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Desordenes del desarrollo sexual

Resolución de caso 8-2010

Identificar categorías de desordenes del desarrollo sexual que causan ambigüedad genital, describir características clínicas e imágenes, discutir una estrategia de evaluación y asignación apropiada del género

Definir las bases exactas de los desordenes del desarrollo sexual tiene implicaciones importantes para asignar el género, predecir la respuesta a tratamiento, investigar características asociadas (insuficiencia adrenal), riesgo de carcinogenesis, determinar opciones de fertilidad

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Caso clínicoLa apariencia genital del recién nacido está determinada por la presencia o ausencia de influencias genéticas y hormonales

4,59 años; referencia por ambigüedad genital; sexo de crianza ♂

Hipospadia con meato posterior, testículo único izquierdo 3-5 mm. Armónico 88,5 cm -3,9 SDS; 8,900 kg; PC 48,3 cm; TA 83/46 mm Hg; función cognitiva normal. No hay características faciales particulares

34 semanas de gestación 2,300 kg/37 cm; controversia con respecto a asignación de sexo. Estatura de los padres 175/160 cm

Creatinina 0,4 mg/dl, calcio 9,7 mg/dl, fósforo 5,2 mg/dl, albúmina 4,3 g/dl; sodio 139 mEq/L, potasio 4,3 mEq/L, cloro 104 mEq/L, ALP 425 IU/L, GOT 33 IU/L, Cortisol 8,0 µg/dl, T4F 1,6 ng/dl [0,9-1,9], TSH 2,7 µIU/ml [0,4-4,0], HGH 7,9 ng/ml

Preescolar con trastorno de diferenciación sexual

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Hallazgos clínicos que sugieren DSD

Pediatrics 2000;106;138-142 - Pediatrics 2006;118;e488-e500

Desordenes Diferenciación Sexual, DDS

Intersexo DSD

Pseudohermafroditismo masculino, déficit de virilización de un varón XY

DSD 46,XY

Pseudohermafroditismo femenino, virilización de una hembra XX

DSD 46,XX

Hermafrodita verdadero DSD ovotesticular

Reversión sexual XX DSD 46,XX testicular

Reversión sexual XY Disgenesia gonadal completa 46,XY

1:5000

Apariencia masculina Testículos no palpables en un recién nacido a término Hipospadia asociada con separación del saco escrotal Testículos no descendidos con hipospadiaIndeterminado Ambigüedad genitalApariencia femenina Hipertrofia del clítoris Acortamiento de la vulva con orificio único Hernia inguinal de contenido gonadal

4

5

Recién nacido con hiperplasia adrenalcongénita, ambigüedad genital

Micropene con hipospadia, escroto bífido con hendidura media

Radiographics 2008 Nov-Dec;28(7):1891-904

Imágenes del tarcto genital interno usualmente incluye ultrasonido para determinar presencia de útero , gónadas intraabdominal, genitograma del seno urogenital para determinar presencia de vagina, longitu de confluencia

6

Historia PPF

Examen Físico

Cariotipo

XX

HAC, ACTH, ARP Aldosterona, NaKCl

XY

Prueba de HCG, ACTH, GnRh

LH, FSH, T/DHT, Imágenes

7

(A) 46,XX DSD—Femenina con hiperplasia adrenal congénita, virilización e genitales

externos

(B) 46,XY DSD—Disgenesia gonadal mixta

Urology 2010;75: 153–160

(C) 46,XY DSD—Inicialmente identificado como femenino, genotipo 46,XY con hipospadia,

testículos no descendidos, PAIS

(D) 46,XY DSD—Hipospadia severa, testículos no descendidos, estructuras Mullerianas

Urology 2010;75: 153–160

Identidad del género en desordenes del desarrollo sexualNivel de evidencia, US preventive Services Task Force

10

Urology 2010;75: 153–160

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Principios embriológicos de la diferenciación sexual

Diferenciación sexual normal.

