Carolina PuentesResidentes primer año de especialización en psiquiatría y salud mental

Fundación Universitaria SanitasPresentado a : Grégory Alfonso García Morán, MD. Profesor Experto.

MEMORIA Y APRENDIZAJE

Historia de la investigación de la memoria

Por definición, el aprendizaje es la adquisición de nueva información, mientras que la memoria es la retención de la información adquirida.

durante los últimos 50 años más o menos los científicos han comenzado a desentrañar algunas de las bases anatómicas y celulares que subyacen a un proceso mental tan complejo.

A mediados de los años 1950 Wilder Penfield tuvo la oportunidad de estimular la superficie cortical de más de un millar de pacientes con epilepsia

Lóbulo temporal en la memoria• Brenda Milner, del Instituto Neurológico de Montreal

examino un paciente, conocido por sus iniciales como H. M., que se habían sometido a extirpación quirúrgica bilateral del lóbulo temporal

• La cirugía fue al parecer un éxito en términos de aliviar su grave epilepsia, pero lo dejó con una pérdida devastadora de su capacidad de formar recuerdos

• tenía problemas recordando los grandes acontecimientos personales y sociales que se tenia de hace un par de años antes de su operación. (amnesia anterógrada)

• la cirugía también produjo amnesis anterógrada severa que es la incapacidad para formar nuevos recuerdos sobre eventos, personas y lugares que se encontró después de la operación.

• La memoria a corto plazo estaba intacta

Clasificación de la memoriaMemoria declarativa (explicita)

• Es la memoria de acontecimientos, lugares, hechos y personas, y depende de lob. temporal

• Puede ser dividida en dos subclases: la memoria episódica y la memoria semántica

Memoria procedimental (no declarativa)

• Abarca una variedad de aprendizaje de habilidades perceptivo-motoras y operaciones mentales

• Este tipo de memoria no depende de la integridad estructural del sistema del lóbulo temporal

Clasificación de la memoria

Memoria a corto plazo

•Tiene un curso de tiempo del orden de segundos a horas•Son más vulnerables a las interferencias y perturbaciones

Memoria a largo plazo

•Tiene un tiempo de curso de semanas, meses o años.

Regla de Hebb• Supongamos que la persistencia de una actividad

repetitiva (o "señal") tiende a inducir cambios celulares duraderos que promueven su estabilidad. ... Cuando el axón de una célula A está lo suficientemente cerca como para excitar a una célula B y repetidamente toma parte en la activación, ocurren procesos de crecimiento o cambios metabólicos en una o ambas células de manera que tanto la eficiencia de la célula A, como la capacidad de excitación de la célula B son aumentadas.

• La memoria es producida por actividades neuronales coincidentes; cuando dos células nerviosas conectadas están activas simultáneamente, aumenta la fuerza de conexión sináptica; esto confiere una base para la persistencia de la memoria

Potenciación a largo plazo LTP

• Es una intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos neuronas que resulta de la estimulación sincrónica de ambas• Es uno de los varios fenómenos que subyacen a la plasticidad

sináptica, la capacidad de la sinapsis química de cambiar su fuerza• Se piensa que los recuerdos están codificados por modificaciones de

la fuerza sináptica• Estimula la transmisión sináptica. Mejora la capacidad de dos

neuronas, una presináptica y otra postsináptica de comunicarse entre ambas a través de la sinapsis

Potenciación a largo plazo LTP

Especificidad temporal Una vez inducida, la LTP en una sinápsis no se propaga a otras sinápsis

Cooperatividad La LTP puede ser inducida ya sea por una estimulación sostenida fuerte de una vía simple a una sinápsis, o cooperativamente a través de la estimulación débil de varias

Asociatividad se refiere a la observación de que cuando una estimulación débil de una vía simple es insuficiente para la inducción de una LTP, la estimulación fuerte y simultánea de otra vía inducirá LTP en ambas

Persistencia La LTP es persistente, durando desde varios minutos a meses, siendo esta persistencia la que separa la LTP de otras formas de plasticidad sináptica

Receptor NMDA y la inducción de LTP

• El receptor NMDA parece ser un dispositivo

celular perfecto para detectar la coincidencia sináptica entre neuronas presináptica y postsináptica y la asociación de dos eventos a nivel celular

• es un proteína de canal por ligando que se encuentra en la membrana postsináptica, son receptores ionotrópicos de glutamato

• AMPA es un receptor transmembrana ionotrópico tipo no-NMDA para glutamato, que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (CNS)

Receptor NMDA y la inducción de LTP

Estimulación eléctrica Neurona

presinapticaGlutamato

Libera

Neurona postsinaptica

NMDA

AMPA

Despolarización

Afluencia de Na y cationes además de Ca

ActivaciónDe canal

ActivaProteinquinasa

Modifica fuerza sináptica

Eventos bioq.

