BÁO CÁO NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH

THÀNH PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM

GLUDIPHA 850

NHÓM 1

Lê Quang Châu

Trần Vũ Hữu Đức

Nguyễn Phan Thế Huân

Trần Thị Bích Lành

Nguyễn Duy Thái

Lê Thị Ánh Tuyết

NỘI DUNG

I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH

1. Mục tiêu

2. Thiết kế nghiên cứu

2.1 Nguyên liệu thử, chất đối chiếu

2.2 Điều kiện bảo quản và thời gian biểu của

quá trình thử

2.3 Thử nghiệm và tiêu chuẩn thử

2.4 Số lượng mẫu thử

II. BÁO CÁO

2

Hồ sơ chất lượng thành phẩm

Cục quản lí Dược

Mục tiêu:

Đánh giá độ ổn định của viên

nén bao phim Gludipha 850 để

nâng quy mô từ nghiên cứu và

phát triển sang quy mô sản xuất

Xác định tuổi thọ

3

1. MỤC TIÊU

I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH

2.1 Nguyên liệu thử, chất đối chiếu

Chuẩn 1-cyanoguanidin cung cấp bởi hãng Sigma-Aldaich.

Số lô: 461-58-5 (nguyên trạng), độ tinh khiết ≥ 95%

Lô số Kiểu đóng gói Điều kiện/ Thời hạn bảo quản

001 Vỉ PVC Điều kiện dài hạn (36 tháng);

Cấp tốc (6 tháng)

002 Vỉ PVC Điều kiện dài hạn (36 tháng);

Cấp tốc (6 tháng)

003 Vỉ PVC Điều kiện dài hạn (36 tháng);

Cấp tốc (6 tháng)

4

2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Viên nén bao phim Metformin 850 được ép vỉ PVC, 2 vỉ

được đựng trong một hộp giấy carton và bảo quản ở các

điều kiện sau:

5

2.2 Điều kiện bảo quản, khoảng thời gian lấy mẫu

2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian lấy mẫu

Điều kiện dài hạn

(Nhiệt độ 30°C ± 2°C,

độ ẩm tương đối 75% ± 5%)

0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 tháng

Điều kiện cấp tốc

(Nhiệt độ 40°C ± 2°C,

độ ẩm tương đối 75% ± 5%)

0, 1, 3, 6 tháng

Bảo quản Thời gian biểu

Thời điểm Điều kiện Lô số 001 Lô số 002 Lô số 003

Bắt đầu

Cấp tốc 09.11.2008 16.11.2008 23.11.2008

Dài hạn 12.11.2008 19.11.2008 26.11.2008

1 tháng Cấp tốc 09.12.2008 16.12.2008 23.12.2008

3 tháng

Cấp tốc 09.02.2009 16.02.2009 23.02.2009

Dài hạn 12.02.2009 19.02.2009 26.02.2009

6 tháng

Cấp tốc 09.05.2009 16.05.2009 23.05.2009

Dài hạn 12.05.2009 19.05.2009 26.05.2009

9 tháng Dài hạn 12.08.2009 19.08.2009 26.08.2009

12 tháng Dài hạn 12.11.2009 19.11.2009 26.11.2009

18 tháng Dài hạn 12.05.2010 19.05.2010 26.05.2010

24 tháng Dài hạn 12.11.2010 19.11.2010 26.11.2010

36 tháng Dài hạn 12.11.2011 19.11.2011 26.11.2011

6

Vật lí • Tính chất – 0 viên*

• Đồng đều khối lượng – 20 viên

• Độ hòa tan – 12 viên

Hàm lượng • PP quang phổ λ = 232 nm

• 95,0% - 105,0% - 0 viên*

Tạp • 1-cyanoguanidin – HPLC

• ≤ 0,02% - 0 viên*

7

2.3 Thử nghiệm và tiêu chuẩn thử

2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

8

2.4 Số lượng mẫu thử

2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Loại nghiên cứu Số lần thử Viên Hộp