SRY, la región determinante del sexo sobre el cromosomaY; TDF, factor determinante de testículo; AMH, hormona anti Mülleriana; T, testosterona; DHT, dihidrotestosterona; WT1, gen supresor de tumor de Wilms; SF1, factor estereidogenico 1; SOX9, SRY-like HMG-box;

Wnt4, Wnt = grupo de señales que regulan interacción entre células durante la embriogénesis; DAX1, DSS-AHC región crítica sobre el cromosoma X

Arch. Dis. Child. 2004;89;401-407

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Virilización diferencial de genitales externos, estadios de Prader

La investigación inicial debe determinar si el niño es un varón con virilización deficiente o una niña virilizada

El principal objetivo de la investigación inicial es determinar el sexo más apropiado y, en una hembra genética, excluir hiperplasia adrenal congénita

Formas raras de HAC como 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y STAR también pueden presentarse como crisis adrenales en un varón con virilización deficiente

Arch Dis Child. 2004;89;401-407

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Desordenes del desarrollo sexual

Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

A:   

Desordenes del desarrollo testicular

Disgenesia gonadal parcial o completa (SRY, SOX9, SF1, WT1, DHH)Ovotesticular DSDRegresión testicular

B Desordenes de síntesis o acción de andrógenos

1 Déficit de síntesis Mutaciones receptor LH Smith Lemli Opitz Proteína reguladora esteroidogenesis (StAR) 3b-Hidroxiestroide deshidrogenasa 17a-Hidroxilasa 17b-Hidroxiesteroide deshidrogensa 5a-Reductasa

2 Desordenes de acción de andrógenos Síndrome de insensibilidad a andrógenos Drogas

A:   

Desordenes del desarrollo ovarico

Disgenesia gonadalOvotesticular DSDTesticular DSD (SRY, dupSOX9)

B Exceso de androgeno fetal, fetoplacenta, materno

1 Fetal 3b-Hidroxiesteroide deshidrogenasa 21b-Hidroxilasa 11b-Hidroxilasa

2 Fetoplacentaria Deficiencia de aromatasa

3 Materna Tumor virilizante Drogas androgenicas

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Investigaciones sugeridas en la evaluación de ambigüedad genitalCariotipo

Ultrasonido

Genitografía

MRI

17-OHP

Testosterona, DHT

HCG

Gonadotrofinas

Endoscopia, laparoscopia

Biopsia gonadal

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Biosíntesis de esteroides suprarrenales

La deficiencia de 21-hydroxylase bloquea la síntesis de aldosterona y cortisol y promueve la acumulación de precursores tales como 17-hydroxyprogesterona y biosíntesis de andrógenos

La deficiencia aislada de síntesis de aldosterona causada por mutación en aldosterona sintetasa. Esta caracterizada por perdida de sal, hiperkalemia, acidosis, a menudo con retardo del crecimiento.

La actividad de renina plasmática esta elevada, aldosterona plasmática baja, y los niveles plasmáticos de precursores DOC y 18-OHDOC están elevados

N Engl J Med 2003;349:776-88.

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Scheme revealing external genital anomalies after Prader

Pruebas de laboratorio

Individuos genéticamente masculinos en quienes los genitales no se han desarrollado adecuadamente Desarrollo testicular

anómalo o producción insuficiente de testosterona

Déficit de dihidrotestosterona

Insensibilidad de receptores

1. Cariotipo2. Anatomía interna3. Gonadotrofinas4. Prueba de synacthen 125 ug, cortisol,

17-OHP5. Respuesta a hCG, testosterona, DHT,

DHEA

DSD 46,XY - Psudohermafroditismo masculino

17

Endocrine Reviews 2000;21:245-291245–291, 2000)

