CITOCROMO P-450

NELSON DANIEL SÁNCHEZ

EDUARDO EMILIO QUIROGA

MEDICINA- USCO

FARMACOCINÉTICA

AADME Administración

Absorción

DistribuciónMetabolismo

Excreción

METABOLISMO

FASE I

• FUNCIONALIZACIÓN• REACCIONES SINTÉTICAS

(Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) • REACCIONES NO SINTÉTICAS

(N y O Desalquilación, Hidroxilación, Oxidoreducción, Desamidación)

FASE II

• CONJUGACIÓN• Principio activo

METABOLISMO

FASE I

• FUNCIONALIZACIÓN• REACCIONES SINTÉTICAS

(Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) • REACCIONES NO SINTÉTICAS

(N y O Desalquilación, Hidroxilación, Oxidoreducción, Desamidación)

FASE II

• CONJUGACIÓN

CYP450

TRANSFERASAS

EFECTO DE PRIMER PASO

BIODISPONIBILIDAD

La actividad del citocromo P-450 determina en gran parte los parámetros farmacocinéticos

CITOCROMO P-450

ENDOBIÓTICOS XENOBIÓTICOS

ESTEROLESVITAMINAS LIPOSOLUBLES (ADEK)ACIDOS GRASOS Y DERIVADOS

FARMACOS PESTICIDASCARCINOGENOSTOXINAS

HISTORIADurante la II guerra mundial se descubrió que cerca del 10% de población afroamericana tenía alelos polimórficos de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que condicionada anemia hemolítica cuando tomaban el antimalárico primaquina.

1950 Correlación entre la herencia y los efectos de los fármacos.

Origen de la Farmacogenética.

Omura y Sato en 1964 encontraron que estas proteínas en su estado reducido que forman complejos con monóxido de carbono presentan una absorbancia máxima de 450nm.

GENERALIDADES

HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO

400-500 AMINOÁCIDOS (55% de naturaleza apolar)

450 nm de absorbancia (en su forma reducida al formar complejos con monóxido de carbono)

UBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría de Procariotas y algunas Archaebacterias

Se encuentran en muchos tejidos

GENERALIDADESUBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría de Procariotas y algunas Archaebacterias

P450 encontrada a través del espectro filogenético:3 en Saccharomyces cerevisiae18 en Streptomyces coelicolor80 en Caenorhabiditis elegans 257 en Arabidopsis thaliana0 en Scherichia coli

SE ENCUENTRA ASOCIADO AL REL Y MEMBRANA INTERNA DE MITOCONDRIAS DE EUCARIOTAS, PERO SON PROTEINAS SOLUBLES EN PROCARIOTAS

Cantidad refleja la

necesidad para llevar a

cabo sus funciones

GENERALIDADES

HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO

CITOCROMO P450

ASOCIADAS A REDUCTASAS FAD/FMN Y NADPH PARA PROVEER ELECTRONES (UNIDAS AL CITOCROMO EN PROCARIOTAS Y SEPARADAS DEL CITOCROMO EN EUCARIOTAS)

COMPONENTES DEL CYP450 ASOCIADOS AL RETICULO ENDOPLASMATICO

1. HEMOPROTEINACitocromo P-450 35-40 KDa

2. REDUCTASAFlavoproteinas, FAD, FMN,NADPH

3. CITOCROMO b5

REACCIONES CATALIZADAS POR CYP450

REACCIONES DE FASE I

SINTETICAS: GLUCURONIZACION, SULFACION, ACETILACION.

NO SINTETICAS: N-O DESALQUILACION, HIDROXILACION, OXIDOREDUCCION, DESAMINACION.

Los electrones llegan al CYP450 desde el Citocromo b5 y desde la CYP450 reductasa (FAD)

CLASIFICACION

CLASE I REQUIERE FAD-REDUCTASA + IRON SULFUR REDOXIN

DEPENDE DE COMO EL ELECTRON DEL NADPH ES LIBERADO EN EL SITIO CATALITICO DEL P450

CLASE II REQUIERE SOLO FAD-FMN REDUCTASA

CLASE III AUTOSUFICIENTE Y NO REQUIERE DONADOR DE ELECTRONES

CLASE IV RECIBE ELECTRONES DIRECTAMENTE DEL NADPH

NOMENCLATURA

CYP2D6*1aCITOCROMO P-450

FAMILIA >40% (secuencia)

