFUSION
Así como aumentan la convección, también aumentan la difusión al incrementar la cantidad de ligando disuelto disponible para la difusión.
La unión del ligando a la proteína baja su constante de difusión por un factor de 10, esto es más que compensado por el incremento en la concentración
soluble (a menudo en muchos órdenes de magnitud).
Estas concentraciones más altas permiten valores más grandes de ΔC, dando por resultado un aumento neto en la tasa de difusión
La absorción celular de ligandos unida a las proteínas puede ocurrir por varios mecanismos posibles.
Algunas proteínas portadoras liberan al azar sus ligandos en la vecindad de la membrana celular de una determinada célula, mientras otros hacen una
entrega cuidadosa a sitios específicos ubicados en la superficie celular (ejem: transferrina) o incluso dentro de la célula.
La unión a estos receptores es seguida por: 1) endocitosis-mediada por receptor- de todo el complejo proteína-ligando, 2) disociación del ligando de la
proteína ligadora en el compartimiento lisosomal acido, y 3) el retorno de la proteína ligadora hacia el plasma
En otros casos el complejo proteína-ligando tiene una función de señalización.
PROTEINAS PLASMATICAS E INTERACION CON MEMBRANAS CELULARES
La proteína ligadora de esteroide sexual permite que algunas hormonas sexuales activen a la adenil ciclasa sin necesidad de entrar en la célula, para ello
recurren a una unión reversible con a un receptor ligado a proteína de G específico ubicado en la superficie celular
La captación celular también puede hacerse de un pool de ligando libre en la superficie celular, el pool será renovado rápidamente por la disociación del
ligando de la proteína ligadura
Esta disociación puede ser espontánea o catalizada por una interacción de la proteína ligadora con la superficie celular.
Si la tasa de disociación es muy lenta limitara la tasa captación celular al agotarse el ligando libre en la superficie celular, esto ha sido demostrado con la
bilirrubina y ácidos grasos
PROTEINAS PLASMATICAS E INTERACION CON MEMBRANAS CELULARES
La afinidad de la albúmina por la bilirrubina y ácidos grasos de cadena larga puede representar la necesidad de limitar la toxicidad de estas moléculas
(mayor avidez por unirse) y la necesidad de una rápida disociación del ligando de albúmina antes de la captación celular (menor avidez por la unión)
En condiciones fisiológicas, la tasa de captación hepática de ácidos grasos y de bilirrubina está influenciada por muchos procesos (incluyendo las tasas de flujo
plasmático hacia el hígado, difusión a través de la capa uniforme de plasma, transporte a través de la membrana plasmática, difusión a través del citoplasma
celular y el metabolismo o excreción), cada una de ellas tiene una tasa comparable.
Bass and Pond fueron los primeros que describieron el proceso por el que el las proteínas ligadoras facilitan la difusión de sus ligandos a través de capas de
agua extracelular, y desde entonces ha sido validado en una variedad de situaciones fisiológicas
PROTEINAS PLASMATICAS E INTERACION CON MEMBRANAS CELULARES
La toxicidad de estas es mínima o nula cuando están unidas a las proteínas plasmáticas, así se contrarresta su toxicidad hasta que sean metabolizadas o
eliminadas
PROTEINAS PLASMATICAS LIMITAN TOXICIDAD
Moléculas endógenas: bilirrubina y ácidos grasos de
cadena larga Iones de metales pesados: hierro y
cobre
Drogas exógenas y toxinas:
como digitalicos, aminoglucósidos y warfarina.
Potencialmente toxicaspara los tejidos a determinadas
concentraciones
En niños con ausencia congénita de difosfato uridin (UDP)- glucuroniltransferasa de bilirrubina en hígado pueden presentar kernicterus por
acumulo de bilirrubina indirecta en tejidos neuronales
La Bilirrubina inhibe funciones celulares importantes en el cerebro como el Na+/K+-ATPasa y el péptido de fosforilación
Sin embargo, el daño cerebral no se produce hasta que se supera la capacidad de almacenamiento de albúmina plasmática.
Se requieren altas concentraciones plasmáticas de ácidos grasos de cadena larga para un buen funcionamiento de los músculos esqueléticos y cardiaco,
pero a estas concentraciones son toxicas
La toxicidad se previene por que el 99.99% de ácidos grasos están unidas a albumina a la vez que si se facilita su disposición para ser metabolizadas
PROTEINAS PLASMATICAS LIMITAN TOXICIDAD
Los iones de hierro varían repetidamente entre su estado ferroso y férrico liberando radicales libres tóxicos
En pacientes con hemocromatosis, el hígado y otros tejidos no son sobrecargados de hierro hasta que se satura la transferrina ya que se forman pequeños complejos de hierro que rápidamente son aclarados por el hígado
Proteínas plasmáticas también influyen en la toxicidad y la eficacia de las drogas
La Warfarina bloquea la formación de factores de coagulación en el hígado y se usa como anticoagulante, pero su efecto terapéutico se alcanza al copar la capacidad ligadora de la albumina, por ello en hipoalbuminemia su efecto es
mas intenso y puede ser nocivo
PROTEINAS PLASMATICAS LIMITAN TOXICIDAD
Cada vez se usa mas el dosaje de fármaco no ligado (libre) por las proteínas como una forma de monitorizar la terapia farmacológica
El monitoreo de las concentraciones libres del fármaco es particularmente importante en pacientes hipoalbuminemia o cuando están presentes
inhibidores competitivos de unión con proteínas plasmáticas como sucede en presencia de toxinas urémicas o ciertas drogas.
La hipoalbuminemia es también un factor de riesgo para toxicidad de aminoglucósidos
De manera similar en hipoalbuminemia toxinas ingeridas con la dieta tendrán mayores efectos, por que no son ligadas completamente por las
proteínas
PROTEINAS PLASMATICAS LIMITAN TOXICIDAD
Transcobalamina dirige vitamina B12 a células con receptor para la transcobalamina
Transferrina dirige hierro a células con receptor para transferrina
Al expresarse las globulinas de unión a los esteroides sexuales sensibilizan a las células a los efectos de ciertas hormonas esteroides
SEÑALAMIENTO DE LIGANDOS A TEJIDOS ESPECIFICOS
Las proteínas ligadoras direccionan a los ligandos hacia tejidos específicos que expresan receptores para dichas proteínas, de esta manera se optimiza su uso
mas si estos son escasos, así mismo previene toxicidad si se unen a tejidos errados
