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Anticoagulación en el anciano. Comorbilidades
Joaquin Juan Ortega Médico de familia. CS Beniopa-Gandia
Epidemiología de la FA Objetivos del tratamiento de la FA:
Prevención de los fenómenos tromboembólicos Últimas recomendaciones de las guías
Tratamiento anticoagulante en el anciano: Tipos de anticoagulantes: limitaciones NACO:
• Mecanismo de acción• Propiedades farmacocinéticas• Indicaciones aceptadas
Consideraciones en el anciano
Índice
La FA, como veremos en las próximas diapositivas, es un problema típicamente geriátrico. Afecta a uno de cada 5 mayores de 85 años. Tanto la edad como la FA son factores de riesgo de sufrir ictus. Una cuarta parte de los ictus en mayores se debe a FA y estos son más graves e incapacitantes que los debidos a otras causas. No sorprende que la última revisión de la guía ESC 2012 recomiende el tratamiento anticoagulante en todos los pacientes con FA, excepto en aquellos de bajo riesgo (edad < 65 años y únicamente FA) sin otros factores de riesgo, siempre que no esté contraindicado.
Epidemiología de la fibrilación auricular
Estudio Tipo de pacientes Edad media(años) Prevalencia
Cardiotens, 2002
Pacientes que acudieron a Atención Primaria y a especializada en España
68,4
2,75 % en Atención Primaria 17,6 % en atención especializada 33 % en insuficiencia cardíaca 25 % en enfermedad cardiovascular 25 % en HTA 12 % en cardiopatía isquémica
Barbanza, 2003 Atención Primaria, La Coruña 54 4 %
Vázquez E et al., 2005 Consultas deCardiología 68,7 11,5 %
PREV-ICTUS 2007 Pacientes ≥ 60 años en España 71,9 8,5 % (4,2 % 60-64 años, 16,5 % ≥ 85)
CINHTIA 2009 Hipertensos + cardiopatía isquémica crónica
66,8 16,7 %
Adaptado de García-Acuña JM, et al. Rev Esp Cardiol 2002;55:943-52. Barrios V, et al. Journal of Atrial Fibrillation 2009;1:262-9.
Prevalencia de la fibrilación auricular en España
Mortalidad según la presencia de FA por edad y sexo (adaptado de Benjamin EJ, et al.)
Prevalencia de la FA según edad y género (adaptada de Go AS, et al.)
Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-9. (Datos agrupados: hasta el 83 % al 71 % en ensayos individualizados). Matchar DB, et al. AM J Med 2002;113:42-51.
La FA aumenta el riesgo de ictus.
Los pacientes con FA tienen casi cinco veces más riesgo de ictus1.
Uno de cada seis ictus se presenta en un paciente con FA2.
El riesgo existe en cualquier tipo de FA, también en la asintomática3.
1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-8.2. Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.3. Page RL, et al. Circulation 2003;107:1141-5.
Porción afectada del cerebro
El émbolo bloquea el flujo sanguíneo a parte del cerebro
Arteria carótida interna
Arteria carótida común
Émbolo (coágulo) Aorta
Fibrilación atrial en el atrio izquierdo
Trombo (coágulo)
Corazón
a. Control del ritmo vs. control de la frecuencia cardíaca
b. Prevención de los fenómenos tromboembólicos
Objetivos del tratamiento de toda fibrilación auricular
a. Control del ritmo/control de la frecuencia cardíaca
Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010;31:2369-429.
La derivación al especialista para guiar el control del ritmo o la frecuencia no debe retrasar la decisión de instaurar tratamiento anticoagulante (AFIP).
Objetivos del tratamiento de toda fibrilación auricular
La elección de los fármacos depende del estilo de vida y de la enfermedad subyacente
b. Prevención de los fenómenos tromboembólicos I
Objetivos del tratamiento de toda fibrilación auricular
Parámetro de resultado Cambio relativo en pacientes de FA
1. Muerte La tasa de mortalidad se duplicó
2.Ictus (incluyendo ictus hemorrágico y sangrados cerebrales)
Aumentó el riesgo de ictus. La FA se asocia con ictus más graves
3. Hospitalizaciones Las hospitalizaciones son frecuentes en pacientes de FA y pueden contribuir a una calidad de vida reducida
4. Calidad de vida y capacidad de ejercicioMuy variable, desde ningún efecto hasta una reducción muy significativa. La FA puede provocar mucho malestar, incluyendo palpitaciones y otros síntomas relacionados con la FA
5. Función ventricular izquierda Muy variable, desde ningún efecto hasta una taquicardiomiopatía con insuficiencia cardíaca aguda
FA: fibrilación atrial.
Eventos clínicos (resultados) afectados por la FA
Los resultados se indican en un orden jerárquico modificado a partir de una sugerencia realizada en un reciente documento de consenso. La prevención de estos resultados es el principal objetivo terapéutico en pacientes de FA.
