Canalopatías en neurología 1

Unidad Hemato Encefálica

Basilio Vagner R

Neurólogo

HPTU

Contenido

• Concepto de Unidad Hemato Encefálica

• Controversias experimentales

• Descripción anatómica

Unidad neurovascular

• Astrocitos

• Pericitos

• Neuronas

• Matriz extracelular

• Fisiología de la barrera Hemato Encefálica

Contenido

Proteínas de la unión

• Moléculas de adhesión celular

• Ocludin

• Claudinas

• Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Like

• Otras proteínas accesorias

Señales intracelulares organización y función

• Calcio

• Fosforilizaciòn

Alteraciones de la barrera Hemato Encefálica

Formación neurovascular

bluthirnschranke

• Lewandowsky (blood-brain barrier) (Lewandowsky,

1900).

• Ehrlich, 1885.

• Goldman, 1913.

Controversias históricas

• Goldman, 1960. (difusión)

• Friedemann 1942. ( propiedades electroquímicas)

• Tschirgi, 1962. ( PM-CE-SL-AU)

• Maynard et 1960 (microscopia electrónica)

• Davson and Spaziani, 1959.

• Olszewski 1961 (na fluorescente)

• Karnovsky 1967 (oposición del astrocito)

Descripción anatómica

The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in

Health and Disease

BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS

Pharmacol Rev 57:173–185, 2005

15-22%

Colageno tipo IVLamininaFibronectinaProteoglicanosHeparan sulfato

Descripción anatómica


Health and Disease



Astrocito


Health and Disease



Trasmisión purinergica

Ca+

Neurona/endotelio

Soporte

Pericito


Health and Disease



(Bloom, 2000).

Respuesta rápida a la hipoxia

Angiopoetin

Endotelial

Ocludin

Comportamiento similar a la glia

Neurona

•5-HT•ACH•NE

•GABA•PEPTIDOS

Reference: J. Zbären -Bern Reference: J. Zbären -

Bern

Matriz extracelular


Health and Disease



Courtesy of Cook Biotech

Proteínas de unión endotelial

Proteínas de unión endotelial

VE-cedherina

B-catenina

Plakoglobin

- catenina

- actinin

vinculin

actin

Célula endotelial Célula endotelial

Proteínas de unión celular


Health and Disease



Migración de leucocitos transendoteliales

MAGUK

Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Llke

ZO1

Localiza en el núcleo

•Proliferación

•Daño

•Disminución de Ca+

•Nicotina

ZO2

Localiza en el núcleo

•Proliferación

Reemplazar la función

ZO1

Localización cel/cel

Zo3

Función similar pero no

en BBB



Health and Disease




MAGUK

Proteínas

accesorias

•Cingulin

Asociada a

JAM-1, Zos

Myosina.

Proteínas

accesorias

•AF-6

•Ras

•Z01

Proteínas

accesorias

•7H6

Proteína

disociadora



Health and Disease




MAGUK


Ca+

Disminución de ZO-1

Disminución de ZO-2

Occludin

Permeabilidad

paracelular

Protein Kinasa A (PCK)

(inhibición)



Health and Disease




MAGUK


Forforilizacion

Serina ( localización)

Occludin

Serina

Threonina

(rensamblaje después

de la disrupción de las

TJ)

ZO-1

desarrollo de las

uniones de ajuste (TJ)



Health and Disease




MAGUK


Proteína G

•Mediador directo de

las TJ

•Interacción con acido

lipofastidico.

•Prostaglandina E2

•Activación de Ras

Ras es una superfamilia de

proteinas unidas a un nucleotido de

guanosina, con una pequela

subunidad GTPasa

Ras, Rho, Rab, Rap, Arf, Ran, Rheb, Rad y Rit. Miro

http://en.wikipedia.org/wiki/Rho_family

http://en.wikipedia.org/wiki/Rab_(gprotein)

http://en.wikipedia.org/wiki/Rap_(protein)

http://en.wikipedia.org/wiki/ADP_ribosylation_factor

http://en.wikipedia.org/wiki/Ran_(biology)

http://en.wikipedia.org/wiki/Rheb

http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rad_(protein)&action=edit&redlink=1

Flujo activo a través de la BHE

Comunicación intra y extracelularSistema clásico

(moléculas pequeñas)

Acetilcolina Aminoácidos

Gutamato, Glicina, GABA,

Aspartato

Comunicación intra y extracelular

Aminas Biógenas

Catecolaminas: Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina

Indolaminas: Serotonina, Melatonina

Histamina

Comunicación intra y extracelular

Péptidos Neuroactivos(Moléculas grandes)

Oxcitocina, Vasopresina, Sustancia

P, Encefalinas, Endorfinas.

Trasportadores de BHE

• Trasportadores ionotrópicos (canales iónicos)

• Trasportadores metabotrópicos

• Trasportadores de polipéptidos orgánicos anionicos

(OATP/SLCO)

• Trasportadores de aniones orgánicos (OAT/SLC22A)

• 300 genes

• 43 familias (SCL) (www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/)

Trasportadores de BHE

• Trasportadores metabotrópicos

• VMAT-1, VMAT-2 (Transportadores vesiculares de

monoaminas) y el VACHT. (transportador de

Acetilcolina)

• Receptores GABA-B, GLU-R

SLCO/SLC21

• 14 miembros

• Oatp1a4, Oatp1a5, y Oapt1c1

Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion

transporting

polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003

.

Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides

of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as

OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/

functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004

Características moleculares Oatp1a4 y

Oatp1a5

• Facilitan el trasporte de aniones orgánicos anfipáticos ( A Biliares, esteroides, glicósidos cardiacos (digoxina -ouabaina)

• Cationiones orgánicos pesados:

N-(4,4-azo-n-pentyl)-21-deoxyajmalinium, N methylquinidine, N-methyl-quinine y rocuronium.


transporting


.





Características moleculares Oatp1a4

• Péptidos anionicos, BQ-123, [D-Pen2,D-Pen5]

encephalina y deltorphina II.

• rOatp1a4 mediador directo de la actividad del

taurocholate, dinitrophenyl-glutathione


transporting






Características moleculares Oatp1a5

• Especifico para aniones orgánicos anfipáticos (A

biliares, esteroides, TSH).

• Isoforma humana (OATP1A2)


transporting


.





Características moleculares del Oatp1c1

• Aniones orgánicos como E217G

• cerivastatina y troglitazone

• sulfato, thyroxina, metabolito inactivo de [3,3,5triiodothyronine (reverse T3)], thyroxina gran actividad de trasporte.

Li JY, Boado RJ, Pardridge WM. Blood-brain

barrier genomics.

J Cereb Blood Flow Metab 21:61– 68, 2001.

Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa

S, Nozaki Y,

Aburatani H, et al. Functional characterization of

rat brain-specific

organic anion transporter (Oatp14) at the blood-

brain barrier:

high affinity transporter for thyroxine. J Biol Chem

278:43489–43495, 2003.

Comportamiento por saturación ,

competencia y modificación

• taurocholate, sulfato de estrona, salfato de dehydroepiandrosterona, (esteroides sulfoconjugados) (DHEAS) y E217G.(17-beta, estradiol glucoronido)

• BQ-123 (receptor antagonista del receptor de la endotelina tipo 1)

• Peptidos de indoxilsulfato

RC- 160 (inhibe la proliferación inducida por la insulina )

BQ-123 Leininger B, Ghersi-Egea JF, Siest G, Minn A. In vivo study of

the elimination from rat brain of an intracerebrally formed xenobiotic

metabolite, 1-naphthyl--D-glucuronide. J Neurochem 56:

1163–1168, 1991.

Banks WA, Kastin AJ, Sam HM, Cao VT, King B, Maness LM,

et al. Saturable efflux of the peptides RC-160 and Tyr-MIF-1 by

different parts of the blood-brain barrier. Brain Res Bull 35:179–182, 1994

SLC22

• Trasportadores orgánicos cationicos. (Oct/OCT, SLC22A13)

• trasportadores organicos de la cation/carnitine

• Trasportadores de aniones orgánicos(Octn/OCTN, SLC22A4, -5), (Oat/OAT, SLC22A68, -10, -11)

• Trasportadores relacionados con otros trasportadores de específicos como URAT1/renal (RST) (SLC22A12) y CT2 (SLC22A16).

Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug

transporter family.

Pflugers Arch 447:666–676, 2004.

Características moleculares del Oat3/OAT3

• (Slc22a8)

• Trasportador de aniones orgánicos (Oat1, Oat2)

• Expresión en los plexos coroideos

• taurocholate, sulfato de estrona, salfato de dehydroepiandrosterona, (esteroides sulfoconjugados) (DHEAS) y E217G, ranitidina, cimetidina.

Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N,

Tsuda M, Kojima R,

Cha SH, et al. Molecular cloning and

characterization of a new

multispecific organic anion transporter from

rat brain. J Biol

Chem 274:13675–13680, 1999.

Características moleculares del RST

• Capilares y plejos coroideos

• Facilitador en el trasporte de los aniones orgánicos

• Patrón de respuesta voltaje dependiente

Mori K, Ogawa Y, Ebihara K, Aoki T, Tamura N, Sugawara ,

et al. Kidney-specific expression of a novel mouse organic

cation

transporter-like protein. FEBS Lett 417:371–374, 1997.

Características moleculares de la familia

Octn/OCTN

• Tres isoformas (Octn1, Octn3, Slc22a4, -5)

• Trasportadores de carnitina dependientes de sodio.

Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug

transporter family.

Pflugers Arch 447:666–676, 2004.

Características moleculares de la familia

Oct/OCT

• (Slc22a2)-(Slc22a3) (Oct2, Oct3)

• Facilitadores de trasporte voltaje dependientes.

• Expresión en los plejos coroideos

• Facilitan el trasporte de N-methylnicotinamida

Choudhuri S, Cherrington NJ, Li N,

Klaassen CD. Constitutive

expression of various xenobiotic and

endobiotic transporter mRNAs

in the choroid plexus of rats. Drug Metab

Dispos 31:1337–1345, 2003

Ingreso de monosacáridos

• LOS TRANSPORTADORES GLUT (GLUT1-13)

• GLUT-1

• GLUT-3

• GLUT-13

ULDRY N, IBBERSON M, HORISBERGER JD,

CHATTON, JY, RIEDERER BM, THORENS B.

Identification of a mammalian H+- myo-inositol

symporter expressed predominantly in the brain.

EMBO J 2001; 20: 4.467-4.477.

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