Cấp tốc 4 180 6

Dài hạn 7 330 11

Tổng cộng 17

NỘI DUNG

I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH

II. BÁO CÁO

1. Chịu trách nhiệm

2. Tóm tắt

3. Mục Tiêu

4. Vật liệu thử (thành phẩm)

5. Điều kiện bảo quản và các thời điểm thử

6. Quy trình phân tích

7. Kết quả

8. Bàn luận/kết luận

9

10

THÀNH PHẨM THUỐC VIÊN NÉN BAO PHIM GLUDIPHA 850

HÀM LƯỢNG 850 mg Ngày 30/11/11

Hồ sơ số XXXX Trang: 1/6

Loại nghiên cứu Độ ổn định trước và sau khi lưu hành

Mục tiêu Độ ổn định của thành phẩm thuốc được bảo quản ở

điều kiện dài hạn và điều kiện cấp tốc

Thời gian nghiên cứu 36 tháng

Đóng gói Ép vỉ PVC

Xuất sứ Công ty cổ phần dược phẩm trung ương Vidipha,

quận Phú Nhuận, thành phố Hồ Chí Minh

Đơn vị nghiên cứu độ ổn

định

Phòng nghiên cứu và phát triển BÍCH BÍCH

Đảm bảo chất lượng Lê Thị Ánh Tuyết

II. BÁO CÁO

11

Người chịu trách nhiệm Phòng/ địa điểm Chịu trách nhiệm

Nguyễn Duy Thái Nghiên cứu và phát triển Phép thử vật lý

Trần Vũ Hữu Đức Nghiên cứu và phát triển Phép thử hoá học

1. Chịu trách nhiệm

II. BÁO CÁO

• Báo cáo này trình bày số liệu về độ ổn định của viên nén bao phim

Gludipha 850 được bảo quản tới 36 tháng trong bao bì đóng gói

sơ cấp như đã lưu hành trên thị trường.

• Mọi biến đổi có liên quan đến bảo quản xảy ra trong sản phẩm cuối

cùng đã được theo dõi bằng các phép thử kiểm tra độ ổn định

chuyên biệt. Thiết kế thử nghiệm được dựa trên đặc tính ổn định

của dược chất Metformin hydroclorid và những yêu cầu cụ thể của

dạng bào chế.

• Tuổi thọ:

Thành phẩm có tuổi thọ 3 năm

• Hướng dẫn bảo quản

Bảo quản 15 °C - 30 °C

12

2. Tóm tắt

II. BÁO CÁO

Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá độ

ổn định của viên nén bao phim Gludipha 850

được bảo quản ở điều kiện dài hạn và điều

kiện cấp tốc.

Các mẫu thuốc được lật ngược để thuốc chắc

chắn tiếp xúc với hệ thống bao bì đóng gói.

13

3. Mục tiêu

II. BÁO CÁO

Hàm lượng Số

lô

Sản xuất

Quy mô Cỡ lô (viên)

Ngày SX Nơi SX

850 mg/ viên 001 09.11.2008 TP. Hồ Chí Minh Pilot 200.000

850 mg/ viên 002 16.11.2008 TP. Hồ Chí Minh Pilot 200.000

850 mg/ viên 003 23.11.2008 TP. Hồ Chí Minh Sản xuất 2.000.000

14

4. Vật liệu thử (thành phẩm)

II. BÁO CÁO

Các phép thử độ ổn định của viên nén bao

phim Gludipha 850 đã được tiến hành theo

phương pháp thử của DĐVN IV.

15

5. Điều kiện bảo quản và các thời điểm thử

II. BÁO CÁO

Chỉ tiêu thử Phương pháp thử Mức chất lượng

Tính chất DĐVN IV Viên bao màu trắng hoặc có màu

đồng đều

Độ hòa tan DĐVN IV

Không ít hơn 70% lượng metformin

hydroclorid, so với lượng ghi trên

nhãn được hoà tan trong 45 phút.

Độ đồng đều

khối lượng DĐVN IV

±5% chênh lệch so với khối lượng

trung bình

Tạp chất liên quan DĐVN IV

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện

tích của bất kỳ pic nào tương ứng với

pic 1-cyanoguanidin cũng không được

lớn hơn diện tích của pic thu được

trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu

(0,02%)

Hàm lượng DĐVN IV Metformin HCl C4H11N5.HCl từ 95,0 -

105,0%

16

Viên nén không bị biến đổi sau 36 tháng bảo

quản ở nhiệt độ 30 °C/ độ ẩm tương đối 75%

và sau 6 tháng trong điều kiện cấp tốc ở nhiệt

độ 40°C/ độ ẩm tương đối 75%.

Hình thức viên không có biến đổi gì đáng kể.

17

6. Kết quả

II. BÁO CÁO

6.1 Độ ổn định vật lý

• Độ ổn định ở điều kiện dài hạn

Nồng độ 1-cyanoguanidin dưới 0,02%. Hàm lượng metformin hydroclorid đã không thay đổi đáng kể sau khi bảo quản ở điều kiện dài hạn trong 36 tháng so với hàm lượng ban đầu của các lô.

• Độ ổn định ở điều kiện cấp tốc

Bảo quản ở điều kiện cấp tốc trong 6 tháng không ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học. Hàm lượng metformin hydroclorid đã không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu của các lô.

18

6. Kết quả

II. BÁO CÁO

6.2 Độ ổn định hoá học

Bảng 1

Thành phẩm: Viên nén bao phim Gludipha 850

Lô số: 001 (lô pilot)

Hàm lượng: 850mg/ viên bao

Đóng gói: Hộp 2 vỉ x 15 viên nén bao phim

19

TÓM TẮT KẾT QUẢ

Bảo quản

Tính

chất

Tạp chất liên

quan

Độ hòa tan Định

lượng

Độ đồng

đều khối

lượng Thời

gian

(tháng)

Điều kiện 1-

cyanoguanidin

(%)

Chỉ tiêu Viên bao

màu trắng

hoặc có

màu đồng

đều

<= 0,02% >=70%

C4H11N5.HCl so

với hàm lượng

trên nhãn

trong 45 phút

Metformin

HCl

C4H11N5.