Todos los datos de las diapositivas anteriores nos confirman el riesgo incrementado que presentan los ancianos de presentar tanto FA como su complicación embólica: ictus. A pesar de todo, los estudios indican que el tratamiento anticoagulante está infrautilizado de manera llamativa en la población anciana. Se ha demostrado que el tratamiento anticoagulante reduce la mortalidad relacionada con FA. Pese a ello, un porcentaje cercano al 50 % recibe tratamiento subóptimo.
b. Prevención de los fenómenos tromboembólicos II
La decisión de iniciar tratamiento antitrombótico en la FA debe basarse en criterios de riesgo. Riesgo de ictus: aplicando la escalas CHADS₂ y CHA₂DS₂-VASc*. Riesgo de hemorragia: aplicando la escala HAS-BLED2 (siguiente diapositiva).
* La evidencia acumulada demuestra que CHA₂DS₂-VASc es mejor a la hora de identificar a pacientes de riesgoverdaderamente bajo con FA, y es igual de buena y posiblemente mejor que la CHADS₂ para identificar a pacientes que sufren ACV y tromboembolias.
b. Prevención de los fenómenos tromboembólicos III
Puntuación CHA₂DS₂-VASc y riesgo de ictus*
Propuesta de tromboprofilaxis en pacientes con FA* Factor de riesgo Puntuación Insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción ventricular izquierda
1
Hipertensión 1
Edad ≥ 75 años 2
Diabetes mellitus 1
Ictus/AIT/tromboembolismo 2
Enfermedad vascular1 1
Edad 65-74 años 1
Género femenino 1
Puntuación máxima 9 1Historia de infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, placa aórtica
Escala de riesgo de ictus en FA: CHA2DS2-VASc
Factores de riesgo mayores
Factores de riesgo menos validados o con menor poder
Antecedente de ictus, AIT o embolismo sistémico Edad ≥ 75 años
Insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo de moderada o severa (p. ej. fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 40 %) Hipertensión - diabetes mellitus Género femenino - edad 65-74 años Enfermedad vascular1
Factores de riesgo de ictus y tromboembolismo en la FA no valvular
Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010. doi:10.1093/eurheartj/ehq278.
* La escala HAS-BLED per se no debería utilizarse para excluir a los pacientes del tratamiento con ACO.
Evaluación del riesgo de sangrado con la escala HAS-BLED
H Hipertensión. Tensión arterial > 160 mmHg 1
A
Alteración de la función renal Creatinina ≥ 2,26 mg/dl, diálisis o trasplante renal Alteración de la función hepática Cirrosis/bilirrubina > x2 límite superior; GOT/GPT > x3 límite superior
1 o 2
S Ictus (Stroke) 1
B Antecedentes de sangrado o predisposición (Bleeding)Diátesis hemorrágica, anemia… 1
L INR lábil o inestable, con controles de INR elevadosINR en rango < 60 % del tiempo 1
E AncianosEdad > 65 años 1
D Fármacos que favorecen el sangrado (Drugs) Antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos… Ingesta regular de alcohol
1 o 2
Adaptado de Pilters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.
Se ha demostrado de forma consistente que la edad avanzada es un factor de riesgo independiente que incrementa la posibilidad de sangrado con cualquier tipo de tratamiento antitrombótico. Este riesgo es similar con antiagregantes que con anticoagulantes. El riesgo hemorrágico de los ACO en las personas mayores se detecta especialmente en los primeros tres meses de tratamiento, siendo este el motivo de la especial vigilancia a la que hay que someterles en los inicios. Durante estos tres meses se suspenden gran número de tratamientos, no siempre con motivo.
b. Prevención de los fenómenos tromboembólicos IV
Riesgo de suspensión del tratamiento con AVK durante el primer año de tratamiento por dudas acerca de la seguridad relacionada con la edad
Camm AJ, et al. Eur Eur Heart J 2012:33:2719-47.
Color CHA2DS2-VASc: lila = 0
rosa = 1 violeta ≥ 2
b. Prevención de los fenómenos tromboembólicos V
Se recomienda tratamiento antitrombótico para prevenir tromboembolias para todos los pacientes con FA, excepto aquellos (tanto varones como mujeres) en riesgo bajo (edad < 65 años y FA sola) o con contraindicaciones.
La elección del tratamiento antitrombótico debe basarse en los riesgos absolutos de ACV/tromboembolia y hemorrágico y en el beneficio clínico neto para el paciente concreto.
La escala CHA2DS2-VASc se recomienda como medio para evaluar el riesgo de ACV en la FA no valvular.
Para los pacientes con CHA2DS2-VASc = 0 (es decir, edad < 65 años con FA sola), riesgo bajo y ningún factor de riesgo, no se recomienda ningún tratamiento antitrombótico.
