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Un approccio pratico alla diagnosi e alla terapia delle diarree acute: alla
ricerca del luogo comune
Loredana Sarmati, Ricercatore Clinica delle Malattie Infettive, Università Policlinico di Tor Vergata
Roma, Ospedale S.Eugenio, 24 maggio, 2008
Diarrea acuta: definizione
• La diarrea è comunemente definita come la comparsa di feci liquide o poco formate associata a frequenti evacuazioni giornaliere
• Più oggettivamente si definisce diarrea l’aumento del volume delle feci >200 gr/die– Pseudodiarrea frequente eliminazione di piccole
quantità di feci (colon irritabile, proctite, etc.)– Incontinenza fecale perdita involontaria di feci da
deficit neuromuscolare della zona anorettale
Diarrea acuta: definizione in relazione alla durata della sintomatologia
• Se inferiore a 2 settimane acuta
• Se da 2 a 4 settimane persistente
• Se maggiore di 4 settimane cronica
Diarrea infettiva
• Più del 90% delle diarree acute sono di origine infettiva (il restante 10% secondarie a farmaci, colite ischemica, diverticolite, GVHD)
• Gli agenti infettivi sono generalmente acquisiti per via oro-fecale per contatto diretto o tramite acqua o cibo contaminato
• L’intestino è normalmente colonizzato da più di 500 specie di microrganismi che usualmente non causano patologia ma impediscono la colonizzazione da parte di germi patogeni (colonization resistance)
• L’infezione si realizza quando l’agente patogeno supera le difese immunitarie e non-immunitarie dell’ospite
Diarrea infettiva
• La diarrea infettiva è la seconda causa di morbidità e mortalità nel mondo
• Negli USA sono segnalati annualmente 211-373.000.000 episodi di diarrea l’anno con circa 1.8 milioni di ospedalizzazioni e 3.100 morti (maggiormente anziani)
• Globalmente 3.100.000 morti/anno per diarrea maggiormente bambini di paesi in via di sviluppo
• Nel computo del peso per la sanità pubblica di questi eventi vanno annoverate le complicanze ad essi associate (IRC da HUS, S. di Guillan-Barrè, malnutrizione, etc.)
Diarrea infettiva: in Italia (Totale 2006) dati del Ministero della SaluteClassi di età2 0-14 15-24 25-64 >=65 ETA' NON NOTA TOTALE
Regione M F M F M F M F M F N.N. M F N.N. TOT.
PIEMONTE 81 77 0 6 19 23 36 32 1 2 0 137 140 2 279
VALLE D`AOSTA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
LOMBARDIA 482 371 22 21 98 80 170 250 25 19 0 797 741 2 1540
PROV. AUTON. BOLZANO 60 55 12 9 33 28 18 18 0 0 0 123 110 2 235
PROV. AUTON. TRENTO 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 3
VENETO 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 3
FRIULI VENEZIA GIULIA 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 2
LIGURIA 42 34 0 1 2 0 9 9 1 0 0 54 44 0 98
EMILIA ROMAGNA 24 22 5 1 8 3 17 20 0 0 0 54 46 0 100
TOSCANA 54 50 2 0 0 4 5 2 0 0 0 61 56 0 117
UMBRIA 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 2 0 3
MARCHE 1 1 4 4 1 0 0 0 0 0 0 6 5 0 11
LAZIO 52 31 0 3 16 30 3 5 0 1 0 71 70 0 141
ABRUZZO 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 1
MOLISE 5 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 4 0 9
CAMPANIA 65 51 0 3 1 1 1 0 1 1 0 68 56 0 124
PUGLIA 41 32 17 23 14 21 2 3 0 1 0 74 80 0 154
BASILICATA 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 2
CALABRIA 3 0 0 1 5 2 0 1 0 0 0 8 4 0 12
SICILIA 25 27 0 0 0 0 0 0 1 0 0 26 27 0 53
SARDEGNA 5 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 5 0 10
ITALIA 946 763 62 72 197 194 262 342 29 24 0 1496 1395 6 2897
Diarrea infettiva: notizie dall’Italia
• Ottaviani D, Leoni F, et al. First clinical report of pandemic Vibrio parahaemolyticus O3:K6 in Italy. J Clin Microbiol. 2008
• Ansaldi F, Lai P, et al. Burden of rotavirus-associated and non-rotavirus-associated diarrhea among nonhospitalized individuals in central Italy: a 1-year sentinel-based epidemiological and virological surveillance. Clin Infect Dis. 2008
• Crotti D, D'Annibale ML Acute and prolonged infectious diarrheas, of microbial and viral etiology: methods of clinical and microbiological diagnosis. Recenti Prog Med. 2007
• Giaquinto C, and REVEAL StudyGroup. Costs of community-acquired pediatric rotavirus gastroenteritis in 7 European countries: the REVEAL Study. J Infect Dis. 2007
• Saporito L, et al. Clinical and microbiological features of Salmonella gastroenteritis in children Infez Med. 2007
7239 eventi2000/20030-14 anni
Virus1479
Salmonella769
Altri batteri225
Protozoi58
Non identificato
4020
Diarrea infettiva: dati epidemiologici italiani
• Il tasso atteso di gastroenterite acuta è compreso tra 0,5 e un episodio per bambino per anno nella popolazione sotto i tre anni di età.