HCl từ 95,0

- 105,0%

±5% KLTB

Ban đầu Đạt

0

3

6

9

12

18

24

36

Nhiệt độ 30°C

± 2°C

Độ ẩm tương

đối 75% ± 5%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

0,00%

0,01%

0,01%

0,01%

0,02%

0,01%

0,01%

0,02%

97,9%

95,2%

92,7%

92,2%

90,0%

87,4%

87,3%

85,0%

104,00%

103,49%

102,65%

102,01%

101,30%

98,80%

98,00%

97,00%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

0

1

3

6

Nhiệt độ 40°C

± 2°C

Độ ẩm tương

đối 75% ± 5%

Đạt 0,00%

0,01%

0,01%

0,02%

97,9%

92,7%

88,6%

87,0%

104,00%

103,59%

103,11% 102,26,%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

21

TÓM TẮT KẾT QUẢ

Bảng 2

Thành phẩm: Viên nén bao phim Gludipha 850

Lô số: 002 (lô pilot)

Hàm lượng: 850mg/ viên bao

Đóng gói: Hộp 2 vỉ x 15 viên nén bao phim

22

Bảo quản

Tính

chất

Tạp chất liên

quan

Độ hòa tan Định

lượng

Độ đồng

đều khối

lượng Thời

gian

(tháng)

Điều kiện 1-

cyanoguanidin

(%)

Chỉ tiêu Viên bao

màu trắng

hoặc có

màu đồng

đều

<= 0,02% >=70%

C4H11N5.HCl so

với hàm lượng

trên nhãn

trong 45 phút

Metformin

HCl

C4H11N5.

HCl từ 95,0

- 105,0%

±5% KLTB

Ban đầu Đạt

0

3

6

9

12

18

24

36

Nhiệt độ 30°C

± 2°C

Độ ẩm tương

đối 75% ± 5%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

0,00%

0,01%

0,01%

0,01%

0,01%

0,01%

0,01%

0,02%

96,0%

95,5%

92,4%

92,8%

90,4%

87,8%

87,0%

86,8%

104,24%

103,49%

102,75%

102,01%

101,28%

98,50%

97,00%

96,50%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

0

1

3

6

Nhiệt độ 40°C

± 2°C

Độ ẩm tương

đối 75% ± 5%

Đạt 0,00%

0,01%

0,01%

0,02%

96,0%

93,0%

87,6%

85,0%

104,24%

103,91%

103,05%

102,10%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

23

TÓM TẮT KẾT QUẢ

Bảng 3

Thành phẩm: Viên nén bao phim Gludipha 850

Lô số: 003 (lô sản xuất)

Hàm lượng: 850mg/ viên bao

Đóng gói: Hộp 2 vỉ x 15 viên nén bao phim

24

Bảo quản

Tính

chất

Tạp chất liên

quan

Độ hòa tan Định

lượng

Độ đồng

đều khối

lượng Thời

gian

(tháng)

Điều kiện 1-

cyanoguanidin

(%)

Chỉ tiêu Viên bao

màu trắng

hoặc có

màu đồng

đều

<= 0,02% >=70%

C4H11N5.HCl so

với hàm lượng

trên nhãn

trong 45 phút

Metformin

HCl

C4H11N5.

HCl từ 95,0

- 105,0%

±5% KLTB

Ban đầu Đạt

0

3

6

9

12

18

24

36

Nhiệt độ 30°C

± 2°C

Độ ẩm tương

đối 75% ± 5%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

0,00%

0,01%

0,01%

0,01%

0,01%

0,01%

0,01%

0.,02%

96,5%

95,8%

92,2%

92,8%

91,0%

85,4%

85,0%

84,7%

104,30%

103,42%

102,70%

102,00%

101,26%

98,80%

98,00%

97,50%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

0

1

3

6

Nhiệt độ 40°C

± 2°C

Độ ẩm tương

đối 75% ± 5%

Đạt 0,00%

0,01%

0,01%

0,02%

96,5%

95,5%

92,7%

88,6%

104,30%

104,05%

103,55%

102,58%

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

• Bảo quản ở điều kiện thử nghiệm dài hạn không

làm thay đổi kết quả định lượng metformin

hydroclorid.

• Không nhận thấy có biến đổi đáng kể nào về độ

ổn định vật lý và hoá học. Vì các dữ liệu thử nghiệm

dài hạn và cấp tốc cho thấy sự thay đổi rất nhỏ

hoặc không thay đổi theo thời gian và sự dao động

rất thấp nên việc phân tích thống kê được xem là

không cần thiết.

25

7. Kết luận/ Bàn luận

II. BÁO CÁO

• Tuổi thọ:

Căn cứ vào các số liệu về kết quả nghiên cứu

đã xác định được tuổi thọ của thành phẩm

là 3 năm.

• Hướng dẫn bảo quản:

Thành phẩm có thể được ghi nhãn:

"Bảo quản ở nhiệt độ 15-30°C”

26

7. Kết luận/ Bàn luận

II. BÁO CÁO

27