Para los pacientes con CHA2DS2-VASc ≥ 2, a menos que esté contraindicado, se recomienda el tratamiento anticoagulante con:
AVK con ajuste de dosis (INR 2-3) o Un inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) o Un inhibidor oral del factor Xa (p. ej., rivaroxabán, apixabán)
Para los pacientes con CHA2DS2-VASc = 1, basándose en una evaluación del riesgo de complicaciones hemorrágicas y las preferencias del paciente, se debe considerar el tratamiento anticoagulante con:
AVK con ajuste de dosis (INR 2-3) o Un inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) o Un inhibidor oral del factor Xa (p. ej., rivaroxabán, apixabán)
I A
I A
I A
I B
I A
IIa A
Recomendaciones Clase nivel
FA Guidelines. Eur Heart J 2012.
Tratamiento anticoagulante en el anciano
El inicio de la anticoagulación puede ser realizado a distintos niveles. Según el Registro FIATE, un 13,9 % se inicia en Primaria
13,6 15,5
48,1
1,9
13,9
2,6 4,4
Quién inició el tratamiento con anticoagulación
Consideraciones útiles al prescribir anticoagulantes en el paciente anciano
¿Existe una indicación clara para la anticoagulación? ¿Existe un alto riesgo hemorrágico o una contraindicación absoluta para la anticoagulación? ¿Existe alguna enfermedad concurrente que aumente de manera significativa el riesgo de sangrado o que interfiera con el control de la anticoagulación?
Si es así, ¿se puede optimizar el tratamiento de esta enfermedad para reducir el riesgo?
¿Hay alguna medicación en el tratamiento actual del paciente que aumente de manera significativa el riesgo hemorrágico o que interfiera con el control de la anticoagulación?
Si es así, ¿se puede intentar suspender o sustituir dicho fármaco? ¿Existe algún problema relacionado con el cumplimiento terapéutico? Se pueden realizar intervenciones para mejorar el cumplimiento. Se puede recomendar la supervisión del tratamiento por los familiares o cuidadores. ¿Existe algún problema relacionado con la asistencia regular a un centro sanitario para realizar el control de la anticoagulación? Es recomendable programar revisiones periódicas del paciente para reevaluar el riesgo-beneficio de la anticoagulación, ofrecer educación para la salud, enseñar los signos de alarma y las situaciones de riesgo de descompensación de INR.
Modificado de Kamath S, Lip GY. Atrial fibrillation in the elderly: anticoagulation strategies and indications in the very elderly. AM J Geriatr Cardiol 2002;11:357-62.
El deterioro físico o mental también puede complicar el seguimiento del tratamiento anticoagulante. Es por lo tanto imprescindible evaluar de manera individualizada el riesgo-beneficio del tratamiento anticoagulante. Esta evaluación debe basarse en datos científicos y no en prejuicios. Por ejemplo, las caídas en el anciano se plantean con mucha frecuencia para no pautar el tratamiento, pero estas han de ser extremadamente frecuentes y con consecuencias graves para contraindicar la anticoagulación*.
* Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010;31:2369-429.
Consideraciones útiles al prescribir anticoagulantes en el paciente anciano
Continuación >>
La prescripción de tratamiento antitrombótico en personas mayores plantea algunas dificultades específicas. Toman con más frecuencia un número elevado de fármacos, aumentando el riesgo de sufrir efectos adversos y posibilidades de interacciones especialmente con los AVK.
Las contraindicaciones reales para la anticoagulación en ellos no difieren de las de los más jóvenes.
Consideraciones útiles al prescribir anticoagulantes en el paciente anciano
Continuación >>
Contraindicaciones absolutas de anticoagulación
1. Diátesis hemorrágicas congénitas o adquiridas.2. Procesos hemorrágicos activos (úlcera gastroduodenal
sangrante, neoplasia ulcerada, etc.).
3. Hipertensión arterial grave y no controlable.
4. Retinopatía hemorrágica.5. Aneurisma intracraneal.
6. Hepatopatías y nefropatías grave.
Se consideran contraindicaciones absolutas aquellas en las cuales no se debe anticoagular por el grave riesgo hemorrágico existente:
Anticoagulantes actuales con licencia y en estudios avanzados
Tomada de Eikelboom JW. Circulation 2010;121:1523-32.
AVK NACO
Anticoagulantes orales
Impiden la transformación de vitamina k inactiva (epóxido) a vitamina K activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso de ácido carboxiglutámico a ácido gammacarboxiglutámico, que es esencial para la activación de algunos factores de la coagulación: II, VII, IX y X (factores vitamina k dependientes) y las proteínas anticoagulantes C y S.
AVK: mecanismo de acción
oudiseR ácido glutámico
VITAMINA KH2 HIDROQUINONA
VITAMINA K1 QUINONA
VITAMINA KO EPÓXIDO
Carboxilasa
Epóxido-reductasa Reductasas
CUMARÍNICOS
Residuo ácido carboxiglutámico
Hirsh J, et al. Chest 2001;119:8S-21S.