• E’ stato calcolato che in Italia il costo medio per episodio di diarrea è pari a circa 110 euro, con significative differenze tra bambini con età inferiore o superiore a 36 mesi (116 euro vs 72 euro).
Gruppi a rischio per diarrea acuta infettiva
FATTORI DI RISCHIO GRUPPI A RISCHIOEtà Neonati
Bambini piccoli
Anziani
Ipoacidità gastrica Anziani
Ipo-acloridia (acquisita da farmaci)
Immunodeficit congenito
Immunodeficienza HIV/AIDS
Neoplasie/chemioterapie
Malnutrizione
Aumentata esposizione a enteropatogeni
Viaggiatori
Commensali di mense o banchetti
Antibiotici Anziani e pazienti neoplastici
Diarrea infettiva principale distinzione diagnostica
• Diarrea infiammatoria (o invasiva)
• Diarrea non infiammatoria (o non invasiva)
Meccanismo Sede Tipo di diarrea
Chimico/fisico
Feci
Patogeno
Non infiammatorio Piccolo intestino prossimale
Diarrea acquosa
Assenza di leucociti, lattoferrina poco o nulla aumentata
V. colera,E. coli enterossico,C. perfrigens, B. cereus, S.aureus, Rotavirus, Giardia
Infiammatoria (invasione della parete, citotossine)
Colon, intestino distale
Dissenteria o diarrea infiammatoria
Granulociti, eritrociti e lattoferrina++ nelle feci
Shigella, Salmonella, C.jejuni, E. coli enteroemorragico, Yersina, C. difficile, E. histolitica
Invasiva Intestino distale
Enteric fever Leucociti nelle feci
S. typhi,
Y. Enterocolitica?,
Campilobacter fetus
DIARREA INVASIVA E NON INVASIVA
Meccanismi patogenetici
• Rilevanza dell’inoculo (10-100 microrganismi di Shigella, E. coli, Giardia possono produrre infezione contro 105-108 vibrioni del colera)
• Aderenza (V. cholerae, E. coli enterotossinogenico)
• Produzione di tossine (enterotossine, citotossine, neurotossine)
• Invasione della parete intestinale (Shigella, E.coli enteroinvasivo)
ENS neuroendocrin system,
Tipo Sindrome clinica Caratteristiche molecolari
Elemento genetico
STEC Colite emorragica
HUS
Shiga toxin Batteriofago codificante per Stx1 e Stx 2
ETEC Diarrea del viaggiatore
Heat lable and stable tossine
plasmide
EPEC Diarrea acquosa del bambino
Fattore di aderenza
plasmide
EIEC Dissenteria Invasione della parete, moltiplicazione
Multipli geni contenuti in plasmide di virulenza
EAEC/DAEC Diarrea del viaggiatore
Aderenza Plasmide con geni per l’aderenza
Varianti del E. coli
Agente/patogenesi Incub.
gg
Vomito Dolori
addom
Febbre Diarrea
Produttori di tossine
Pref. B.cereus, S.aures,C.perfrigens Enterotox V. cholerae, E.coli,
K. Pneumoniae,
Aereomonas spp
1-8 h
8-24 h
3-4+ 1-2+ 0-1+
3-4+
acquosa
Enteroadesivi
Enteropatogeni e E.coli, Giardia,
Criptosporidio, elminti
1-8 gg 0-1+ 1-3+ 1-2+
3-4+
acquosa
Produttori citotossine
C. difficile,
E. coli enteroemorragico
1-3g, 12-72h
0-1+ 3-4+ 1-2+
1-3+
acquosa e/o ematica
Invasività
Minima: Rotavirus e Norwalk
Variabile: Salmonella, Campilobacter,
Yersinia, V. Paraemolitico,
Aeromonas
Grave: Shigella, E. coli enteroinv.,
E. histolytica
1-3 g
12h-11g
12h-8gg
1-2+
0-3+
0-1+
2-3+
2-4+
3-4+
3-4+
1-4+
1-2+
1-3+
acquosa
1-4+acq-em
1-2+
ematica
Agenti eziologici e patogenesi delle più comuni diarree infettive
INDAGINI STRUMENTALI E DI LABORATORIO NELLA DIAGNOSI DELLA DIARREA INFETTIVA
•ESAMI EMATOCHIMICI
•ESAME CHIMICO-FISICO DELLE FECI
•ESAME MICROBIOLOGICO DELLE FECI
•EMOCOLTURE
•ENDOSCOPIA
Importanza dell’esame microbiologico delle feci
• La mancanza di una diagnosi eziologica determina trattamenti empirici spesso inutili
• Una terapia antibiotica non guidata può indurre antibiotico-resistenza e fallimento terapeutico
• L’uso improprio degli antibiotici può essere associato a complicanze (HUS, portatori cronici di salmonella, colonizzazione facilitata per E. faecalis o salmonelle)
• Importante l’identificazione di patogeni emergenti
Limiti dell’esame microbiologico delle feci
• Risposte microbiologiche e/o parassitologiche dopo alcuni giorni e spesso con complete
• In caso di eventi autolimitantesi spesso risultati non diagnostici
