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GUILHERME NOVITA
CÂNCER DE MAMA
USO DE HORMÔNIOS
CARCINOGÊNESE
CÂNCER DE MAMA
Boughey et al, The Oncologist, 2007; 12: 1276-87.
NORMALHIPERPLASIA
SIMPLES
NEOPLASIALOBULAR
HIPERPLASIA COM ATIPIA
CARCINOMA IN SITU
CARCINOMA INVASOR
FISIOPATOLOGIA
EVOLUÇÃO
CÂNCER DE MAMATRATAMENTO
CIRURGIA
RADIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
HORMONIOTERAPIA
TERAPIA ALVO
BLOQUEIO HORMONAL
Fulvestrant
Testosterona
Estrona
Androstenidiona
Receptor estrogênicoCélula de câncer de mama
Inibidores dearomatase
EBCTCG, Lancet, 2005; 365: 1687-1717.
METANÁLISE DE HORMONIOTERAPIARECIDIVA LOCAL
< 40 anos 40-49 50-59 60-69 > 70 anos
-5%
5%
15%
25%
6.7%
4.0% 4.4% 5.0%5.7%
3.5% 2.9% 3.1% 2.9% 3.3%
Controle Tamoxifeno
DIFERENÇA SIGNIFICANTE
EBCTCG, Lancet, 2005; 365: 1687-1717.
METANÁLISE DE HORMONIOTERAPIAMORTALIDADE POR CÂNCER DE MAMA
< 40 anos 40-49 50-59 60-69 > 70 anos0%
25%
50%
75%
100%
29.9%
19.2%
25.7%29.5% 31.1%
17.7% 15.5%20.7% 20.8%
23.3%
Controle Tamoxifeno
DIFERENÇA SIGNIFICANTE
MA-17
IES
GABG
BIG I-98
ATAC
0 1 2
VANTAGEM P/TAMOXIFENO
VANTAGEM INIBIDOR
INIBIDORES DE AROMATASERECIDIVA LOCAL
Hind et al., Healt Technol Assess, 2007; 11(26):1-134
MA-17
IES
BIG I-98
ATAC
0 1 2
VANTAGEM P/TAMOXIFENO
VANTAGEM INIBIDOR
INIBIDORES DE AROMATASEMORTALIDADE GLOBAL
Hind et al., Healt Technol Assess, 2007; 11(26):1-134
Dahabreh IJ et al., The Oncologist, 2008; 13: 620-30.
TIPOS DE HORMONIOTERAPIA
Clássico
IA exclusivo
“Switch”
Adjuvância estendida
TMX
IA
IA
TMXIA
TMX
TMX IA
Tempo:(anos) 0 2 53 10
INTERAÇÃO ER / AR
Fioretti FM et al. JME, 2014; 52: R257-65.
INTERENDOCRINOLOGIA
Fioretti FM et al. JME, 2014; 52: R257-65.
PROGESTERONAX
ESPIRONOLACTONA E CÂNCER DE MAMACOORTE PROSPECTIVA
28.032 EXPOSTOS E 55.961 CONTROLES
Mackenzie IS et al. BMJ 2012.
ESPIRONOLACTONA E CÂNCER DE MAMACOORTE PROSPECTIVA
Mackenzie IS et al. BMJ 2012.
ANTI-ANDROGÊNIOS
• SEM ESTUDOS EM MULHERES SEM CÂNCER.
• POSSÍVEL TERAPIA PARA ALGUNS TIPOS DE TUMOR.
Fioretti FM et al. JME, 2014; 52: R257-65.
PRIMÓRIDOS DA TRH
Chlebowski RT et Anderson GL, JNCI, 2012; 104: 517-27.
HISTÓRICOAUTOR CONCLUSÃO
Beatson, 1896 Ooforectomia melhora câncer de mama
Feinleib, 1968 Ooforectomia diminui câncer de mama
Hover, 1976 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama
Ross, 1980 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama
Bergkvist, 1989 TRH aumenta câncer de mama
Colditz, 1995 TRH aumenta câncer de mama
WOMEN HEALTH INITIATIVE
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
16.608 MULHERES APÓS A MENOPAUSASEM HISTERECTOMIA
EEC 0,625 mg/dia+
AMP 2,5 mg/dia
Placebo
R
WOMEN HEALTH INITIATIVE
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
10.739 MULHERES APÓS A MENOPAUSACOM HISTERECTOMIA
EEC 0,625 mg/dia Placebo
R
WOMEN HEALTH INITIATIVE
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
WOMEN HEALTH INITIATIVE
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
WOMEN HEALTH INITIATIVE
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
WOMEN HEALTH INITIATIVE
E + P
Mortes
Câncer de cólon
Fraturas
TEP
AVC
Doença coronária
0 1 2 3
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
VANTAGEM DESVANTAGEM
WOMEN HEALTH INITIATIVE
EEC ISOLADO
Mortes
Câncer de cólon
Fraturas
TEP
AVC
Doença coronária
0 1 2
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
VANTAGEM DESVANTAGEM
2001 2002 2003 20040
5
10
15
20
25
30
ANO
MIL
HÕ
ES
PUBLICAÇÃO DO WHI
Majumdar SR et al., JAMA, 2004; 292: 1983-88.