(1) (2) (1) Sensible a los cumarínicos (2) Relativamente resistente
omsinaceMde acción
Fármacos anticoagulantes
Características
Farmacocinéticas Absorción completa Unión a proteínas: 99 % a albúmina
Metabolismo: citocromo P450
Vida media: Acenocumarol: 24 horas Warfarina: 36 horas
Farmacodinámicas Inhibición de los factores: II,VII, IX y X Antagonista: vitamina K
Implicaciones clínicas
Escasas interferencias Alterada por acción de fármacos y enfermedades intercurrentes Gran variabilidad, numerosas interacciones con fármacos que afectan el metabolismo del P450 Una dosis diaria adecuada No se recomienda dosis de carga La administración exógena de vitamina k revierte el efecto
Farmacología clínica de los anticoagulantes orales AVK
Respuesta impredecible
Monitorización rutinaria de la coagulación
Lentitud en el inicio/finalización de la acción
Resistencia a warfarina
El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que
dificultan su uso en la práctica
Diversas interacciones farmacológicas
Diversas interacciones entre el fármaco y los
alimentos
Ajustes frecuentes de la dosis
Intervalo terapéutico limitado (intervalo INR de
2-3)
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-98S.2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-37.3. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-87.
Teratógeno
Limitaciones del tratamiento con AVK
Los AVK son muy eficaces cuando los pacientes se mantienen dentro de un intervalo terapéutico apropiado (INR 2-3) durante la mayor parte del tiempo (60-70 %). No obstante, suele ser difícil de conseguir con los antagonistas de la vitamina K actuales. Debido a las limitaciones de los AVK, se ha calculado que hasta el 50 % de los pacientes aptos para el tratamiento no reciben ningún anticoagulante (Rowan, et al. JACC 2007).
Limitaciones del tratamiento con AVK
Continuación >>
HIC: hemorragia intracraneal.
INR objetivo (2,0-3,0)
< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 0
20
40
60
80
Epi
sodi
os/1
.000
año
s-pa
cien
te HIC
Ictus isquémico
El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-26.
El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado. Un exceso de anticoagulación (INR > 3) puede incrementar el riesgo de hemorragia, y una anticoagulación deficiente (INR < 2) puede incrementar el riesgo de ictus.
Intervalo terapéutico limitado con AVK
Durante el tratamiento con AVK, el mantenimiento de los pacientes en el denominado tiempo en rango terapéutico, definido habitualmente como el porcentaje de determinaciones del INR en rango terapéutico (INR 2-3), es de un 60-65 %, según los datos aportados por diferentes estudios. En la práctica real, el control del INR se asume como inferior a un 55 %.
< 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR
% d
e pa
cien
tes
apto
s qu
e re
cibe
n w
arfa
rina
Práctica clínica2
Ensayo clínico1
TTR: tiempo dentro del intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0)
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-9. (Datos agrupados: hasta el 83 % al 71 % en ensayos individualizados).2. Matchar DB, et al. AM J Med 2002;113:42-51.
Control del INR en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TTR)
Fihn SD, et al. Ann Intern Med 1996;124:970.
Hemorragia leve
Hemorragia importante
Hemorragia letal
< 50 50-59 60-69 70-79
> 80
< 50 50-59 60-69 70-79
> 80
< 50 50-59 60-69 70-79
> 80
Riesgo relativo (intervalo de confianza al 95 %) 1 2 3 4 5 6 7 8
Complicaciones
Edad
Intensidad y variabilidad Riesgo de hemorragia asociado
a la anticoagulación
El principal efecto adverso del tratamiento antitrombótico (y más específicamente del ACO) es la hemorragia, especialmente la temida HIC, ya que con frecuencia es mortal o deja importantes secuelas neurológicas permanentes comparables a la enfermedad que se intenta prevenir, el ictus isquémico.
Anticoagulación oral
Incidencia de hemorragia cerebral en pacientes de alto riesgo de caídas (frecuentes, múltiples o
tendencia) anticoagulados por FA
Tipo de hemorragia Pacientes con alto riesgo de caídas (n = 1.245) Otros pacientes (n = 18.261)
Traumática 2,0 (1,3-3,1)* 0,34 (0,27-0,45)
No traumática 0,7 (0,4-1,5) 0,8 (0,7-0,9)
Total* 2,8 (1,9-4,1)† 1,1 (1,0-1,3)
* p < 0,0001 alto riesgo de caídas vs. otros pacientes.† p = 0,0005 alto riesgo de caídas vs. otros pacientes.
Incidencia de hemorragia cerebral (IC 95%) por 100 pacientes-año
Gage BF, et al. Am J Med 2005;118:612-7.
NACO
Anticoagulante FA no valvular
Rivaroxabán Fase III ROCKET AF: finalizado (finales de 2011)
Apixabán Fase III AVERROES: cierre en junio de 2010 por superioridad de apixabán
Otamixabán - Fase II SEPIA-ACS1 TIMI 42: publicado, Sabatine et al.
Betrixabán Fase II Explore-Xa: completado (véase el texto)
Edoxabán tosilato Fase II: completado (véase el texto) Fase III ENGAGE AF-TIMI 48: en curso (inicio 2012)
Dabigatrán etexilato Fase II PETRO: publicado, Ezekowitz et al.Fase III RE-LY: publicado, Connolly et al.
