A i ífi l úl i 10Avances científicos en los últimos 10 añosaños

(2002‐2012)

Ignacio Málaga DiéguezUnidad de Neuropediatría. 

Hospital Universitario Central de Asturias

IntroducciónIntroducción

• SWH descrito entre 1961‐1965

• Cooper H, Hirschhorn K. Apparent deletion of short arms of onechromosome (4 or 5) in a child with defects of midline fusion. MammalianChrom Nwsl. 1961;4:14. 

• Hirschhorn K Cooper HL Firschein IL Deletion of short arms of• Hirschhorn K, Cooper HL, Firschein IL. Deletion of short arms of chromosome 4‐5 in a child with defects of midline fusion. Humangenetik. 1965;1(5):479‐82. 

• Wolf U, Reinwein H, Porsch R, et al. [Deficiency on the short arms of a chromosome No. 4]. Humangenetik. 1965;1(5):397‐413.chromosome No. 4]. Humangenetik. 1965;1(5):397 413. 

IntroducciónIntroducción

• Frecuencia: 1/20.000 – 1/50.000– Asturias 108.000 niños

• 4 casos (probablemente haya más)…

• Afecta más a niñas: 2:1

IntroducciónIntroducción• Pérdida de material genético en el brazo corto del cromosoma 4 (4p)

– Deleción (45%)– Traslocación (45%)– Otros (10%)

– La deleción de la parte más terminal (4p16.3) es necesaria para que aparezca el fenotipo carácterístico

(R ió íti d 200Kb / 1 9Mb d l t ló d 4 )• (Región crítica de 200Kb / a 1.9Mb del telómero de 4p)

• Esa parte del cromosoma que falta contiene diversaque falta contiene diversainformación genética:

WHSC1– WHSC1– WHSC2– LETM1

FGRF3– FGRF3

IntroducciónIntroducción

• Dependiendo de lo grande que sea esa deleción, tendremos un síndrome más o menos grave (afectará a mas o menos genes contiguos – contiguous gene syndrome):

• Deleción pequeña (<3,5 Mb): fenotipo leve.e ec ó peque a ( 3,5 b) e o po e e• Deleción grande (5‐18 Mb)*: fenotipo típico.• Deleción muy grande (22 25 Mb) fenotipo severo• Deleción muy grande (22‐25 Mb): fenotipo severo

IntroducciónIntroducción

• Cuánto se investiga en el SWH anualmente?• Cuanto se publica?Cuanto se publica?

• Revisión de lo publicado en los últimos 10 años

Publicaciones en SWH 2002 2012Publicaciones en SWH 2002‐2012

20 20

publicaciones

141618 17

13

17

13

81012

6

10 1113 13

12

246

66

3

publicaciones

N=116

03

Año 2002Año 2002

Publicaciones 2002Publicaciones 2002

ú d b d 9 bli i• Búsqueda en Pubmed: 9 publicaciones

– 6 directamente relacionados con SWH• 4 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos• 2 artículos de revisión

1 l– 1 en polaco

2 l– 2 generales• Epilepsia en enfermedades genéticas (Epilepsia 2002)

Publicaciones 2002Publicaciones 2002• Sabbadini et al Evaluation of communicative and functional abilities in• Sabbadini et al. Evaluation of communicative and functional abilities in 

WHS. J Intellect Disabil Res 2002.

Primera publicación en el mundo que estudia los problemas y el desarrollo de– Primera publicación en el mundo que estudia los problemas y el desarrollo de las habilidades comunicativas de los niños con SDW. Estudian a 11 pacientes afectos. Concluyen que las habilidades neuromotoras tienen un desarrollo significativamente mejor que las comunicativas / linguisticas / cognitivas o de independencia Proponen métodos de abordaje personali ados en función delindependencia. Proponen métodos de abordaje personalizados en función del déficit predominante.

• De Keersmaecker et al Prenatal diagnosis of brain abnormalities in WHSDe Keersmaecker et al. Prenatal diagnosis of brain abnormalities in WHS (4p‐). Prenat Diagn 2002.

– A raíz de un caso estudiado mediante ECO y RM fetal revisan literaturaA raíz de un caso estudiado mediante ECO y RM fetal revisan literatura científica sobre el tema (1960‐2000). Concluyen que cambios sutiles en la ecografía cerebral fetal pueden hacer sospechar un síndrome, pero que es muy difícil establecer un diagnostico prenatal de WHS (hallazgos inespecíficos y genética básica no detecta el Sd fácilmente)y genética básica no detecta el Sd fácilmente). 

