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ONCOLOGIA DR. FRANK BONILLA EQUIPO 1 CASTILLO LIZCANO JORGE A. DOMINGUEZ CASTILLO EDUARDO GOMEZ MENDEZ DANIEL R. MORENO DOMINGUEZ RAQUEL E. VILLELA RODRIGUEZ MARIANELA M.

Ciclo Celular Y Carcinogenesis

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Page 1: Ciclo Celular Y Carcinogenesis

ONCOLOGIA

DR. FRANK BONILLA

EQUIPO 1 CASTILLO LIZCANO JORGE A.

DOMINGUEZ CASTILLO EDUARDO GOMEZ MENDEZ DANIEL R.

MORENO DOMINGUEZ RAQUEL E. VILLELA RODRIGUEZ MARIANELA M.

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Es la serie de procesos por los que una célula da lugar a 2 células hijas.

Consta de 4 fases: G1, S, G2, M. Dura aproximadamente 24 horas. Al periodo comprendido entre el final de

una mitosis y el principio de la siguiente se le llama interfase.

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FASE G1

Dura 6-12 horas. La célula dobla su tamaño y masa debido

a la continua síntesis de sus componentes. Hay células que en esta fase detienen el

proceso por tiempo indefinido y se denomina G0.

Existe un punto de restricción R donde se comprueba que la célula ha generado la masa necesaria y que existen factores ambientales adecuados.

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FASE S

Dura de 6-8 horas Aquí se replica el DNA cada cromosoma

pasa a tener 2 cromátidas o sea 2 moleculas de DNA de cadena doble.

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FASE G2

Periodo entre la finalización de la fase S y el comienzo de la fase M

Existe un punto de control G2-M en donde se comprueba si se ha duplicado la masa y si se ha replicado el DNA.

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FASE M

Los cromosomas se condensan y los microtúbulos se organizan en 2 cuerpos polares.

Aquí desaparece la membrana nuclear ( profase)

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Los cromosomas se unen a microtúbulos formando una placa ecuatorial (metafase). Aquí existe otro punto de control M que permite seguir adelante si los cromosomas están alineados en el huso.

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Las cromátides hermanas se separan yendo cada una hacia un polo de la célula (anafase).

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La llegada a los extremos se denomina telofase.

La membrana nuclear vuelve a formarse y los cromosomas se descondensan.

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La existencia de puntos de control del ciclo celular permiten que todo el proceso tenga

lugar cuando la célula esta totalmente preparada.

Las células mantienen su tamaño durante generaciones lo cual indica que exista un control fino del metabolismo celular para

adecuar crecimiento a división.

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Cómo se controla la división celular (y de está manera el crecimiento celular) es muy

complejo. 

El cáncer es una enfermedad dónde el control y la regulación del ciclo celular sale

mal y el crecimiento normal y comportamiento de la célula se pierden.

La maquinaria básica del ciclo celular esta constituida por proteínas capaces de fosforilar otras proteínas (quinasas).

CONTROL DEL CICLO CELULAR

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Las quinasas que coordinan los complejos procesos de control del

ciclo celular se denominan “quinasas dependientes de ciclina” (CDKs).

CDKs: (kinase dependiente de ciclinas, agrega fosfato a una

proteína), junto con ciclinas son las mayores llaves de control para el

ciclo celular, causando que la célula se mueva de G1 a S o G2 a M.

 

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FPM: (Factor Promotor de la Maduración)  incluye la KdC y ciclinas que desencadenan la progresión del ciclo celular. 

P53: Es una proteína que funciona

bloqueando el ciclo celular si el ADN está dañado. Si el daño es severo esta proteína puede causar apoptosis.

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Los niveles de p53 están incrementados en células dañadas. Esto otorga tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular. 

  Una mutación de la p53 es la mutación

más frecuente que conduce al cáncer. Un caso extremo de esto es el síndrome de Li Fraumeni dónde un defecto genético en la p53 conduce a una alta frecuencia de cáncer en los individuos afectados.

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p27: es una proteína que se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase S.  Investigaciones recientes (Nat. Med.3, 152 (97)) la prognosis del cáncer en el ceno está determinado por los niveles de p27.  Reducidos niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes de cáncer en el seno. 

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Ciclina D - Implicada en al regulación del punto de restricción. Es un sensor de la

presencia de los factores de crecimiento; su síntesis en la células es inducida por

éstos, pero es disminuida por los factores inhibidores de proliferación celular.