Tecarfarina Fase IIa: publicado, Ellis et al.Fase II EmbraceAC: completado (véase el texto)
Durante más de 65 años solo disponíamos de los dicumarínicos, lo cual contrasta con la gran actividad actual: múltiples principios activos inmersos en otros tantos estudios clínicos.
A diferencia de los AVK, que bloquean la formación de múltiples factores de la coagulación (II, VII, IX y X), estos bloquean la actividad de un único paso en la cascada de la coagulación.
Nuevos anticoagulantes orales y su mecanismo de acción
Mecanismos de acción Principios activos
Inhibidores directos de la trombina
Evitan: La formación de fibrina La activación mediada por fibrina de los factores V, VIII, XI, XIII La agregación plaquetaria mediada por fibrina
Dabigatrán AZD0837
Inhibidores del factor Xa
Reducen la transformación de protrombina a trombina Son eficaces, además, inhibiendo la actividad del complejo protrombinasa
Rivaroxabán Apixabán Betrixabán Edoxabán
Schirmer SH, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56(25):2067-76.
Administración oral, una vez al día
Efectividad y eficacia en reducir los eventos tromboembólicos
Farmacocinética y farmacodinámica predecibles
Bajo porcentaje de eventos hemorrágicos
No necesidad de monitorización rutinaria (coagulación o recuento de plaquetas)
Amplia ventana terapéutica
Dosis fija, no necesidad de ajustes
Escasa interacción con la comida u otros fármacos
Efecto rápido
Efecto reversible inmediato. Existencia de antídoto
Bajo coste. Eficiencia
Características del anticoagulante ideal
Modificada de Bounameaur.
Ventajas Consecuencias clínicas
Rápido comienzo de acción No es necesaria terapia puente
Efecto anticoagulante predecible No es necesaria monitorización
Objetivo terapéutico específico Bajo riesgo de efectos adversos
Pocas interacciones con alimentos No implican limitaciones dietéticas
Pocas interacciones con fármacos Pocas restricciones de fármacos
Ventajas de los nuevos anticoagulantes orales
Tomada de Eikelboom et al.
Propiedad Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
Objetivo Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Peso molecular 628 436 460 548
Biodisponibilidad % 6 80 50 50
Frecuencia de administración 1-2 v/d 1-2 v/d 2 v/d 2 v/d
Tiempo concentración máxima (horas) 2 3 3 1-2
Vida media 12-17 horas 7-11 horas 9-14 horas 9-11 horas
% de unión a proteínas plasmáticas 35 % 95 % 87 % 54 %
% de metabolización por CYP No 32 % 15 % < 4 %
P-gp Sí Sí Sí Sí
% de excreción renal 80 % 66 % (33 % inalterado) 25 % 35 %
% excreción extrarrenal 20 % 34 % 75 % 65 %
Comparación de las propiedades farmacológicas de los nuevos anticoagulantes
Tomada de Weitz et al.
Dabigatrán (RE-LY) Rivaroxabán (ROCKET-AF) Apixabán (ARISTOTLE)
Características del fármaco
Mecanismo Inhibidor directo de la trombina por vía oral Inhibidor del factor Xa por vía oral Inhibidor del factor Xa por vía oral
Biodisponibilidad (%) 6 60-80 50
Tiempo hasta alcanzar concentración máxima (h) 3 3 3
Semivida (h) 12-17 5-13 9-14
Excreción 80 % renal 2/3 hepática, 1/3 renal 25 % renal, 75 % fecal
Dosis 150 mg dos veces al día 20 mg una vez al día 5 mg dos veces al día
Dosis en deterioro renal 110 mg dos veces al día 15 mg una vez al día (si CrCl 30-49 ml/min) 2,5 mg dos veces al día
Consideraciones especiales
La absorción intestinal depende del pH y se reduce en pacientes que toman IBP
Riesgo de hemorragia aumentado en pacientes que toman verapamilo/amiodarona/quinidina/ketoconazol
Se esperan concentraciones mayores en pacientes con insuficiencia renal o hepática
Menor actividad en ayunas, por lo que se debería tomarlo después de comer
Características del estudio
Diseño del estudio Aleatorizado y abierto Aleatorizado y a doble ciego Aleatorizado y a doble ciego
Número de pacientes 18.111 14.264 18.201
Seguimiento (años) 2 1,9 1,8
Grupos aleatorizados Warfarina a dosis ajustada frente a dosis de dabigatrán enmascaradas (150 mg dos veces al día, 110 mg dos veces al día)
Warfarina con ajuste de dosis frente a 20 mg de rivaroxabán una vez al día
Warfarina con ajuste de dosis frente a 5 mg de apixabán dos veces al día
Resumen de los ensayos clínicos sobre los nuevos anticoagulantes frente a warfarina para la
prevención de ACV en la FA no valvular
CrCl: aclaramiento de creatinina; HR: hazard ratio; IBP: inhibidores de la bomba de protones; ITT: intención de tratar; RR: riesgo relativo.
Artículo especial. Rev Esp Cardiol 2013;66(1):54.e-1-e24.