Epilepsia 2002

Año 2003Año 2003

Publicaciones 2003Publicaciones 2003

ú d b d 10 bli i• Búsqueda en Pubmed: 10 publicaciones

– Todos directamente relacionados con SWH

• 5 casos clínicos con hallazgos genéticos / clínicos novedosos– 1 Describe la aparición de tumores hematológicos en 2 niñas con SWHSWH

• 1 Implicación del gen MSX‐1 en malformaciones dentales• 1 Descripción del gen WHSCR‐2• 2 Caracterización de la epilepsia en pacientes con SWH1 tí l d i ió• 1 artículos de revisión

Publicaciones 2003Publicaciones 2003

• Gen MTX‐1:– Responsable de oligodontia / agenesia de dientesp g / g– Su ausencia exclusiva no provoca paladares hendidoshendidos.

• Gen WHSCR‐2– Se estudia genéticamente más allá de la zona ghasta entonces considerada como crítica para el SWH. 

Zollino M et al. Mapping the WHS phenotype outside the currently accepted WHS critical region and definining a new critical region, WHSCR‐2. Am J Hum Gen 2003

Año 2004Año 2004

Publicaciones 2004Publicaciones 2004Bú d P b d 17 bli i• Búsqueda en Pubmed: 17 publicaciones

16 directamente relacionados con SWH– 16 directamente relacionados con SWH

• 9 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos• 3 artículos de revisión

– Alteraciones oculares – Hallazgos en ecografía prenatal – Histopatología de los problemas de audición 

• 2 artículos relacionados con el gen LETM1

• 1 artículo que describe la utilidad de CGH‐micro array en estudio de WHS leve y alteraciones en la región 4p16.3

– 1 en bosnio

Fenotipo (aspecto): WHSC1p ( p )

MicrocefaliaLabio fisurado multigénicoDéficit cognitivo

CGH arrays:Excelente método diagnóstico del SWH

Publicaciones 2004Publicaciones 2004• Schlickum S et al LETM1 a gene deleted in Wolf Hirschhorn syndrome• Schlickum S et al. LETM1, a gene deleted in Wolf‐Hirschhorn syndrome, 

encodes an evolutionarily conserved mitochondrial protein. Genomics. 2004

– LETM1 codifica proteínas de la membrana interna mitocondrial. Las membranas sin este gen están inflamadas y tienen una disfunción en los canales K+ / H+

• Primeros genes descritos que intervienen en homeostasis y control de volumen de una organela celular.

• Nowikovsky K et al. The LETM1/YOL027 gene family encodes a factor of the mitochondrial K+ homeostasis with a potential role in the Wolf‐the mitochondrial K+ homeostasis with a potential role in the Wolf‐Hirschhorn syndrome. J Biol Chem. 2004

LETM1 t í t b it d i l d í t– LETM1 se es una proteína transmembrana mitocondrial y que podría estar implicada en disfunción neuromuscular de los pacientes con SWH

Año 2005Año 2005

Publicaciones 2005Publicaciones 2005Bú d P b d 15 bli i• Búsqueda en Pubmed: 15 publicaciones

– 10 directamente relacionados con SWH10 directamente relacionados con SWH• 6 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos• 4 artículos de revisión

– 2 Epilepsia en SHW2 Epilepsia en SHW– Hallazgos ecográficos en dismorfismo facial del SWH– Puesta al día de la etiología del SWH

– 1 en polaco

– 4 generales4 generales• 2 atículos de la Epilepsia en enfermedades genéticas• Genoma de los cromosomas 2 y 4

Publicaciones 2005Publicaciones 2005

• 1: Kagitani‐Shimono K et al. Epilepsy in Wolf‐1: Kagitani Shimono K et al. Epilepsy in WolfHirschhorn syndrome (4p‐). Epilepsia. 2005

• 2: Battaglia A, Carey JC. Seizure and EEG tt i W lf Hi hh (4 ) dpatterns in Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome. 

Brain Dev. 2005

Publicaciones 2005Publicaciones 2005

The new Wolf‐Hirschhorn syndrome critical region (WHSCR‐2): a descriptionof a second case.

Rodríguez L, Zollino M, Climent S, Mansilla E, López‐Grondona F,Martínez‐á d d l í íFernández ML, Murdolo M, Martínez‐Frías ML.

Am J Med Genet A. 2005Am J Med Genet A. 2005

Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, Spain. 