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Intervienen complejos formados por los 2 tipos de ciclinas B (B1 y B2) y la quinasa

Cdc2.

Estas moléculas controlan el estado del DNA celular, duplicado en la fase S.

REGULACIÓN DEL PUNTO G2-M

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El control de la integridad del DNA antes de entrar en mitosis es fundamental para evitar la transmisión de mutaciones de todo tipo.

Si existen anormalidades como una incompleta duplicación o una excesiva

síntesis la cél para el ciclo; este control se pierde totalmente en las celulas cáncerosas.

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Es un punto de control durante la transmisión de metafase_anafase en la

mitosis, asegura que no haya errores en la formación del huso acromático ó en el alineamiento de los cromosomas en la

placa ecuatorial y se produzca, un reparto igualitario de cromosomas entre las dos

células hijas

REGULACIÓN DEL PUNTO M

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Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células.

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Se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas: las que se

producen en los epitelios (carcinomas), las que derivan del tejido conectivo

(sarcomas), las que parten de las células de la glía del sistema nervioso central y

asimismo las que se originan de los linfáticos y de los tejidos

hematopoyéticos.

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Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinogénesis:

En primer lugar una fase de iniciación, resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria.

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Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo

agente denominado promotor. Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se

caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se

desencadena por estímulo de receptores de membrana.

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Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya

establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la

capacidad de diseminar a distancia o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones

en el DNA celular.

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CARCINÓGENO COMPLETOCARCINÓGENO COMPLETO

Aquel capaz de realizar todas las etapas de la carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión).

Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosis bajas puede que sólo actúe como iniciador siendo en este caso un carcinógeno incompleto.

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Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer, es la alteración del

ciclo celular, el cual en condiciones normales, consta de mecanismos que le permiten

controlar su división.

Estos mecanismos dependen de señales tanto intracelulares como extracelulares que regulan procesos de transducción de señales,

permitiendo de esta forma que una célula entre o no en un ciclo de división celular.

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Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos de control, desencadenando una proliferación descontrolada independiente

de los factores extrínsecos e intrínsecos.

Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, las cuales pueden desencadenar una señal de muerte celular

programada (apoptosis) o una mejor adaptabilidad al medio, favoreciendo la

supervivencia de la población celular de una misma clona.

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En el desarrollo del cáncer se han encontrado diversos factores responsables de las mutaciones multiplazos para su

final expresión.

La mayoría de estos factores son ambientales, los cuales actúan como sustancias carcinogénicas que desarrollan la

alteración genética o la potencian. Para que este proceso se lleve a cabo, se requiere de la exposición a un agente iniciador el cual produce la mutación , y a constantes

exposiciones a otras sustancias que actúa como promotoras o al mismo iniciador que amplifica la alteración genética y

aumenta la proliferación celular.

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Se considera a compuestos químicos responsables del 5% de los tumores de

la población general y al 30% entre trabajadores que los manipulan. Los

tumores inducidos por sustancias químicas se caracterizan por presentar

unos rasgos comunes:

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1. Aparecer en edades relativamente más tempranas.

2. Presentar especificidad de órgano.

3. Aparecer tras exposiciones repetidas y prolongadas.

4. Su período de latencia suele ser largo

5. Mayor incidencia en varones debido a la mayor actividad masculina en actividades laborales de riesgo.

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La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica las sustancias químicas y procesos industriales según su riesgo cancerígeno en:

Grupo 1: Carcinógenos reconocidos para el hombre.

Grupo 2: Probables para el hombre: De alta probabilidad De baja probabilidadGrupo 3: No pueden considerarse cancerígenos

para el hombre.Grupo 4: No cancerígenos para el hombre.

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Según el nivel de actuación, se pueden considerar carcinógenos químicos en:

* Genotóxicos ( interactúan con el DNA)

* Epigenéticos (facilitan el crecimiento celular e intervienen en la promoción tumoral)

Se han identificado carcinógenos relacionados con los hábitos de vida y dietéticos, la actividad laboral y procedimientos diagnósticos y terapéuticos.

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Existen evidencias clínicas y epidemiológicas que apoyan la implicación de las radiaciones como carcinógenas, como son la mayor incidencia de tumores en médicos radiólogos, la mayor incidencia en zonas de catástrofes nucleares o la mayor incidencia de tumores de piel en las personas expuestas al sol.

Se dividen en dos grandes grupos dependiendo del tipo de radiación

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Cuando liberan su energía rompen los enlaces Cuando liberan su energía rompen los enlaces químicos celulares.químicos celulares.

En las sociedades industriales los individuos están En las sociedades industriales los individuos están sujetos a dos clases de radiaciones ionizantes, sujetos a dos clases de radiaciones ionizantes,

unas de origen natural (isótopos radiactivos, rayos unas de origen natural (isótopos radiactivos, rayos gamma terrestres y derivados del radón) y otras gamma terrestres y derivados del radón) y otras

de origen yatrógeno (maniobras médicas de origen yatrógeno (maniobras médicas diagnósticas o terapéuticas). De las primeras la diagnósticas o terapéuticas). De las primeras la

más importante es el radón que se ha relacionado más importante es el radón que se ha relacionado con el cáncer de pulmón, las segundas se han con el cáncer de pulmón, las segundas se han

relacionado con diversos tumores como leucemias, relacionado con diversos tumores como leucemias, tumores cutáneos, óseos o incluso mama. tumores cutáneos, óseos o incluso mama.

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El riesgo de desarrollar un tumor va a depender de diversos factores, como son:

La calidad de la radiación La dosis

El nivel de dosis Factores genéticos

Edad y sexo

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Su poder carcinogenético se ha basado en los datos de la epidemiología, así en el cáncer cutáneo es muy frecuente en España y se ha relacionado a las largas exposiciones al sol en profesionales de la agricultura. El melanoma está aumentando en los países nórdicos y se ha atribuido a la costumbre de exposición solar intensa en verano en países de alto índice de radiaciones.

El riesgo depende del tipo de piel, tiempo de exposición y raza.

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La predisposición genética al Ca puede manifestarse de diversas formas:

1.- se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al portador del desarrollo de un tumor.

2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades que se heredan de forma resesiva.

3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de agente carcinógeno.

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Para que el cáncer se genere es necesario que esta célula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar de manera aleatoria en varias ocasiones; aproximadamente entre 3-7 veces.

Genera las condiciones que permitan que la célula se salte los mecanismos de restricción

celular y entre un ciclo desenfrenado de división.

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A edad, probabilidad de desarrollar cáncer

Entre + años tenga persona, el número de divisiones celulares y + mutaciones acumuladas.

++ Procesos de envejecimiento y oxidación normal

de las células que llevan fallas en la maquinaria genética

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•Con o sin ellos las mutaciones se producen de

manera constante.•Actúan como

catalizadores que favorecen la acumulación de mutaciones necesaria

para el desarrollo del cáncer.

•Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del

80-90% de los casos de cáncer.

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Otro factor molecular imp en la evolución del Otro factor molecular imp en la evolución del Ca es que dependiendo del tipo de clona y Ca es que dependiendo del tipo de clona y grupo de genes alterados el Ca va a tener grupo de genes alterados el Ca va a tener un comportamiento más o menos agresivo. un comportamiento más o menos agresivo.

Benigno Maligno Benigno Maligno

MetástasisMetástasis

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Tumores Benignos: Célulass indiferenciadas delimitadas por una membrana basal que hace las veces de cápsula.

Acumulación de mutaciones = Malignos

Le permiten desarrollar receptores de lámina, para adosarse a la membrana basal y producir

colagenasa IV, que le permite a la cel cancerígena destruir la membrana basal y

pasar al torrente sanguíneo.

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Para que este fenómeno se pueda realizar Para que este fenómeno se pueda realizar es necesario que el tumor estimule es necesario que el tumor estimule

mecanismos de angiogénesis, para de esta mecanismos de angiogénesis, para de esta forma estimular su crecimiento y poder forma estimular su crecimiento y poder

realizar metástasis. realizar metástasis.

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PASOS EN EL DESARROLLO DE ANGIOGÉNESIS

1.- Disolución de la membrana basal que rodea al vaso

2.- Migración de células endoteliales del vaso hasta el tumor.

3.- División celular de las células migratorias 4.- Elongación de los nuevos vasos inmaduros 5.- Formación de redes vasculares y canalización 6.- Maduración de los componentes de la

membrana basal con asentamiento de pericitos.

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Realizada la angiogénesis y la célula cancerígena se ha capacitado para degradar su membrana basal, está lista para pasar al torrente sanguíneo.

Para que esta célula pueda vivir fuera de su tejido de origen debe desarrollar mutaciones que le permitan vivir sin las señales de sobrevida que normalmente envían las moléculas de adhesión del entorno a la célula.

METASTASISMETASTASIS