AVASTIN

גרורתי שד בסרטן בטיפול

דר' יוליה גרינברג

מכון אונקולוגי

מרכז רפואי ת"א ע"ש סוראסקי

בחירת הטיפול

ER/PgRסטטוס משך הזמן ללא מחלה

קיום גרורות ויסצרליות

HER2סטטוס

טיפולים קודמים

קיום סימפטומים

העדפות החולה

תופעות לוואי צפויות מהטיפול

זמינות לטיפול

מאפייני החולה והמחלה משפיעים באופן משמעותי על בחירת הטיפול

Adapted from Beslija S, et al. Ann Oncol 2007;18:215–25

האופציות הטיפוליות

סרטן שד גרורתיסרטן שד גרורתי

HER2 חיובי HER2 חיובי HER2 שלילי HER2 שלילי

80%80% 20%20%

Targets and bullets in breast cancer

PI3K

mTOR

Akt

Tykerb

Trastuzumab

ErbB3ErbB2ErbB1ErbB2

Pertuzumab

IGF-IR

Pazopanib

BevacizumabErtumaxomab

HSP90Tanespimycin

AlvespimycinHDAC

Vorinostat Temsirolimus

Everolimus

Sunitinib

HDAC=histone deacetylase

VEGF

PDGFRVEGFR Vascular endothelial cell membrane

± Trastuzumab VinorelbineVarious

אופציות טיפוליות בסרטן שד גרורתי

Anthracyclines

Capecitabine

TamoxifenLetrozole

AnastrozoleExemestan

(Faslodex)

First lineSecond line

1990’s 2000’s

האופציות הטיפוליות הקיימות

הרספטין + כימותרפיה

טקסוטר

אדראמיצין

טקסול

נבלבין

אדראמיצין + טקסול

קסלודה + טקסוטר

ג'מזר + טקסול

5FU + אפירוביצין + ציקלופוספמיד

אפירוביצין + טקסוטר

זמן )חודשים(

כימותרפיה כטיפול יחיד

משלבים כימותרפיים

הזמן עד להתקדמות המחלה )חציון(

0 2 4 6 8 10 12 14

חודשים 9

הרספטין + טקסוטר 11.7

9.0

9.0

5.2

6.1

8.3

4.1

6.0

5.3

6.5

טקסוטר

6.1

אווסטין בסרטן שד

אנגיוגנזה: יצירת כלי דם חדשים

Adapted from Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60

וסקולוגנזה יצירת כלי דם ראשוניים(

)בעובר

המאנגיובלסט תא קדום(

)ממקור מח העצם

תא אנדותל קדום

עורק VEGF

כלי דם בשלים

תא שרירחלק

תא שריר חלקקדום

אנגיוגנזה

VEGF

וריד

?VEGFמהו

מתווך חיוני בתהליך האנגיוגנזה:

מעודד שגשוג ונדידת תאי אנדותל•

אחראי על הישרדות כלי דם •צעירים

מונע אפופטוזיס של תאי אנדותל•

גליקופרוטאין הומודימרי

45,000Daמשקל מולקולרי : –

ולהפריןVEGF receptor 2נקשר ל-–

תצורות מולקולריות:VEGF 4ל-–

•VEGF121•VEGF165*•VEGF189•VEGF206

VEGF מעודד אנגיוגנזה ע"י עידוד חדירת תאיאנדותל לסביבה המכילה קולאגן, ויצירת מבנים

דמויי קפילארותויצירת כלי דם חדשים

: VEGFהתפקיד הביולוגי של שגשוג ונדידת תאי אנדותל

1Pepper MS, et al. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:824–312Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10

VEGF חיוני ליצירת כלי דם והתפתחות העובר

Carmeliet P, et al. Nature 1996;380:435–9Ferrara N, et al. Nature 1996;380:439–42

חוסר פעילות אלל אחד גורמת למוות VEGFשל

עוברי

מוגבל במבוגרים בריאיםVEGFתפקיד

Ferrara. Curr Opin Biotechnol 2000Carmeliet. Nat Med 2003

ריפוי פצעים תהליך הרביה

אנגיוגנזה קשורה ביצירת גידול, שגשוגו ושליחת גרורות מרוחקות

Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10

שלבים בהם אנגיוגנזה מהווה חלק מהתקדמות הגידולשלבים בהם אנגיוגנזה מהווה חלק מהתקדמות הגידול

שלב טרום ממאיר גידול ממאיר שגשוג הגידול חדירה לכלי דם "גרורות "רדומות "גרורות "פעילות