Resumen de los ensayos clínicos sobre los nuevos anticoagulantes frente a warfarina para
la prevención de ACV en la FA no valvular
Continuación >>
Dabigatrán (RE-LY) Rivaroxabán (ROCKET-AF) Apixabán (ARISTOTLE)
Características basales de los pacientes
Edad (años) 71,5 ± 8,7 73 [65-78] 70 [63-76]
Sexo masculino (%) 63,6 61,3 64,5
CHADS2 (media) Resultados (% anual) 2,1 3,5 2,1
Resultados (% anual) Warfarina
(n = 6.022)
Dabigatrán 150 (n = 6.076)
(RR, IC 95 %; p)
Dabigatrán 110 n = 6.015
(RR, IC 95 %; p)
Warfarina
(n = 7.133)
Rivaroxabán
(n = 7.131)
(HR, IC 95 %; p)
Warfarina
(n = 9.081)
Apixabán
(n = 9.120)
(HR, IC 95 %; p)
ACV/embolia sistémica no 1,69
1,11 (0,66, 0,53-0,82; superioridad, p < 0,001)
1,53 (0,91, 0,741,11;no inferioridad, p < 0,001)
2,4
2,1 (0,88, 0,75-1,03; no inferioridad, p < 0,001, superioridad p = 0,12) (ITT)
1,6
1,27 (0,79, 0,66-0,95; no inferioridad, p = 0,001, superioridad, p = 0,01)
ACV isquémico 1,2 0,92 (0,76,0,60-0,98; p = 0,03)
1,34 (1,11, 0,89-1,40; p = 0,35)
1,42 1, 34 (0,94; 0,75-1,17; p = 0,581)
1,05 0,97 (0,92, 0,74-1,13; p = 0,42)
ACV hemorrágico 0,38 0,10 (0,26, 0,14-0,49; p < 0,001)
0,12 (0,31, 0,17-0,56; p < 0,001)
0,44 0,26 (0,59; 0,37-0,93; p = 0,024)
0,47 0,24 (0,51, 0,35-0,75; p < 0,001)
Artículo especial. Rev Esp Cardiol 2013;66(1):54.e-1-e24.
Resumen de los ensayos clínicos sobre los nuevos anticoagulantes frente a warfarina para
la prevención de ACV en la FA no valvular
Continuación >>
Dabigatrán (RE-LY) Rivaroxabán (ROCKET-AF) Apixabán (ARISTOTLE)
Hemorragia grave 3,36 3,11 (0,93, 0,81-1,07; p = 0,31)
2,71 (0,80, 0,69-0,93; p = 0,003)
3,4 3,6 (p = 0,58) 3,09 2,13 (0,69, 0,60-0,80; p < 0,001)
HIC 0,74 0,30 (0,40, 0,27-0,60; p < 0,001)
0,23 (0,31, 0,20-0,47; p < 0,001)
0,7 0,5 (0,67; 0,47-0,93; p = 0,02)
0,80 0,33 (0,42, 0,30-0,58; p < 0,001)
Hemorragia extracraneal 2,67 2,84 (1,07, 0,92-1,25; p = 0,38)
2,51 (0,94, 0,80-1,10; p = 0,45)
— — — —
Hemorragia gastrointestinal 1,02 1,51 (1,50, 1,19-1,89; p < 0,001)
1,12 (1,10, 0,86-1,41; p = 0,43)
2,2 3,2 (p < 0,001) 0,86 0,76 (0,89, 0,70-1,15; p = 0,37)
Infarto de miocardio 0,64 0,81 (1,27, 0,94-1,71; p = 0,12)
0,82 (1,29, 096-1,75;p = 0,09)
1,1 0,9 (0,81; 0,63- 1,06; p = 0,12) 0,61
0,53 (0,88, 0,66-1,17; p = 0,37)
Muerte por cualquier causa 4,13 3,64 (0,88, 0,77-1,00; p = 0,051)
3,75 (0,91 0,80-1,03; p = 0,13)
2,2 1,9 (0,85;0,70-1,02; p = 0,07) 3,94
3,52 (0,89, 0,80-0,99; p = 0,047)
Abandonos al final del seguimiento (%) 10,2 15,5 14,5 22,2 23,7 27,5 25,3
Abandonos (% anual) 5,1 7,8 7,3 11,7 12,5 15,3 14,1
Artículo especial. Rev Esp Cardiol 2013;66(1):54.e-1-e24.
Comparativa de las características basales de las poblaciones incluidas en los EC controlados para la prevención del ictus en pacientes con FA no valvular, en comparación con warfarina
ROCKET AF RE-LY ARISTOTLEEdad 73 72 70
Ictus previo/AIT 55 % 20 % 20 %
CHADS medio 3,48 2,1 2,1
CHADS (0-1) < 1 % 32 % 34 %
CHADS 2 13 % 36 % 36 %
CHADS ≥ 3 87 % 32 % 30 %
Insuficiencia cardíaca crónica 63 % 32 % 36 %
Diabetes mellitus 40 % 23 % 25 %
HTA 90 % 79 % 87 %
CHADS (0-1) < 1 % 32 % 34 % CHADS ≥ 2 99 % 68 % 66 % CHADS ≥ 3 87 % 32 % 30 %
Validez externa de los estudios.