Mg

Otras formas de plasticidad sinápticauna sinapsis también posee la capacidad de disminuir su eficacia sináptica

Este tipo de plasticidad sináptica puede durar al menos una hora, y se llama depresión a largo plazo (LTD)

también requiere la activación del receptor NMDA

La inducción de LTD requiere la activación de un receptor glutamato metabotrópico (mGluR), que está acoplado a una proteína G que activa fosfolipasa C

La activación de esta enzima conduce a la producción de un segundo mensajero, diacilglicerol (DAG), que a su vez activa la proteína quinasa C Como receptor NMDA independiente

Mecanismos moleculares de la memoria

Hipocampo Memoria corto plazo

Memoria a lago plazo

CONSOLIDACION DE LA MEMORIA

El proceso de la memoria se puede dividir en:1. Adquisición (aprendizaje)2. Consolidación3. Almacenamiento4. Recuperación

la consolidación de la memoria es un proceso continuo y dependiente de múltiples rondas de reactivaciones NMDAR post-aprendizaje

Hipocampo• La capacidad para retener y evocar

recuerdos episódicos depende en gran medida del hipocampo• cumple la función de establecer

asociaciones o enlaces entre los recuerdos de forma que puedan estar disponibles para acceder a ellos de forma consciente• Cuando se experimenta un evento por

primera vez, se crea un enlace en el hipocampo que nos permitirá recordar ese evento en el futuro

Corteza prefrontal

• Esencial para el recuerdo de los detalles contextuales de una experiencia determinada, más que para la formación misma de recuerdos• relacionado en mayor medida con la

memoria episódica que con la memoria semántica

Amígdala• se encuentra implicada en la

recuperación de los recuerdos que tienen una carga emocional asociada. • La mayor parte de las pruebas al

respecto proceden de la investigación de un fenómeno conocido como «recuerdos tipo “flashbul”». Este tipo de recuerdos, relacionados con eventos con un gran contenido emocional, poseen niveles de detalle y persistencia mucho mayores que en el caso de los recuerdos normales

COMPORTAMIENTO

Introducción• El cerebro sufre cambios en su composición

química y estructural en respuesta a cambios en el medio ambiente

• las hormonas circulantes actúan en el cerebro así como en otros tejidos y órganos del cuerpo para modificar su estructura y química a través de dos mecanismos: 1. intracelular receptores que se unen al

ADN y alteran la expresión génica2. los receptores de la superficie celular

que modulan canales de iones y sistemas de segundos mensajeros

HistoriaBerthold describe cambios de comportamiento resultantes de la castración de gallos. , así como la reversión de estos cambios después de trasplantar testículos a los animales castrados

1849

Casi 100 años después Beach publica hormonas y comportamiento

1949

Control del comportamiento y secreción hormonal

los factores de liberación son producidos en varios grupos neuronales en el hipotálamo y son transportados a la eminencia media para la liberación a la pituitaria anterior

Las neuronas en el hipotálamo también producen las hormonas oxitocina y vasopresina, que son liberadas por la hipófisis posterior en la sangre

el comportamiento y la experiencia, que influyen en el hipotálamo, a vecesalteran la secreción de estos factores de liberación hipotalámicos y hormonas

Control del comportamiento y secreción hormonal

Comportamiento y secreción hormonal

el estrés es parte de un mecanismo para restaurar el equilibrio homeostático

En los seres humanos y monos, la secreción de esteroides suprarrenales precede al despertarse por la mañana para comenzar la actividad diaria

la elevación esteroide adrenal antes de despertar también aumenta el comportamiento de búsqueda de alimento y aumenta el apetito por los carbohidratos

Los cambios cíclicos en la secreción hormonal, están bajo el control de los ritmos diarios y estacionales de luz-oscuridad

Mecanismos de acción hormonal

Bioquímica de los esteroides y acciones de la hormona tiroidea

Las hormonas esteroideas se dividen en seis clases, basado en efectos fisiológicos: estrógenos, andrógenos, progestágenos, glucocorticoides, mineralocorticoides y vitamina D

la acción de hormonas esteroides en el cerebro y en otros tejidos diana implica sitios receptores intracelulares que interactúan con el genoma

hay importantes transformaciones metabólicas de ciertos esteroides, que se producen en el SN

La aromatización de la testosterona

• La formación del estradiol y la androstenediona se han descrito en el tejido cerebral in vivo e in vitro• La aromatización es mayor en

hipotálamo y estructuras límbicas que en la corteza cerebral o la glándula pituitaria• Tanto la aromatización y la 5α-

reductasa están regulados por esteroides gonadales.

