2. El virus es un lentivirus, retrovirus que evolucionaron
hasta establecer una infeccin persistente con inicio gradual de
sntomas clnicos. Existen dos familias de VIH: VIH-1 VIH-2 (cinco
subfamilias) Los inhibidores de la transcriptasa inversa no
nuclesidos no son activos en VIH-2.
3. CICLO DE VIDA DEL VIRUS El dominio gp41 controla la fusin de
la bicapa del virus con la clula. Su RNA en el citoplasma es
replicado por la transcriptasa inversa en un duplo RNA- DNA. El RNA
es degradado para permitir la formacin una copia del virus con DNA
. Este se transporta al nucleo donde es integrado en un cromosoma
hospedador por la integrasa vrica. Tropismo del VIH, una proteina
de envoltura (env pg160). Su principal blanco es el receptor CD4,
tambien requiere de un correceptor, cual es la quimiocina CCR5 o
CXCR4. Cuando se active una celula que aloja el virus, se producen
RNA vrico y proteinas (envoltura de nucleocpside) que se unen a la
membrana celular y envuelven las dos cadenas de RNA vrico.
4. La adquisicin sexual de la infeccin por VIH es mediada un
grupo de partculas vricas. Dos a cuatro semanas despus, hay una
infeccin de 109 o ms clulas. Disminucin transitoria de las clulas T
CD4 perifricos. Punto de ajuste de la actividad vrica con el
sistema inmune del paciente. Disminucin de clulas CD4 400/3 .
22. Al parecer la etravirina muestra flexibilidad en su
conformacion y posicion en la depresion de union de NNRTI, que
permite inhibir la funcion de la retrotranscriptasa de VIH-1 en
presencia de mutaciones comunes de resistencia a NNRTI. La
etravirina se absorbe rapidamente despues de ingerida y 2.5 a 4 h
despues de su administracion alcanza concentraciones maximas. Los
alimentos aumentan 50% el AUC del farmaco. Se han senalado casos de
erupcion intensa que incluyo el sindrome de Stevens-Johnson y
necrolisis epidermica toxica. La etravirina es inductora de CYP3A4
y de las glucuronosiltransferasas e inhibidora de CYP2C9 y 2C19, y
por esta razon pudiera participar en diversas interacciones
farmacocineticas de importancia clinica entre medicamentos.
23. Es el NNRTI menos utilizado. Se absorbe mejor con un pH
cido. Disminuye con los antagonistas de H2 de histamina o
inhibidores de la bomba de protones. Se depura por CYP3A4. Vida
media de eliminacion de 6hrs. No combinarse con inductores potentes
de CYP3A4 (Carbamazepina, fenobarbital, fenitona, rifabutina y
rifampicina).
24. Es conveniente, efectivo y tolerante a largo plazo. Debe
usarse con otros frmacos. Se depura de manera predominante por la
CYP2B6 con una vida media prolongada que permite administrarlo una
vez al da. Produce exantema y efectos en el SNC (mareo, deterioro
de la concentracin, disforia, psicosis franca, depresin o
alucinaciones). Es inequvocamente teratgeno. Las mujeres con
posibilidad de procreacin deben utilizar dos mtodos de control de
la natalidad.
25. Pptidos que inhiben de manera competitiva la accin de
protasa de aspartilo vrica. No inhiben las proteasas de aspartilo
humanas. Estos previenen la segmentacin proteolticas de las
protenas vricas. Como medicamento unico disminuyen de 100 a 1000
veces las concentraciones de RNA vrico en plasma en 12 semanas. Sin
embargo en tres a cuatro meses causa resistencia vrica.
26. 1. Se absorben por va oral y a pH cido. 2. Sus efectos
txicos se basan en las interacciones farmacolgicas que se den por
el metabolismo heptico. 3. El ritonavir s metabolizado e inhibe
CYP3A4. 4. Despus de la conversin heptica, estos se excretan por
las heces atraves de la bilis. 1. Consisten en naseas, vmitos,
anorexia y diarrea. 2. Se asocia con el desarrollo de
lipodistrofia. 3. No se recomienda el manejo igual con midalozam,
triazolam, propafenona y derivados del cornezuelo del centeno, ya
que son sustratos de CYP3A4.
27. Frmacos especficos Saquinavor Inhibidor de la proteasa de
VIH peptidomimtido que inhibe la replicacin de VIH-1 y VIH-2. Se
administra una o dos veces al dia con ritonavir. Ritonavir
Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtido que inhibe la
replicacin de VIH-1 y VIH-2. Es un inhibidor potente de de CYP3A4 y
suele combinarse con la mayor parte de los inhibidores de la
proteasa. Se usa una dosis de 100 o 200 mg dos veces al dia.
Indinavir Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtido 10 veces
mas potente en la proteasa de VIH-1 que en VIH-2. Se absorbe con
rapidez. El alimento afecta su biodisponibilidad. Efectos adversos:
cristaluria y nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia no conjugada. No
debe administrarse con anticidos o amortiguadores.