Comparativa de los ensayos clínicos
Variables
Edad ≥ 75 años Edad < 75 años p de interacción
entre grupos R (n = 3,082)*
W (n = 3,082)*
HR (IC 95%) R vs. W
R (n = 3,999)*
W (n = 4,008)*
HR (IC 95%) R vs. W
Variable principal de eficacia: ictus y ES (on treatment)
1,78 2,65 0,67 (0,51-0,89)
Variable principal de eficacia: ictus y embolia sistémica1 (ITT)
2,29 2,85 0.80 (0,63-1,02) 2,00 2,10 0,95
(0,76-1,19) 0,31
Ictus fatal o discapacitante1 1,14 1,50 0,76
(0,55-1,06) 0,90 1,09 0,83 (0,60-1,15) 0,72
Mortalidad2 2,08 2,49 0,84 (0,64-1,07) 1,71 2,01 0,85
(0,66-1,09) 0,93
Hemorragia mayor3 4,86 4,40 1,11 (0,92-1,34) 2,69 2,79 0,964
(0,78-1,19) 0,34
HIC3 0,66 0,83 0,80 (0,499-1,282) 0,37 0,68 0,54
(0,33-0,89) 0,27
Hemorragia no mayor clínicamente relevante3
15,61 13,54 1,15 (1,03-1,23) 9,22 9,87 0,94
(0,83-1,05) 0,01
1 Población ITT. 2 Población de seguridad excluyendo GPC. 3 Población de seguridad. * Tasas por 100 pacientes-años de seguimiento.
Rivaroxabán mantiene su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada y con riesgo elevado, demostrando ser un fármaco seguro en este sub-grupo de pacientes. Los resultados son consistentes con los observados para población general del estudio ROCKET AF.
Resultados
Eficacia y seguridad con dabigatrán en pacientes ancianos para prevención de ictus en pacientes con fibrilación
auricular no valvular: subanálisis en pacientes > 80 años
Coppens M, et al. AHA 2012 abstract 15537.
Eficacia
DE150 DE110 VKA DE150 vs VKA DE 110 vs VKA
Ictus o embolia sistémica que no afecta al SNC
< 80 años 0,97 1,48 1,52 p de interacción
0,83
p de interacción
0,16 ≥ 80 años 1,83 1,87 2,70
Seguridad
DE150 DE110 VKA DE150 vs. VKA DE 110 vs. VKA
Sangrado mayor
< 80 años 2,73 2,43 3,35 p de interacción
0,001
p de interacción
0,009 ≥ 80 años 6,23 5,24 4,68
Sangrado menor
< 80 años 13,9 12,5 16,1 < 0,001 0,03
≥ 80 años 19,7 16,6 18,0
Favorece al dabigatrán Favorece a la warfarina Favorece al dabigatrán Favorece a la warfarina 0,5 1,0 1,5 2,0 0,5 1,0 1,5 2,0
Representación gráfica de los resultados para la variable principal de eficacia
Ictus y embolia sistémica
HR = 0,97 (0,78-1,22) HR = 0,68 (0,44-1,06) p interacción = 0,15
HR = 0,64 (0,50-0,83) HR = 0,65 (0,46-1,00) p interacción = 0,16
Dabigatrán a dosis de 110 y 150 mg mantiene su eficacia en pacientes de edad avanzada. Los resultados son consistentes con los observados para la población general del estudio Re-LY.
• Situaciones clínicas• 1
• 2
• 3
• 4
• 5
• Situaciones relacionadascon el control de INR
1
2
INDICACIONES ACEPTADAS
Evaluación de la función renal: Antes de iniciar el tratamiento con NACO. Al menos una vez/año durante el tratamiento. Con mayor frecuencia si se sospecha deterioro renal.
Perfil de riesgo embólico/hemorrágico: no existencia de antídoto.
Edad del paciente.
Es importante la adherencia al tratamiento por presentar una vida media corta.
Comprobar la existencia de riesgo de eventos coronarios.
Consideraciones especiales
Dabigatrán Control función renal previo al tratamiento Contraindicado con CCr* < 30 ml/min Dosis 150/12 110/12 mayores de 80 años CCr < 50 Se administra en dos dosis cada 12 horas
Si se olvida una dosis: se puede tomar hasta 6 horas antes de la próxima dosis
No se deben duplicar dosis en el mismo día para compensar una dosis olvidada
Cambio de AVK cuando INR ≤ 2
Su actividad se puede monitorizar con Tiempo de coagulación de la ecarina Tiempo de coagulación de la trombina TTPa en caso de urgencias Manejo perioperatorio FA sin alto riesgo cardioembólico: no terapia puente
FA con alto riesgo: suspender 3 días antes, iniciar HBPM a dosis profiláctica tras 12 horas de la toma de última dosis de dabigatrán Fármacos que interaccionan Metabolismo por glucoproteína P Verapamilo Amiodarona IBP Efectos secundarios Gastrointestinales: náuseas, dispepsia...