Receptores para hormonas esteroideas

• Los receptores de hormonas esteroideas son unas proteínas que pueden ser encontradas en la membrana plasmática, en el citosol y en el núcleo celular

• La detección de estos receptores se hizo posible por la introducción del tritio

• receptores de hormonas esteroides son fosfoproteínas que tienen un dominio y una unión al ADN

• Tienen un peso molecular de 55,000 a 120.000

Receptores estrogenicos

Estradiol•Los primeros tipos de receptores de esteroides neuroactivos reconocidos fueron para el estradiol•receptores de células de estrógeno nuclear se encuentran en la pituitaria, hipotálamo, área preóptica y la amígdala•Se reconocen receptores α y β-estrógeno

Progesterona•Los receptores en el cerebro se detectaron utilizando el sintético progestina R5020 •El receptor de progestina, clonado a partir del oviducto de pollo, consiste de un esteroide y la subunidad de 108 kDa de unión a ADN•una subunidad de 79 kDa también se ha descrito •El sitio principal de acción de estradiol y progesterona es el núcleo ventromedial del hipotálamo

Receptores estrogenicos

Androgeno•Los receptores tienen una subunidad de unión a esteroides estimada en 120 kDa •Son ampliamente distribuidos en el cerebro y tejido pituitario, aunque las concentraciones mas altas se encuentran en el hipotálamo, el área preóptica y el tejido cerebral límbico

glucocorticoides

•Los receptores de esteroides suprarrenales se dividen en 2 categorías•Están ampliamente distribuidos a través de las regiones del cerebro y se encuentra en neuronas y células gliales•Acción a nivel nuclear

mineralocorticoides

•El otro tipo de receptor de glucocorticoides •pueden estar involucrados en la mediación de los efectos de las concentraciones variables diurnas de corticosterona

Vitamina D• Es una hormona esteroide, cuya producción por el organismo

requiere de la acción de la luz• Es convertida por el riñón y el hígado en el metabolito activo 1,25-

hidroxivitamina D3• los receptores de la vitamina D3 constan de una hormona y la

subunidad de 55 kDa• sitios receptores de la 1,25-dihidroxivitamina D3 se encuentran en la

pituitaria y el cerebro, especialmente en el cerebro anterior, cerebro posterior y la médula espinal

Bioquímica de la hormona tiroidea

interactúa con receptores para alterar la actividad

genómica y afectar la síntesis de proteínas específicas

durante el desarrollo

en adultos, las hormonas tiroideas ejercen un papel en la conservación de la homeostasis metabólica

El metabolismo de las hormonas tiroideas se

lleva a cabo, principalmente en el

hígado

Las concentraciones séricas de dichas hormonas son

reguladas por medio de la hormona hipofisiaria,

tirotropina,

Bioquímica de la hormona tiroidea

Captación del ion yoduro por la

glándula

Oxidación del yoduro y yodación de grupos

tirosil de la tiroglobulina

Acoplamiento de residuos de yodotirosina mediante enlace éter para generar

las yodotironinas

Proteólisis de la tiroglobulina y

liberación de tiroxina y triyodotironina hacia la

sangre

Conversión de tiroxina en

triyodotironina en tejidos periféricos

Receptores de hormonas tiroideas

Receptores T3 son proteínas citosolicas de 70 KDa • Presentes en niveles mas altos durante el desarrollo neuronal,

niveles mas altos entre semanas 10 a 16 de gestacion

Células gliales contienen receptores T3• Las neuronas de corteza y cerebelo demuestras mas

dependencia de la función de la tiroides• Hormonas tiroideas interactúan con las hormonas sexuales

Activacion y adaptación

La secreción hormonal por las glándulas suprarrenales y gónadas se controla por osciladores endógenos

puede ser mediado por las señales ambientalestales como la luz y la oscuridad (modo cíclico activacional)

Además del modo cíclico, hay otro modo de secreción iniciado por experiencias como el estrés, el miedo y encuentros agresivos y sexuales

los efectos activacional y adaptativos son en gran parte reversibles

Bibliografía• SIEGEL, G. Basic Neurochemistry. ed Elsevier. 2012, pag 945 - 981

GRACIAS