28. Frmacos especficos Nelfinavir Inhibidor de la proteasa no
peptdico activo en VIH-1 y VIH-2. Se absorbe con mayor lentitud y
es muy sensible a los alimentos. Sufre metabolismo heptico extenso
por CYP2C19. Se ha usado en pacientes con afecciones hepticas sin
pruebas de toxicidad indeseable. Fosamprenavir Profrmaco que se
convierte en amprenavir, inhibidor de la proteasa de VIH no
peptdico. Es activo en VIH-1 y VIH-2. Es hidrosoluble, por tanto
tiene una mejor biodisponibilidad. Es probable que cause exantema.
Lopinavir Inhibidor de la proteasa de VIH peptidomimtico con
estructura similar al ritonavir. Debe tomarse con alimentos porque
aumenta su biodisponibilidad oral en un 50% con comida alta en
grasas.
29. Frmacos especficos Atazanavir Inhibidor de la proteasa
peptdico activo en VIH-1 y VIH-2. Su absorcin aumenta con los
alimentos. Depende del pH, por lo que se recomienda no hacer uso de
inhibidores de la bomba de protones. Puede causar
hiperbilirribinemia no conjugada. Es menos que este medicamentos
cause lipodistrofia. Tripanavir Aprobado por la FDA como primer
miembro de una clase de inhibidores de la proteasa de VIH-1 no
peptdicos. Conserva su actividad a pesar de la resistencia a otros
inhibidores. Esta aprobado el tratamiento conjugado con ritonavir
en adultos que han hecho resistencia multiple. Aunque esta ultima
combinacion se acompaa de hepatitis y descompensacin heptica,
incluyendo mortalidad.
30. La enfuvirtida y el maraviroc que son los unicos dos
farmacos asequibles dentro de esta categoria, y tienen
diferentesmecanismos de accion. La enfuvirtida inhibe la fusion de
las membranas viral y celular mediadas por interacciones de gp41 y
CD4. El maraviroc es un antagonista de receptor quimocinico que se
fija al receptor CCR5 de la celula del hospedador, para bloquear la
union con gp120 del virus. El ultimo farmaco, tal como se le
conoce, es el unico antirretroviral aprobado que actua en una
proteina del hospedador. El vicriviroc, otro antagonista del
receptor CCR5, esta en estudio clinico en fase avanzada.
31. Maraviroc El maraviroc bloquea la union de la proteina
gp120 de la cubierta externa del VIH con el receptor quimocinico
CCR5. La biodisponibilidad del maraviroc despues de ingerido, que
es de 23 a 33%, depende de la dosis. Se ha sealado el caso de un
enfermo con hepatotoxicidad grave y manifestaciones alergicas, pero
en investigaciones comparativas la hepatotoxicidad importante. El
maraviroc es sustrato de CYP3A4 y susceptible a interacciones
farmacocinticas en que participan inhibidores o inductores de
CYP3A4. Los individuos tratados con maraviroc tuvieron incrementos
en el nmero medio de linfocitos CD4 mayores (120 clulas en
comparacin con 61 clulas/ml). Enfuvirtida Interviene en la fusin de
la bicapa lipdica de la membrana del virus con la de la clula
hospedadora. El frmaco no es activo contra VIH-2, pero tiene
potencias de muy diversa ndole contra VIH-1 de laboratorio y de
humanos. Se administra via subcutnea dos veces al dia. La
enfuvirtida inhibe la infeccion de los linfocitos CD4 por parte de
particulas virales libres y tambien la transmision intercelular de
VIH in vitro. El farmaco conserva su actividad contra virus que se
han tornado resistentes a antirretrovirales de otras clases,
gracias a su mecanismo peculiar de accion. La semivida media de
eliminacion del farmaco parenteral es de 3.8 h y por ello se
necesita administrarlo dos veces al dia. La union de enfuvirtida a
las proteinas plasmaticas es de 98%, en particular a la
albumina.
32. Impide la formacion de enlaces covalentes entre el DNA del
hospedador y el del virus, proceso conocido como transferencia de
cordones, posiblemente al interferir en los cationes divalentes
esenciales en el centro catalitico de la enzima. Raltegravir El
raltegravir bloquea la actividad catalitica de la integrasa
codificada en VIH y asi impide la integracion de DNA viral en el
cromosoma del hospedador El farmaco conserva su actividad contra
virus que se han tornado resistentes a los antirretrovirales de
otras clases, porque tiene un mecanismo peculiar y propio de
accion. Una a 3 h despues de la ingestion de raltegravir se
producen concentraciones maximas. Su eliminacion es bifasica y
tiene una semivida de fase de 1 h, en promedio, y otra semivida de
fase terminal de 9 h. Se han sealado mayores niveles de creatina
cinasa, miopatia y rabdomiolisis, aunque no se ha probado una
relacion causal con la exposicion con el farmaco. Los sujetos
tratados con raltegravir alcanzan el estado de indeteccion de RNA
de VIH plasmatico mas rapidamente que los tratados con efavirenz,
aunque se desconoce la importancia clinica de tal efecto