PRESCRIÇÕES DE TRH
Ravdin PM et al., NEJM, 2007; 356(16): 1670-74.
INCIDÊNCIA DE CÂNCER DE MAMA
Beral V et al., JNCI, 2011; 103: 296-305.
ONE MILLION WOMEN STUDY
TERAPIA HORMONAL
EM SOBREVIVENTES DE
CÂNCER DE MAMA
Quais os efeitos da terapêutica hormonal da pós-menopausa
(estrogênica isolada e combinada)?
Há diferenças conforme estadiamento no momento do
tratamento oncológico?
1ª QUESTÃO
Chlebowski RT et Anderson GL, JNCI, 2012; 104: 517-27.
AUTOR CONCLUSÃO
Beatson, 1896 Ooforectomia melhora câncer de mama
Feinleib, 1968 Ooforectomia diminui câncer de mama
Hover, 1976 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama
Ross, 1980 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama
Bergkvist, 1989 TRH aumenta câncer de mama
Colditz, 1995 TRH aumenta câncer de mama
HISTÓRICO DESFAVORÁVEL
Chlebowski RT et Anderson GL, JNCI, 2012; 104: 517-27.
HISTÓRICO FAVORÁVELAUTOR CONCLUSÃO
Ursic-Vrscaj, 1999 TH não piora sobrevida de câncer de mama
DiSaia, 2000 TH não piora sobrevida de câncer de mama
Marttunen, 2001 TH não piora sobrevida de câncer de mama
Beckmann, 2001 TH não piora sobrevida de câncer de mama
Durna, 2002 TH não piora sobrevida de câncer de mama
Col, 2005 TH não piora sobrevida de câncer de mama
Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.
ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?
1.300 SOBREVIVENTES DE CÂNCER DE MAMA
R
SINTOMÁTICOSNÃO HORMONAIS
TERAPIA HORMONALLIVRE*
* A MAIOR PARTE DOS CENTROS UTILIZOU E2 +/- NETA
Schoultz E et al., JNCI, 2005; 97: 533-35.
ESTUDO DE ESTOCOLMO
1.300 SOBREVIVENTES DE CÂNCER DE MAMA
R
SINTOMÁTICOSNÃO HORMONAIS
TERAPIA HORMONALE2 +/- AMP
WOMEN HEALTH INITIATIVE
Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.
Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.
ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?
Característica Grupo THM Grupo Placebo
Número 221 221
Seguimento médio 4,1 anos 4 anos
Intervalo entre o câncer e a THM 2,1 anos 2,1 anos
Idade 55,6 anos 54,8 anos
Axila positiva 44 (19,7%) 42 (18,8%)
RE / RP positivos 139 (62,3%) 122 (54,5%)
RE / RP desconhecidos 64 (28,7%) 75 (33,5%)
Preservação da mama 127 (57%) 126 (56,3%)
THM prévia 115 (51,6%) 115 (51,3%)
Uso concomitante de TMX 75 (33,6%) 75 (33,5%)
Consultas de controle 6 6
Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.
ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?
Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.
HR: 2,4 (IC 95%: 1,3-4,2)
ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?
Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.
ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?
Característica Eventos (Total) HR (IC 95%) p (×2)
Total 56 (442) 2,4 (1,3 – 4,2) 0,003
Total ajustado* 52 (416) 2,2 (1,0 – 5,1) 0,013
RE/RP positivo 37 (268) 2,6 (1,3 – 5,4) 0,009
RE/RP negativo 9 (174) 1,8 (0,7 – 4,8) 0,205
Tamoxifeno 18 (153) 4,7 (1,4 – 16,2) 0,015
Sem tamoxifeno 38 (289) 1,9 (1,0 – 5,3) 0,067
THM prévia 26 (230) 2,3 (1,0 – 5,3) 0,049
Sem THM prévia 26 (186) 2,2 (1,0 – 5,1) 0,061
Axila negativa 30 (282) 2,4 (1,1 – 5,4) 0,026
Axila positiva 8 (110) 2,3 (0,8 – 6,4) 0,117
Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.
ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?
Schoultz E et al., JNCI, 2005; 97: 533-35.
ESTUDO DE ESTOCOLMOCaracterística Grupo THM Grupo PlaceboNúmero 188 190Número com seguimento 175 184Seguimento médio 4,1 anos 4,2 anosTempo entre o câncer e a randomização 1,3 anos 1,4 anosIdade média 56,9 anos 57,5 anosAxila positiva 28/172 37/183RE positivo 113/175 103/184RE desconhecido 40/175 54/184Cirurgia conservadora 123/175 135/184THM antes do diagnóstico 132/174 129/177Uso concomitante de TMX 91/175 98/184
Fahlen M et al., Eur J Cancer, 2012 – epub ahead of print
ESTUDO DE ESTOCOLMO
Fahlen M et al., Eur J Cancer, 2012 – epub ahead of print
ESTUDO DE ESTOCOLMO
Fahlen M et al., Eur J Cancer, 2012 – epub ahead of print
ESTUDO DE ESTOCOLMOQUALQUER EVENTO QUALQUER CAUSA DE MORTE
1ª QUESTÃO
A terapia hormonal não deve ser recomendada a pacientes com história pregressa de câncer de mama.