SUBFAMILIA >55%

ISOFORMA INDIVIDUAL 3%

ALELO VARIANTE

CYP450´s EN EL HUMANO

BIOACTIVACION Y DETOXICACION DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE ENDOBIOTICOS Y XENOBIOTICOS

57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO

SOLO CERCA DE 15 CYP450 METABOLIZAN XENOBIOTICOS

FARMACOS PESTICIDASCARCINOGENOSTOXINAS

CYP450´s EN EL HUMANO57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO

LA EXPRESION DE ALGUNOS CYP450 ES ALTAMENTE REGULADAPERO NIVELES DE OTROS CYP VARIAN CONSIDERABLEMENTE

LOS EFECTOS DE LA VARIABILIDAD O DEFECTOS EN LA EXPRESION DE CYP450 EN CIERTOS INDIVIDUOS VARIAN CONSIDERABLEMENTE LO QUE PUEDE INFLUENCIAR EN LA TERAPEUTICA DE ALGUNOS FARMACOS Y CAUSAR DETERMINADOS EFECTOS.

CYP450´S Y SUSTRATOS ENDOGENOS

CYP450´S EN EL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

DE LOS 57 P450 EN EL HUMANO 15 SON DEDICADOS AL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS, AUNQUE NO EXCLUSIVAMENTE.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DIRECTAMENTE PROPORCIONAL A LA EDAD DEL INDIVIDUO O SU ESTADO DE SALUD.

LOS POLIMORFISMOS EN CYP450 = VARIABILIDAD FARMACOCINETICA

ASI COMO ACTIVAN O DESACTIVA FARMACOS, PUEDEN ACTIVAR TOXINAS O CARCINOGENOS

POLIMORFISMOS

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

DIETA

ASIATICOS 20%CAUCASICOS 2%

CYP450 EN EL METABOLISMO DE FARMACOS

UNO DE LOS PROBLEMAS ASOCIADOS A LA PREDICCION DE LA FARMACOCINETICA Y LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS BASADOS EN EL GENOTIPO ES QUE LA SUSTITUCION DE LA REGION CODIFICANTE PODRIA TENER EFECTOS VARIABLES EN DIVERSAS REACCIONES.

ACTUALMENTE EN LA FASE CLINICA SE ESTAN DESARROLLANDO ESTUDIOS IN VITRO EN LAS REACCIONES DE

INHIBICION O INDUCCION DE P450s PARA CONOCER LA ESTABILIDAD METABOLICA Y PARA PREDECIR LA

BIODISPONIBILIDAD.

LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS TAMBIEN PUEDEN MODIFICAR LA CURVA CONCENTRACION-TIEMPO DE UN FARMACO

Y SIMULANDO EL CASO DE METABOLIZADORES RAPIDOS Y LENTOS

CYP450 METABOLIZADORAS DE FARMACOS

FUNDAMENTALMENTE LAS FAMILIAS 1, 2 Y 3

SON UBIQUITOS EN EL ORGANISMO (3A 4, 2D6, 1A1, 1B1, 2E1)

CYP3A4 NO SE ENCUENTRA EN CORAZON COMO CYP2D6

(ESPECIALMENTE VENTRICULO DERECHO, QUE METABOLIZA B-

BLOQUEADORES. 2E1 EN CORAZON Y GRANDES VASOS

CYP450 METABOLIZADORAS DE FARMACOS

F. Peter GuengerichDepartment of Biochemistry and Center in Molecular ToxicologyVanderbilt University School of Medicine638 Robinson Research BuildingNashville, TN 37232-0146

F. Peter GuengerichDepartment of Biochemistry and Center in Molecular ToxicologyVanderbilt University School of Medicine638 Robinson Research BuildingNashville, TN 37232-0146

CYP1

CYP2

CYP3METABOLIZA ENTRE EL 55-60% DE LOS FARMACOS

+/-22SUBFAMILIAS

EN HUMANOS: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7

CYP3A4 Y CYP3A5 EN HIGADO Y LUMEN INTESTINO DELGADO

CYP3A5 (POLIMORFICO) 30% DE CYP3 EN HIGADO Y 70% EN INTESTINO

CYP3A7 ES UNA FORMA FETAL (25% EN HIGADO DE ADULTOS)

CYP3INDUCIBLES POR:

RIFAMPICINA

BARBITURICOS

CARBAMAZEPINAS

FENITOINA

DEXAMETASONA

SUSTRATOS DE IMPORTANCIA TOXICOLOGICA:

AFLATOXINA B1

1-NITROPIRENO