Nature 2005

Año 2006Año 2006

Publicaciones 2006Publicaciones 2006

Bú d P b d 8 bli i• Búsqueda en Pubmed: 8 publicaciones

– 6 directamente relacionados con SWH• todos casos clínicos con hallazgosclínicos / genéticos novedosos

– 1 general• Diseño de estudios citogenéticos para establecimiento de g pcorrespondencias fenotipo‐genotipo (Cytogenet Genome Res. 2006)

– 1 Neurociencia básica:1 Neurociencia básica: • LETM1 (función de exportación proteíca en membrana mitocondrial)

Publicaciones 2006Publicaciones 2006

Basgul A et al. Prenatal diagnosis of Wolf‐Hirschhorn syndrome(4 ) i i ti ith it l di h ti h i ti(4p‐) in association with congenital diaphragmatic hernia, cystichygroma and IUGR. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006

Casaccia G et al. Distal 4p microdeletion in a case of Wolf‐Hirschhorn syndrome with congenital diaphragmatic herniaHirschhorn syndrome with congenital diaphragmatic hernia.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006

Asociación WHS y Hernia diafragmáticaAsociación WHS y Hernia diafragmática

Año 2007Año 2007

Publicaciones 2007Publicaciones 2007Bú d P b d 18 bli i• Búsqueda en Pubmed: 18 publicaciones

– 17 directamente relacionados con SWH17 directamente relacionados con SWH• 7 casos clínicos con hallazgos clínicos /genéticos novedosos• 2 artículos de revisión

– Gráficos de crecimiento en SWHGráficos de crecimiento en SWH– Hallazgos en la RM en pacientes con SHW

• 2 LETM12 LETM1• 1 Región candidata de contener genes responsables de fallo en el crecimiento (J Med Genet 2007).

• 2 Artículos detallando el uso de CGH arrays en el dxy

• 1 Descripción de 2 pacientes con deleciones distales a WHSC1 y 2, sin hallazgos faciales típicos pero con otros datos clínicos compatibles

n=101Seguimiento: 1975‐200235 niños / 66 niñas1057 exploraciones

Eco 3D 25 semanas gestación

Año 2008Año 2008

Publicaciones 2008Publicaciones 2008• Búsqueda en Pubmed: 29 publicaciones• Búsqueda en Pubmed: 29 publicaciones

– 24 directamente relacionados con SWH• 6 casos clínicos con hallazgos clínicos / genéticos novedosos• 2 artículos de revisión fenotipo‐genotipo en series amplias

– Zollino 80 pacientes– Batagglia 87 pacientes

• 1 articulo revisión: epilepsia en el adulto con SWH• 1 artículo revisión: patrón cognitivo‐conductual en pacientes con SWH1 artículo revisión: patrón cognitivo conductual en pacientes con SWH• 2 artículos relacionados con técnica de CGH arrays• 2 artículos relacionados con LETM‐1• 3 artículos de revisión general sobre el síndrome• Modelo animal del SWH (ratones)

– 1 General (J Korean Med Sci 2008)• Estudio de deleciones subteloméricas (FISH) en 100 pacientes con RM y polimalformaciones no 

diagnosticados previamente (Korea)1 resultado positivo (SWH) Rendimiento de la prueba 1 1% (1/95)– 1 resultado positivo (SWH). Rendimiento de la prueba 1.1% (1/95)….

– 2 Neurociencia básica• Control de homeostasis y volumen mitocondrial (revisión).

– TumoresMMSET sobreexpresión de este gen = agresividad tumoralMMSET – sobreexpresión de este gen = agresividad tumoralWHCS1‐gliomas

Publicaciones 2008Publicaciones 2008

é¿Por qué se publicó tanto en el Sd durante este año?

7 artículos7 artículos

Edición Especial: Wolf‐Hirschhorn Syndrome and the 4p‐Related Syndromes

15 November 2008; Volume 148C, Issue 4: Pages 241–280

Editor: Agatino Battaglia

17 julio 2008jWashington D.C

• 4p‐ support group (www.4p‐supportgroup.com) organiza un work‐shop: pp g p ) g p– “WHS y trastornos relacionados: estableciendo una agenda de investigación”.una agenda de investigación . 

• Clínicos• Clínicos• GenetistasI ti d• Investigadores

• Familias

52 años52 años

• Tres principales problemas médicos de los niños con SWH

– Problemas de alimentación• 50% PEGRGE• RGE

– Crisis cerebrales / epilepsiaCrisis cerebrales / epilepsia• 95%• Status epilepticus 50%

– Desarrollo psicomotor• Déficit cognitivo• Déficit cognitivo

– Leve 10%– Moderado 25%

S 65%

Batagglia

– Severo 65%

Leve moderado

severo

N=27

1818

9

Año 2009Año 2009

Publicaciones 2009Publicaciones 2009Bú d P b d 17 bli i• Búsqueda en Pubmed: 17 publicaciones

6 directamente relacionados con SWH– 6 directamente relacionados con SWH• 7 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos• 4 artículos de revisión

l d l– Alteraciones orodentales y su manejo– Alteraciones oculares– 2 Epilepsia (1 editorial y 1 artículo de Batgglia)

– 5 neurociencia básica y WHSy• NKX2‐5• Drosophila y LETM‐1• 2 artículos de Ratones (modelo animal de SWH)2 artículos de Ratones (modelo animal de SWH)• LETM‐1 y MRPL36

Epilepsia SWH 

87 i t (54 iñ / 33 iñ )

p pBatagglia. Dev Med Child Neurol 2009

• 87 pacientes (54 niñas / 33 niños)

% l l ñ d d– 93% epilepsia en los 3 primeros años de vida• 73% crisis desencadenadas por la fiebre

– 33% ausencias con mioclonías (párpados o manos) entre los 1 y 6 años

– Hallazgos EEG distintivos en el 90%81% fue posible controlar la epilepsia– 81% fue posible controlar la epilepsia

– VPA / PB– Todos mejoraron con la edadj

• En 2008, 55% libres de crisis.

Alteraciones oculares en SWHDickmann A et al. J AAPOS 2009

• A i ió t l t ñ d l d l ió l lí l• Asociación entre el tamaño de la deleción y las anomalías oculares– A mayor tamaño, más anomalías

– Hipertelorismo– Estrabismo– Trastornos refractivos– Epicantus– Proptosis– MicroftalmosMicroftalmos– Microcórnea– Coloboma de iris– Coloboma de N Óptico– Coloboma de N. Óptico– Quistes oculares– Ptosis

Gla coma– Glaucoma – Nistagmo

Año 2010Año 2010

Publicaciones 2010Publicaciones 2010• Bú d P b d 21 bli i• Búsqueda en Pubmed: 21 publicaciones

– 8 directamente relacionados con SWH• 5 casos clínicos con hallazgos clínicos / genéticos novedosos• 2 artículos de revisión

– Afectación cognitiva y conductual SWH– Revisión general (Dx clínico y genético)Revisión general (Dx clínico y genético)

• 1 artículo de investigación en lenguaje

– 4 neurociencia relacionados con SWH direc / indirect/• MMSET y mieloma• WSHC1 y su función en el pez zebra• Histona• Funcionamiento homeostasis mitocondrial

– 1 generales• Rendimiento del MLPA en diagnóstico prenatal

• Fish GS et al. Cognitive‐behavioral features of Wolf‐Hirschhorn syndrome and other subtelomericmicrodeletions. Am J Med Genet C Semin MedGenet 2010.

– 45 niños• 19 SWH• 19 SWH• 26 con otras 3 deleciones subteloméricas

11q25– ‐11q25– 2q37– Inv.dup.del 8p21.23p p

Fish GS et al. Cognitive‐behavioral features of Wolf‐Hirschhorn syndromeand other subtelomeric microdeletions. 

Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010.

PEOR PACIENTES SWH MEJOR PACIENTES SWH

• Inteligencia / capacidad cognitiva

• Menos sintomatología TEA que los otros grupos

• Capacidad adaptativa total • Mejores habilidades sociales

n=530 gestaciones con anomalías en la ecografía prenatalg g p

Cariotipo alta resolución: normal

Estudio MLPA

7 Sd Velocardiofacial (Di George)1 Prader Willi1 SWH

Año 2011Año 2011

Publicaciones 2011Publicaciones 2011• Bú d P b d 15 bli i• Búsqueda en Pubmed: 15 publicaciones

– 9 directamente relacionados con SWH

• 8 casos clínicos con hallazgos clínicos / genéticos novedosos– 2 artículos manejo anestésico de pacientes con SWH

• 1 artículos de revisión– Patología oral en el adulto con SWH

• 1 articulo no clasificable. Modelos 3D faciales de SWH (fenotipo leve)

– 4 Neurociencia básica relacionada con SWH

• 2 artículos sobre el WHSCR1 y su relación con la carcinogénesis y la reparación del daño celular

• C4ORF48 codifica neuropéptido implicado en el desarrollo del neocortex y• C4ORF48 codifica neuropéptido implicado en el desarrollo del neocortex y cortex cerebeloso

• Histonas