21-OH 11-OH ASintetasa 17α-OH 3-OH D Hiperplasia lipoide

Gen CYP21 CYP11B1 CYP11B2 CYP17 HSD3B2 STAR

Ambigüedad genitalCrisis Addison

+ ♀+

+♀-

-+

+ ♂-

+ ♂+

+ ♂++

GlucocorticoideMineralocorticoide

Andrógenos

⇩⇩⇪

⇩⇪⇪

∿⇩∿

⇩⇪⇩

⇩⇩⇩

⇩⇩⇩

Presión arterialSodio

PotasioHC03

⇩⇩⇪⇩

⇪⇪⇩⇪

⇩⇩⇪⇩

⇪⇪⇩⇪

⇩⇩⇪⇩

⇩⇩⇪⇩

Metabolitos 17-OHP DOC 11deoxycortisol 18-hidroxicorticosterona DOC DHEA

DSD 46, XX - Pseudohermafroditismo femenino

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J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 2909-2922

Hermafroditismo verdadero

• Hiperplasia• SLO• Mitocondria

• Autoinmune• ALD• Infección• Hemorragia

• DAX-1• SF-1• ACTHR

Hipoplasia Destrucción adrenal

Síntesis de Esteroides

Disgenesia

Disgenesia gonadal19

46,XY DSD

A. Desordenes del desarrollo gonadal (testicular)1. Disgenesia gonadal completa (Swyer)2. Disgenesia gonadal parcial3. Regresión gonadal4. DSD ovotesticular

B. Desorden de síntesis o acción de andrógenos1. Defecto de biosíntesis de andrógeno (17-

hidroxiesteroide, 5ª-reductasa, StAR2. Defecto en la acción de andrógenos

(síndrome de insensibilidad a andrógenos)3. Defecto del receptor de LH (hipoplasia de

células de Leydig)4. Desordenes de AMH (síndrome de Müller

persistente)C. Otros

1. Hipospadia severa, extrofia cloacal

El tejido gonadal de los pacientes afectados por disgenesia contiene principalmente tejido conectivo

Coexisten estructuras Müllerianas y Wolff con desarrollo insuficiente de genitales internos.

La producción de testosterona y MIF es insuficiente, nivel de gonadotropinas es alto

El hallazgo más frecuente es un testículo subdesarrollado y un ovario streak

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Ambigüedad genital con 46,XX ∿ hembra virilizada

Ambigüedad genital con 46,XY ∿ varón con virilización deficiente

Arch. Dis. Child. 2004;89;401-407

El feto femenino con ovarios y genitales internos normales ha sido expuesto a testosterona-dihidrotestosterona (conversión de testosterona por 5a-reductasa) la cual viriliza los genitales externos

Genéticamente masculino XY con dos testículos con falla en la diferenciación genital

Numerosas presentaciones de anomalías genitales desde femenino aparentemente normal (Prader 1) con una gónada palpable hasta masculino aparentemente normal con hipospadia (Prader 5)

Principales categorías son disgenesia testicular, déficit de síntesis, resistencia de órgano terminal

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Consecuancias de mutaciones/delecciones y duplicaciones/translocaciones de genes en la diferenciación gonadal

Arch Dis Child. 2004;89;401-407

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Niveles basales de esteroides y respuesta a125 µg ACTHACTH, [10-60 pg/ml (2,2-13,3 pmol/liter)

Cortisol, (5.4 µg/dl; 148.9 nmol/liter)

Referencia Factor SI

Cortisol µg/dl 5-18 27,590 nmol/L

ACTH pg/ml 10-60 0,220 Pmol/L

Testosterona

Dihidrotestosterona

LH

FSH

17 OH-P‡ ng/ml 0,03-1,55 3,026 nmol/L

PRA‡ ng/ml/h 2,2-10,2

Aldosterona‡ ng/ml 0,16-0,52 2,774 nmol/L

NH4 µg/dl 57±9 0,588 µmol/l

Lactato mg/dl 12,5±2,5 0,110 mmol/L

Leucina µm/L 100-300

J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 6303–6309, ‡ J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(5):1622-7

J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(5):1622-7.