• Nel caso di alcune patologie (S. enteritidis) poco utile anche se diagnostico
• Non adeguato rapporto costo/beneficio
• Per contro elevata rilevanza epidemiologica
Quando e come va chiesta la coltura delle feci per ottimizzare il costo/beneficio
• Non ha senso chiedere una coprocoltura per gli usuali enterobatteri in pazienti con diarrea insorta dopo 3 giorni dal ricovero ( con l’eccezione dei pazienti <65 anni con comorbidita’)
• Nel paziente ospedalizzato con diarrea insorta dopo 3 giorni la coprocoltura permettere l’isolamento di C. difficile nel 15-20% dei casi
• La coprocoltura va richiesta sempre in ogni paziente entrato per diarrea
• Importante l’esame microscopico delle feci per accertare l’invasività del germe con la presenza di leucociti e emazie (utile per alcuni studi il dosaggio della lattoferrina)
Evidence-based-Medicine, medicina basata sull’evidenza, si intende una metodologia di studio finalizzata a comportamenti medici razionali, fondati cioè, fra l’altro, su prove di efficacia ed efficienza
Qualità dell’evidenza
I evidenza da almeno 1 studio ben eseguito randomizzato
II evidenza da almeno 1 studio ben disegnato non randomizzato; studi di coorte o caso-controllo, uni o multicentrici
III Opinioni di esperti basate su esperienza clinica, studi descrittivi, report di expert commitee
Forza della raccomandazione
A forte evidenza di efficacia e beneficio clinico: fortemente raccomandato
B evidenza forte-moderata solo limitata al beneficio clinico; generalmente raccomandato
C insufficiente evidenza di efficacia, o peso elevato di effetti collaterali, costi, possibili alternative: opzionale
D moderatamente inefficace: generalmente non raccomandato
E forte evidenza di inefficacia: raccomandato il non uso
SOMMARIO DELLE RACCOMANDAZIONI R ELATIVE A DIAGNOSI E TERAPIADELLA DIARREA ACUTA
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: reidratazione
Sempre da preferire la via orale se disidratazione non grave e assenza di vomito
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: ANTIPERISTALTICI
• Loperamide: (inibisce la peristalsi e la secrezione, ma non penetra nel SNC) riduce la durata della diarrea del viaggiatore e la dissenteria bacillare
MA
prolunga la febbre nella shigellosi, facilita il megacolon tossico da C. difficile e la s. uremico-emolitica da E.coli shiga toxin producing
• Bismuto salicilato: riduce i sintomi nella diarrea del viaggiatore, nella diarrea da norvirus
• Assorbenti (caolino) non dimostrata efficacia
Per tutti non c’è evidenza di efficacia nel trattamento della diarrea del bambino per tanto il loro uso in ambito pediatrico è generalmente scoraggiato
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: Probiotici
• Microrganismi che agiscono ristabilendo un equilibrio microbico colonizzando l’intestino
• Lactobacillus casei (o rhamnosus), Lactobacillus
plantarum, bifidobatteri, E. faecium SF68, Saccharomyces boulardii, e preparazioni con un mix di microrganismi
• Evidenze di efficacia nel ridurre la diarrea con l’uso di alcune preparazioni
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: Probiotici
Una meta analisi in cui sono stati rivisti 23 studi (1917 pazienti, 76% bambini) ha valutato l’efficacia dei probiotici nella terapia della diarrea
I probiotici usati contenevano lattobacilli (21 studi) o Saccaromices boulardii (2 studi)
A confronto studi (20) con trattamento standard e placebo
I risultati hanno mostrato che i pazienti in trattamento con probiotici:
Erano meno spesso affetti da diarrea della durata > a 3-4 ggAvevano una riduzione del numero della scaricheUna riduzione media della durata della diarrea di circa 30 ore
ZINC SUPPLEMENTS REDUCE THE SEVERITY AND DURATION OF DIARRHOEA12 studies examined the impact of zinc supplements on the management of acute diarrhoea: 11 of these showed a reduction in the duration of the diarrhoeal episode; in 8 of these, the reduction was statistically significant.
5 of the above studies found that zinc supplements reduced stool output or frequency. Syrup containing 20 mg of elemental zinc per 5 ml, or tablets of 20 mg zinc (as zinc sulphate, gluconate or acetate) has a significant and beneficial impact on the clinical course of acute diarrhoea, reducing both its duration and severity.
ZINC SUPPLEMENTS PREVENT SUBSEQUENT EPISODES OF DIARRHOEA
Other studies show that 10 mg to 20 mg of zinc per day for 10–14 days reduced the number of episodes of diarrhoea in the 2–3 months after the supplementation regimen.
WHO and UNICEF therefore recommend daily 20 mg zinc supplements for 10–14 days for children with acute diarrhoea, and 10 mg per day for infants under six months old, to curtail the severity of the episode and prevent further occurrences in the ensuing 2-3 months.
Fund/World Health Organization, 2004
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: ANTIBIOTICI
POSSONO ESSERE EFFICACI NELLA SHIGELLOSI, NELLA DIARREA DEL VIAGGIATORE, NELLLA CAMPILOBATTERIOSI (PRECOCEMENTE)
MA
PROLUNGANO LA DURATA DELL’ELIMINAZIONE DELLA SALMONELLA E DI C. DIFFICILE, INCREMENTANO LE COMPLICANZE DELLE INFEZIONI DA E. COLI SHIGA-TOXIN PRODUCING
PESARE ATTENTAMENTE IL COSTO-BENEFICIO DEL LORO USO
EVIDENZE DI EFFICACIADELLA
TERAPIA ANTIBIOTICANELLE DIARREE INFETTIVE
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: ANTIBIOTICI
• SHIGELLOSI: LA TERAPIA ANTIBIOTICA RIDUCE LA DURATA DELLA
SINTOMATOLOGIA (>2gg), LA DIFFUSIONE DA PERSONA A PERSONA (RESISTANZA A
BACTRIM)
• CAMPILOBATTERIOSI: ERITROMICINA ACCORCIA LA DURATA DELLA DIARREA E LA
CONDIZIONE DI PORTATORE SE DATA NEI PRIMI 4 GIORNI. UTILE NEGLI
IMMUNOCOMPROMESSI (AIDS, GRAVIDANZA) (RESISTENZA AI FLUOROCHINOLONICI)
• SALMONELLOSI: SCONSIGLIATA MA 2-4% BATTERIEMIE PERTANTO CONSIGLIATA IN
PAZIENTI <12 MESI O >50 ANNI, CON NEOPLASIA, AIDS, PROTESI (CARDIACA,
ARTICOLARE, ETC.) IN TERPIA CON CORTICOSTEROIDI E TRAPIANTATI
• E.COLI SHIGA TOXIN PRODUCING: L’USO DEGLI ANTIBIOTICI AUMENTA LA
POSSIBILITA’ DI S.UREMICO-EMOLITICA
Importanza del es. microbiologico delle feci
Profilassi della diarrea
• L’uso di antibiotici a scopo di profilassi della diarrea del viaggiatore è generalmente sconsigliata
• Vaccini (per il tifo e il colera) possono trovare indicazione per viaggaitori in particolari aree geografiche
• A scopo di profilassi in pazienti a rischio (anziani, con malattie invalidanti) a volte impiegato il bismunto
TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: AREE DI INCERTEZZA
• NECESSITA’ DI TEST DI DIAGNOSI RAPIDA SULLE FECI AL FINE DI GUIDARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA DI CUI SONO NOTI I LIMITI
• ALCUNI ANTIBIOTICI (RIFAMIXINA) NON ASSORBIBILI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI NELLA DIARREA DEL VIAGGIATORE TUTTAVIA IL LORO IMPIEGO A QUESTI FINI NON E’ ANCORA APPROVATO
• INCERTO E LIMITATO IL RUOLO DEI FARMACI ANTI-SECRETORI (INIBITORI DELLE ENCEFALINASI, BLOCCANTI DELLE PROSTAGLANDINE ANCORA IN STUDIO)
DIARREA ACUTA
VALUTAZIONE CLINICA
VEROSIMILMENTE NON INFETTIVA
VEROSIMILMENTE INFETTIVA
LIEVE(che non limita
le normali attività)
MODERATA(che limita
le normali attività)
GRAVE(che necessita il ricovero)
ISTITUIRE TERAPIA CON REINTEGRO DI LIQUIDI E ELETTROLITI
Febbre>38°C, sangue e GB nelle feci, soggetto anziano o immunocompromesso
OSSERVARE
RISOLVE
PERSISTE
NO SI
Valutare e trattaresecondo la causa
STUDIO MICROBIOLOGICO
FECI
ANTIDIARROICI Patogeno identificato
SITerapia specifica
NOTerapia empirica