Rivaroxabán Control función renal previo al tratamiento Contraindicado con CCr* < 15 ml/min
Dosis 20/24 15 mg/24 en IR moderada (< 50-> 15 ml/min) Se administra una dosis al día
Si se olvida una dosis: debe tomar su dosis lo antes posible
No se deben duplicar dosis en el mismo día para compensar una dosis olvidada
Cambio de AVK cuando INR ≤ 2 (en caso de necesidad puede ser INR < 3)
Su actividad se puede monitorizar con TP (tiempo de protrombina)
Determinación de actividad antiXa con métodos cromogénicos
Manejo perioperatorio Riesgo elevado de hemorragia, suspender 48 horas antes de la cirugía
Cirugía con riesgo de sangrado intermedio, suspender 24 horas antes
Fármacos que interaccionan Metabolismo P-450 ↑ la concentración Antimicóticos azólicos Inhibidores de la proteasa del VIH
↓concentración rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan
Efectos secundarios Gastrointestinales: náuseas, dispepsia...
Comparativa
HBPM: heparina de bajo peso molecular.
NACO no inferioridad con respecto a AVK
Más seguridad con respecto a HIC
No hay estudios comparativos para asegurar cuál es mejor
Menos hemorragias graves con dabigatrán 110/12 y apixabán
Ninguno tiene antídoto específico. Tratamiento de la hemorragia paliativo FEIBA® en dosis bajas revierte la actividad anticoagulante de rivaroxabán y dabigatrán Concentrado de complejo de protrombina no activado normaliza las pruebas de coagulación en tratados con rivaroxabán
No hay estudios de utilización en IR grave
El paso de AVK a NACO cuando INR < 2 (dabigatrán) y < 3 (rivaroxabán)
Cambiar NACO por AVK depende de la función renal
Importante la adherencia al tratamiento por presentar una vida media corta
Todos son de excreción renal. Control de la función con todos, 2-3 V/año en IR moderada (dabigatrán no se recomienda en ClCr < 30 ml/min)
No precisan ajustes de dosis
Pruebas para valorar el efecto anticoagulante Dabigatrán. Tiempo de coagulación de la ecarina y tiempo de coagulación de la trombina TTPa en caso de urgencias Rivaroxabán: prolonga el TP, la prueba anti-Xa
Manejo perioperatorio Dabigatrán no precisa tratamiento puente con HBPM, depende del equilibrio de riesgo ACV/tromboembolias y el hemorrágico (HAS-BLED) Después de cirugía, se puede introducir cuando la hemostasia sea eficaz
Tratamiento sintomático/paliativo*
Considerar rFVIIa o concentrado de complejo de protrombina
Filtración con carbón/hemodiálisis
Moderado-grave
Retrasar la siguiente dosis o interrumpir tratamiento Leve
Muy grave
Comprobar el estado hemodinámico, las pruebas de coagulación básicas para evaluar el efecto anticoagulante (p. ej., TTPa dabigatrán, TP o actividad anti-Xa
rivaroxabán), función renal
*Compresión mecánica,reemplazo de fluidos, transfusión de sangre, carbón oral si ingesta reciente (solo para dabigatrán)
Paciente que toma NACO y presenta hemorragia
FA Guidelines. Eur Heart J 2012.
Metaanálisis cuyo objetivo fue evaluar el riesgo de eventos coronarios y mortalidad asociado con los NACO. Incluye 28 ensayos clínicos (6 ximegalatrán, 9 dabigatrán, 7 rivaroxabán y 7 apixabán) que engloban múltiples indicaciones tanto arteriales como venosas.
Riesgo de Dabigatrán Ximegalatrán Rivaroxabán Apixabán
Eventos coronarios: IAM/SCA
Incremento significativo p = 0,021
Incremento numérico no significativo
Reducción significativa p < 0,001
Reducción numérica no significativa
Mortalidad por cualquier causa
Reducción significativa p = 0,039
Reducción numérica no significativa
Reducción significativa p < 0,001
Reducción significativa p = 0,038
Rivaroxabán reduce de forma estadísticamente significativa el riesgo de padecer eventos coronarios y la mortalidad por cualquier causa (p < 0,001). Apixabán muestra una tendencia a la reducción de eventos coronarios, sin alcanzar la significación estadística. Sí alcanza la significación estadística para la reducción de la mortalidad por cualquier causa. Dabigatrán aumenta de forma estadísticamente significativa el riesgo de padecer eventos coronarios. En pacientes con un riesgo coronario elevado, los fármacos antiFXa deben ser la opción preferente sobre los IDT.
IDT IFXa
n = 138.948 pacientes
IDT: inhibidor directo de trombina. Mak K-H. BMJ Open 2012;2:e001592.
Metaanálisis con NACO en riesgo de eventos coronarios y mortalidad