Não é possível afirmar o risco efetivo da TH.
Sugere-se evitar o uso destas terapias o máximo possível, reservando-as para situações extremas, com anuência da paciente, com uso de doses pequenas e breve duração.
RESPOSTA:
Quais os efeitos da terapêutica hormonal da pós-menopausa com tibolona?
Há diferenças conforme estadiamento no momento do tratamento oncológico?
2ª QUESTÃO
Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.
ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS
3.098 SOBREVIVENTES DE CÂNCER DE MAMA
R
1.556 MULHERESTIBOLONA
1.542 MULHERESPLACEBO
Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.
HR: 1,4 (IC 95%: 1,143-1,7; p=0,001)
ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS
Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.
ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS
Tibolona Placebo HR (IC 95%) p
Total 237 (15,2%) 165 (10,7%) 1,397 (1,44-1,704) 0,001
Localização das recidivas
Local 48 (3,1%) 33 (2,1%) 1,419 (0,911-2,211) 0,122
Contralateral 25 (1,6%) 17 (1,1%) 1,387 (0,742-2,594) 0,305
Distante 171 (11%) 121 (7,8%) 1,378 (1,092-1,740) 0,007
Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.
ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS
O uso de tibolona não está indicado em
mulheres com história pregressa de
câncer de mama.
2ª QUESTÃO
RESPOSTA:
Os estrogênios de administração vaginal
(estrogênios conjugados, estriol e promestrieno)
podem ser considerados seguros do ponto de vista
oncológico ao serem administrados a mulheres
tratadas de câncer de mama?
3ª QUESTÃO
Suckling JA et al., Cochrane Dat Syst Rev, 2009; Issue 3
ABSORÇÃO SISTÊMICAESTROGÊNIO
Suckling JA et al., Cochrane Dat Syst Rev, 2009; Issue 3
ABSORÇÃO SISTÊMICA ESTROGÊNIO
Pup L et al., Maturitas, 2012; 72: 93-94
ABSORÇÃO SISTÊMICAPROMESTRIENO
Antes Após 1 mês0
100
200
300
400
500
600
p=0,39
ESTR
OG
ÊNIO
SÉR
ICO
Pup L et al., Maturitas, 2012; 72: 93-94
ABSORÇÃO SISTÊMICAPROMESTRIENO
Paciente Idade
3ª QUESTÃO
A prescrição de estriol e estrógenos conjugados via vaginal deve ser evitada.
A prescrição do promestrieno pode ser feita em casos muito particularizados, mediante informação
e esclarecimento prévios.
RESPOSTA:
Quais os efeitos dos fitohormônios?
Há diferenças entre as substâncias disponíveis?
A Cimicifuga racemosa tem o mesmo risco?
4ª QUESTÃO
N Câncer de mama Recidivas p
Fitoterápico 5502 9 2
0.9
Controle 4806 5 0
FITOTERÁPICOS
Tempfer CB et al., Am J Med, 2009; 122: 939-946.
Não existem estudos com nível de evidência seguro
que atestem eficácia e segurança dos
fitoestrógenos, assim como da cimificifuga
racemosa no tratamento dos sintomas vasomotores
em pacientes com câncer de mama.
4ª QUESTÃO
RESPOSTA:
Quais os tratamentos não-hormonais
eficazes e seguros para os sintomas
vasomotores do climatério em mulheres
que tiveram câncer de mama?
5ª QUESTÃO
TH ? Placebo0%
25%
50%
75%
100%0.8
0.25
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH Desvenlafaxina Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
65%
25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH Venlafaxina Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
58%
25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH Gabapentina Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
33%25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TONTURARR:6,94
FADIGARR:4,78
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH Clonidina Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
40%25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
SONOLÊNCIAATORDOAMENTO
BOCA SECA
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH C. racemosa Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
25% 25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH Acunpuntura Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
25% 25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
TH Acunpuntura Placebo0%
25%
50%
75%
100%80%
25% 25%
MELHORA DOS FOGACHOS
Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.
TERAPIAS NÃO HORMONAIS
Seguros e eficazes: desvenlaflaxina 100 mg, venlaflaxina 150 mg/dia, gabapentina 900 mg/dia, e outros inibidores da recaptação da serotonina.
Em pacientes em uso de tamoxifeno, a paroxetina não é recomendada pela interferência no metabolismo do tamoxifeno.
A clonidina embora melhore os sintomas vasomotores apresenta efeitos colaterais d difícil controle.
Medidas comportamentais como exercício físico e dieta parecem promissoras, mas não alcançaram nível de evidência suficiente para recomendação
consensual.
5ª QUESTÃO
RESPOSTA: