CICLO DE LA UREA

METABOLISMO DE PROTEÍNAS

CICLO DE LA UREA

Facultad de Medicina – Universidad de Cartagena

CONTENIDO

ObjetivosIntroducciónLa ureaCiclo de la ureaRelación entre el ciclo de la urea y ciclo de KrebsUrea y función renalErrores innatos del metabolismo del amonioEncefalopatía hepáticaConclusión

OBJETIVOS

Identificar los sustratos y enzimas claves implicados en el ciclo de la urea (metabolismo del amoniaco).

Conocer las patologías que se derivan de errores en las diferentes etapas del ciclo de urea.

Estudiar las posibles causas y los efectos adversos de las hiperamonemias en el organismo de los seres humanos.

LA UREA!Estable e hidrosoluble.

Amoniaco y aa: cambios osmolares

Ureasas (Bacterias colónicas)

Atraviesa fácilmente las membranas celulares

Usado como fertilizante

EXCRECIÓN DEL AMONIACO

AMONIOTÉLICOS

UROTÉLICOS

URICOTÉLICOS

POOL DE AMINOÁCIDO

S

Proteínas

endógenas

Proteínas

exógenas

Precursores -

cetoàcidos

Síntesis proteìca

Biosíntesis de

moléculas especiale

s

Catabolismo de

proteínas

CATABOLISMO DE PRTEÍNAS

CICLO DE LA UREADesaminación

Conversión de Amoniaco

en Urea

Hígado 5 enzimas

EL CICLO DE LA UREA…

CARBAMILFOSFATO SINTETASALa primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque setrate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea

EL CICLO DE LA UREA…CARBAMILFOSFATO SINTETASA

La primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque setrate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea

2 ADP

2ATP

Glutamato + acetil CoA

(+) Arginina

N – acetil glutamato

CARBAMOILFOSFATO

HCO3 + NH4

EL CICLO DE LA UREA…CARBAMILFOSFATO SINTETASA

La primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque setrate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea


ORNITINA TRANSCARBAMILASAEl grupo carbamilo del Carbamilfosfato, por su estructura de anhídrido, es fácilmente transferible, proceso que es catalizado en el segundo paso mitocondrial de la síntesis de la Urea por la enzima Ornitina transcarbamilasa, la cual transfiere el grupo carbamilo a la ornitina, liberando fósforo inorgánico y formando el aminoácido Citrulina.

EL CICLO DE LA UREA…ARGINOSUCCINATO SINTETASA

La Citrulina, formada en el paso anterior, debe ser transportada al citoplasma para proseguir ahí el proceso de síntesis de Urea. En el ambiente citoplásmico la enzima

Argininosuccinato Sintetasa cataliza la condensación de la citrulina con el aspartato, el cual es así el donador del segundo grupo amino, para la formación de Urea.

Esta reacción requiere la utilización de ATP, el cual es hidrolizado a AMP y PPi.

La posterior hidrólisis del PPi a fósforo inorgánico por la pirofosfatasa citoplásmica, orienta esta reacción hacia la derecha.


ARGINOSUCCINASA

La Argininosuccinasa rompe el argininosuccinato, formando arginina y liberando al citoplasma, como fumarato, el esqueleto carbonado del aspartato.


ARGINASAFinalmente, la enzima Arginasa hidroliza a la Arginina, liberando Urea y regenerando la Ornitina. La Urea será excretada. La Ornitina debe ser regresada al

interior de la mitocondria para proseguir activamente en la realización del Ciclo de la Urea.

Finalmente observamos que toda la Urea que se produce se origina por

la hidrólisis del aminoácido Arginina

GENERALIDADES DEL CICLO

CO2+NH3+3ATP+Aspartato+H20 Urea+2ADP+2Pi+AMP+Ppi+Fumarato

Etapas en la mitocondria y en el citoplasma.

Amoniaco de primera reacción proviene del glutamato.

El segundo nitrógeno es cedido por el aspartato (OAA)

Fumarato es el conector del CU y CK

Formación de Urea en el hígado.

Requiere cuatro uniones -℗

Fumarato a Aspartato se genera 3ATP

Glutaminasa hepática y N-acetil-glutamato sintetasa

Intercambiadores: Ornitina/citrulina y aspartato/fumarato

Se elimina 25 a 30 g de Urea diarios (90%)

Concentración en sangre: 20 a 30 g/dl ( 0.4mM)

Cantidad de urea eliminada depende de la ingesta de proteínas


Síntesis de Arginina

•No es ‘esencial’

Otra vía: Glutamina

•Amoniaco•Glutamato


GLUTAMINAGlutaminasa Hepatocitos periportales junto con las 5 del ciclo de la urea.

Glutamina sintetasa Hepatocitos perivenosos

RELACIÓN DEL C. DE KREBS Y EL C. DE LA UREA

REGULACIÓN DEL CICLON-

acetilglutamato

Cofactor de la CPS-1(arginina)

Dietas

Síntesis de las 5 enzimas

Acid

osis

Síntesis y excreción de urea bajan. Aumenta excreción de NH4

N-ACETILGLUTAMATO

Arginina

ACIDOSISGlutami

na Riñón

Glutaminasa

1 mol de amoniaco + Glutamato

Glutamato DH

1 mol de amoniaco + α-cetoglutarato

2 moles de amoniacoAmonio

Excreción

UREA Y LA FUNCIÓN RENAL


Las manifestaciones clínicas de una enfermedad pueden hacerse realmente evidentes cuando el daño ya está muy avanzado.

Realizar periódicamente exámenes de laboratorio, que pueden insinuar un daño antes de que los síntomas aparezcan.

Recomendado a pacientes con enfermedades que dañan el riñón directamente, como son la hipertensión arterial y la diabetes mellitus.

Pruebas indican el grado de gravedad pero no la causa, la cual tiene que ser relacionadas con la clínica del paciente.

REABSORCIÓN DE LA UREAReabsorbida principalmente en el túbulo colector papilar a favor del gradiente de concentración.


UTA y UTB -UTA1 Membrana aplical de túbulo colector medular interno-UTA2 Porción final de Asa delgada de Henle -UTA3 Membrana basal de túbulo colector medular interno-UTA4 Médula externa renal

TRANSPORTADORES DE UREA


Pequeño tamañoReabsorción rápida en

compañía de aguaNiveles normales en

ayuno:0.1 – 0.5 g/L

Retención de Urea Función renal deficiente Valores afectados por:Dieta rica en

proteínas, función hepática y estados

catabólicos

Diuresis elevada

Mayor excreción de urea

Diuresis disminuida Retención de urea y mayor concentración

sanguínea

Por lo que no suele ser un

marcador confiable de la función renal.

Enfermedad renal bilateral difusa crónica Necrosis tubular aguda Necrosis glomerular aguda Daño glomerular agudo como en

glomerulonefritis aguda Rechazo de trasplante Ingestión o inhalación de neurotóxicos

Obstrucción ureteral o uretral por tumores, cálculos (Uropatía obstructiva)

Defectos congénitos en uréteres, uretra o vejiga

Obstrucción prostática por tumor o hiperplasia benigna, muy común en ancianos

Disminución del índice de filtración renal por fallo cardíaco, o por producción excesiva de urea por catabolismo proteico aumentado. Choque traumático Choque hemorrágico Choque hipovolémico Deshidratación severa

AZOEMIA

PRERENAL

RENAL

POSRENAL

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Son aquellos en los que predomina el acúmulo de una sustancia tóxica para el organismo y que van a manifestarse tras un periodo neonatal libre de síntomas con un cuadro progresivo de rechazo del alimento, vómitos, somnolencia, convulsiones y coma.

ENFERMEDADES RELACIONADAS AL CICLO DE LA UREA

CAUSAS GENÉTICAS

Defectos genéticos de las enzimas del ciclo de la urea

Carbamil fosfato sintetasa (CPS) Ornitina transcarbamilasa (OTC) Argininosuccinato sintetasa (AS) Argininosuccinato liasa (AL) Arginasa N-acetil glutamato sintetasa

CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA N-ACETIL GLUTAMATO (NAG)

En la deficiencia enzimática casi completa, los síntomas aparecen durante los primeros días o incluso horas de vida con signos y síntomas de la hiperamonemia .

En la forma tardíaPuede presentarse una serie aguda de hiperamonemia en una persona aparentemente normal. coma y muerte pueden ocurrir durante estos episodios

AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEAL

Es frecuente la confusión diagnóstica con la migrañaSe ha observado formas intermedias con retraso mental y hiperamonemia crónica subclínica intercalados con episodios de hiperamonemia aguda

Hiperamonemia El aminograma de plasma

comúnmente muestra:un marcado aumento de la glutamina y alanina con niveles relativamente bajos de citrulina y arginina. El Ácido orótico urinario y la ornitina suele ser bajo o puede estar ausente .

LABORATORIO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL



Los pacientes con deficiencia de NAG sintetasa se benefician de la administración oral de carbamilglutamato

TRATAMIENTO:

Deficiencia de CPS se hereda como un rasgo autosómico recesivo, la enzima está normalmente presente en el hígado y el intestino. El gen está en el cromosoma 2q35.

HERENCIA:

ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC) DEFICIENCIA

Es un trastorno ligado al cromosoma

X parcialmente dominante

los machos homocigoto son más

severamente afectados que las

mujeres heterocigotos

Las mujeres heterocigotas pueden

tener una forma leve de la enfermedad, pero la

mayoría (75%) es asintomática.

Esta es la forma más común de todos los

trastornos del ciclo de la urea, que comprende

aproximadamente el 40% de todos los casos.


Las formas más leves de la enfermedad se observan con frecuencia en las mujeres heterocigotas y en algunos varones afectados

Manifestaciones episódicas, que pueden ocurrir a cualquier edad (por lo general después de la infancia)

Episodios de hiperamonemia separados por períodos de bienestar: estos episodios generalmente se producen después de la ingestión de una dieta alta en proteínas, o como resultado de un estado catabólico tal como infección

El coma hiperamonemico, el edema cerebral, y la muerte pueden ocurrir durante uno de estos ataques.

El desarrollo mental puede proceder normalmente, así como también puede haber retraso de leve a moderado.

MA

NIF

ESTA

CIO

NE

S C

LÍN

ICA

S

Hiperamonemia, acompañado de elevaciones importantes de las concentraciones plasmáticas de glutamina y alanina con bajos niveles de citrulina y arginina. Los niveles en sangre de la Urea son generalmente bajasHay un marcado aumento en la excreción urinaria de ácido orótico


LABORATORIOse puede confirmar mediante la realización de un ensayo de actividad de la enzima o por análisis mutacional del gen.Prenatal: por medio de biopsia del hígado fetal , mediante análisis de ADN en amniocitos o en muestras de vellosidades coriónicas.

DIAGNÓSTICO

La citrulina se utiliza en lugar de arginina en pacientes con deficiencia de OTC. El trasplante de hígado es un tratamiento exitoso y definido que se ha utilizado incluso en los lactantes..

TRATAMIENTO

DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO SINTETASA (AS) (CITRULINEMIA)

CITRULINEMIA CLÁSICA

[TIPO I]

CITRULINEMIA ADULTA

[TIPO II]

CITRULINEMIA CLASSICA (TIPO I)

• Deficiencia de la enzima ARNINOSUCCINATO SINTETASA • Manifestación clínica es variable en función del grado

de la deficiencia de la enzima.

FORMA GRAVE O NEONATAL

LA FORMA SUBAGUDA O LEVE


• Citrulina elevada.• Deficiencia OTC ( analitos. )• La excreción urinaria de ácido

orótico se ve aumentada moderadamente. Puede ocurrir cristaluria debido a la precipitación de orotatos

LABORATORIO

Diagnóstico prenatal es factible con el ensayo de la actividad de la enzima en las células amnióticas cultivadas o por análisis de ADN de las vellosidades coriónicas de biopsia.

DIAGNÓSTICO


• Farmacológico: • Arginina• Fenilacetato de sodio• Benzoato de sodio

TRATAMIENTO

• Rasgo autosómico recesivo. • El gen se localiza en el cromosoma

9q34.1. • La mayoría de los pacientes son

heterocigotos compuestos para 2 diferentes alelos

GENÉTICA

CITRULINEMIA DEBIDO A DEFICIENCIA DE CITRINA (TIPO

II)La Citrina es una

proteína de transporte mitocondrial codificada por un gen (SLC25A13)

en el cromosoma 7q21.3.

transporte de aspartato desde la mitocondria al citoplasma; aspartato se

requiere para la conversión de la Citrulina

en ácido argininosuccínico.

la actividad de la AS es deficiente en el hígado de estos pacientes.

El diagnóstico debe ser considerado en casos de hepatitis neonatal inexplicada con colestasis

La biopsia hepática muestra infiltración grasa, colestasis con canalículos dilatados, y un grado moderado de fibrosis.

LABORATORIO

Dieta baja en proteínasTrasplante de hígado

TRATAMIENTO

CITRULINEMIA DEBIDO A DEFICIENCIA DE CITRINA (TIPO II)

DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCÍNICA)

Forma neonatal:

• Signos y síntomas de hiperamonemia severa.• Se desarrollan en los primeros días de vida.• Mortalidad generalmente alta.• Sobrevivientes presentan retraso mental, retraso en el

desarrollo y hepatomegalia.

Hiperamonemia.Elevaciones moderadas de las enzimas hepáticas.Aumentos no específicos en los niveles plasmáticos de glutamina y la alanina.Aumento moderado en los niveles plasmáticos de citrulina y de acido argininosuccinico.

LABORATORIO

El diagnóstico prenatal es posible mediante la medición de la actividad de la enzima en las células amnióticas cultivadas o mediante la identificación del gen mutante. Ácido argininosuccínica también está elevada en el líquido amniótico de los fetos afectados.

DIAGNÓSTICO


COMPLICACIONES El retraso mental, la hepatomegalia con aumentos leves de las enzimas hepáticas, y la tendencia al sangrado debido a los factores de coagulación anormales son secuelas comunes.


Esta deficiencia se hereda como un rasgo autosómico recesivo, con una prevalencia de ≈ 1/70, 000 nacidos vivos. El gen se localiza en el cromosoma 7-q11.2

GENÉTICA

DEFINICIÓN

FISIOPATOGENIA

BIOQUÍMCA

DIAGNÓSTICO

TRATAMIENTOENCEFALOPATÍA

HEPÁTICA

DEFINICIÓN

Complicación neuropsiquiátrica grave y progresiva, pero potencialmente reversible, que ocurre en pacientes con falla hepática

aguda y en los que tienen enfermedad hepática crónica avanzada.

Abarca una serie de manifestaciones que van desde una alteración leve de las funciones motora y cognitiva hasta el deterioro grave del estado de conciencia, el coma y la muerte.

FISIOPATOGÉNIA

Neurotoxicidad del amonio.

Ácido gamma–amino–butírico GABA)/benzodiacepinas.

Edema de los astrocitos

Toxicidad por manganeso

Opiáceos endógenos

Trastornos de la neurotransmisión de histamina y serotonina

Estrés oxidativo.

αCG GLUTAMATO

GLUTAMINA

NADPH NADP

NH4 NH4

ATP ADP

GDHGLUTAMINA SINTETASA

GLUTAMINA

GLUTAMATO

αCG

NH4

NH4

UREA

ORINAGDH

GLUTAMINASA

TRANSPORTE DE NH4

NH3

NH4

UREA

ORINAALANINA

AMONIACO

GLUTAMINA

FALLAS EN ESTOS ÓRGANOS PROVOCA

HIPERAMONEMIA

ÓRGANOS PRODUCTORES DE AMONIACO

TEORÍA DEL AMONIO

Astrocitos metabolizanel amonio a glutamina

Hay elevación de la osmolaridad intracelular

edema y pérdida de los astrocitos

Liberacion citocinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (FNTα), Interleucina-1 y 6 e interferónEn los astrocitos

remanentes se presenta inhibición de la deshidrogenasa alfa cetoglutarato, mediada por amonio

Depleción del ácido carboxílico necesarios para la síntesis de la glutamina

Parálisis del ciclo de Krebs

AMONIO Y FISIOPATOLOGÍA CEREBRAL

↑Amoniaco Astrocitos

Edema Cerebral

↑ Glutamina

Conjugar amoniaco + Glutamato

Disminución de la vía metabólica

Depleción de glutamato

Glutamato- NO- GMPc

↓actividad cerebelosa y en la corteza frontal

BIOQUÍMICA DE LA ENFERMEDAD

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO

Telangiectasias en araña en la piel. Eritema palmar. Pérdida de vello púbico y axilar.Ginecomastia.Aumento del tamaño de parótidas.Ictericia.Ascitis y circulación colateral .Esplenomegalia, xantomas. Evidencia de rascado por colestasis.

Cambios iniciales pueden presentarse con somnolencia y alteración del patrón normal del sueño.Puede evolucionar hasta el estupor y el coma dependiendo de la severidad del cuadro clínico. Alteraciones en la personalidad y en el

nivel intelectual también son evidentes.

CAMBIOS SUGESTIVOS DE HEPATOPATÍA

EVALUACIÓN DEL ESTADO NEUROLÓGICO.

Escala de West Haven para la gradación semicuantitativa de la encefalopatía hepáticaGrado 0NormalGrado1 .Trastorno leve de la concienciaEuforia o ansiedadDisminución de la atenciónDificultad para realizar sumas simplesGrado 2 .Letargia o apatíaMínima desorientación temporal y/o espacialDiscretos cambios de la personalidadComportamiento inapropiadoDificultad para realizar restas simplesGrado 3 .Somnolencia/semiestupor con respuesta a estímulos verbalesIntensa desorientaciónConfusiónGrado 4 Coma

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

LactulosaEs un disacárido que al ser ingerido no es absorbido por la mucosa intestinal, y al entrar en contacto con las bacterias colónicas se transforma en componentes ácidos orgánicos, reduciendo así el pH intestinal.

Dosis recomendada:30 mililitros vía oral 2 a 4 veces al día, hasta que se produzcan deposiciones semilíquidas, sin llevar a diarrea y deshidratación

TRATAMIENTO

Disminuye la absorción del amonio, y la carga de amonio que pueda llegar al sistema nervioso

Aumenta la perístasis y el efecto laxante osmótico, lo cual favorecerá una rápida eliminación fecal y por lo tanto de la carga nitrogenada intestinal.

Disminuir las fuentes de alimentos que se transforman en amonio por el contacto con las bacterias intestinales

Nutrición

TRATAMIENTO

Proteínas

Disminución de la flora bacteriana intestinal productora de amonio

NeomicinaMetronidazol: 500mg tres veces al día vía oral Rifaximina : 1200 mg diarios en dosis repartidas

L-Ornitina, L-AspartatoSustrato importante para la producción de urea y de glutamina, logrando así disminuir la concentración de amonio

Antibióticos

•Dos sobres granulados de 5 gramos cada uno por vía oral•Dosis parenteral de 4 a 8 ampollas diarias de 5 gramos cada una

El correcto funcionamiento de cada etapa del ciclo de la urea, asegura la expulsión del amoniaco, producto del catabolismo previo de aminoácidos, de nuestro organismo. La importancia de este "corto ciclo" radica en la alta toxicidad que este compuesto representa para nuestro cuerpo, principalmente al sistema nervioso central, con la aparición de encefalopatías, estados de coma y hasta la muerte. Cómo el hígado es el principal órgano de remoción, en casos de insuficiencia hepática, la concentración de amoniaco se eleva produciendo cuadros de intoxicación. Por otro lado, existen deficiencias congénitas en el debido funcionamiento del ciclo de la urea, que se relacionan con la ausencia de alguna de las 5 enzimas involucradas; tales deficiencias generan en los neonatos complicaciones como edema, entre otras.

CONCLUSIÓN

Amonio e hiperamonemia: Su significado clínico – Raúl Carrillo Esper y María Fernanda Noriega Oriondo.

Encefalopatía hepática – Víctor Idrovo.Encefalopatía hepática – Juan Carlos Restrepo Gutiérrez.Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 19th ed.Bioquímica médica – Ciro Alvear.Bioquímica médica - John Baynes, Marek H. Dominiczak.Química biológica Blanco 8°va edición.

REFERNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

GRACIAS…

Health & Medicine

CICLO DE LA UREA