גידול חסר כלי דם שפעול אנגיוגני גידול עשיר בכלי דם חדירת תאי גידוללכלי הדם

זריעת תאי גידולבאתרים מרוחקים

אנגיוגנזה משנית)לגרורות(

מספר תפקידים הקשורים VEGFל-בשגשוג גידולים

צמיחה•–VEGF מעודד צמיחת כלי דם בעלי

מבנה לא תקין, כאוטי ומפותל

חדירות כלי דם•–VEGF ,מעלה את חדירות כלי הדם

דבר הגורם לעליית הלחץ ברקמת הגידול

הישרדות•מונע אפופטוזיס של תאי כלי דם –

צעירים

מאפייני הגידול וסביבתו מעודדים ביטוי VEGF

EGF

IGF-1 PDGF

IL-8

bFGF

היפוקסיהCOX-2

NO אונקוגנים

VEGF שחרורVEGFקישור ושפעול הרצפטור ל-

H2O2

הישרדותשגשוג ניידות

ANGIOGENESISחדירות

ביטוי מוגבר)MMP, tPA, uPA, uPAr,

eNOS, etc.(

– P– P

P–

P–

IGF = insulin-like growth factor

PDGF = platelet-derived growth factor

Avastin® (bevacizumab) מתווך אנטי – אנגיוגני בעל יעילות קלינית מוכחת במחלת הסרטן

רקומביננטי anti-VEGF נוגדן •אנושי מונוקלונאלי

מונע תגובות חיסונית –אפשריות

VEGF-A למזהה ונקשר מונע אינטראקציה של •

VEGFעם הרצפטור

יום17-21זמן מחצית חיים

אווסטין

– P– P

P– P–

VEGF

X

צמיחה

שגשוג

נדידה

הישרדות

X

השפעה מוקדמת ומתמשכת על Bevacizumabל- אנגיוגנזה בגידול

השפעה מוקדמת השפעה מתמשכת

1,2 נסיגת כלי דם של הגידול

"נורמליזציה" של כלי הדם 1,4,5 הנותרים של הגידול

מניעת יצירת כלי דם חדשים 4–3ושגשוג כלי דם קיימים

1

2

3

1 2 3

1. Willett et, al. Nat Med 2004; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4. Gerber, et al. Cancer Res 2005; 5. Jain. Science 2005

אווסטין +/-: טקסול E2100מחקר

מטרת המחקר הראשונית: הישרדות עד להתקדמות המחלהמטרות משניות: שיעור תגובה לטיפול, משך ההישרדות הכולל, מדדי איכות חיים

סרטן שד גרורתי או מתקדם ללא טיפול

קודם(n=722)

טקסול(n=354)

טקסול + אווסטין

10mg/kg

אחת לשבועיים

)n=368(

טיפול עד התקדמות המחלה

טיפול עד התקדמות המחלה

Miller, et al. NEJM 2007

טקסול: אחת לשבוע 90mg/m2מינון

שבועות במחזור 3למשך שבועות4טיפול של

25.2%

49.2%

טקסול(n=268)

טקסול + אווסטין(n=246)

24%p<0.001

ולפ

טי ל

הב

גות

זי חו

א

לטקסול מכפילה אחוזי תגובה לטיפולBevacizumabהוספת

Miller, et al. NEJM 2007

0

10

20

30

40

50

60

0

20

40

60

80

100

חודשים

ה ל

חמ

הת

מוד

קת

הד

עת

דור

שהי

הך

שמ

)P

FS

(

0 10 20 30 40

5.9 11.8

HR=0.60 p<0.001

)n=368(אווסטין + טקסול

מכפילה את משך הזמןBevacizumabהוספת עד להתקדמות המחלה

הארכת הישרדות ללא 95%התקדמות המחלה

PF

Sם)

שיד

חו)

נייו

צח

15

10

5

0

אווסטיןטקסול +

טקסול

5.9

11.8

)n=354(טקסול

אנליזת תת קבוצות

Miller, et al. NEJM 2007

Herceptin + chemotherapy

Bevacizumab -בהשוואה לטיפולים אחריםPFS

DocetaxelChan 1999

DoxorubicinChan 1999

PaclitaxelSeidman 2004

Vinorelbine Muñoz 2006

Doxorubicin + paclitaxelJassem 2001

Xeloda + docetaxelO’Shaughnessy 2002

Gemcitabine + paclitaxelAlbain 2004

FECZielinski 2005

Epirubicin + docetaxelPacilio 2006

Avastin + paclitaxelE2100 2007

PaclitaxelE2100 2007

Time (months)

Monotherapy

Combinationchemotherapy

Median PFS / TTP

0 2 4 6 8 10 12 14

Avastin + chemotherapy(E2100)

9 months

Herceptin + docetaxelMarty 2005

5.8

11.7

9.0

9.0

5.2

6.1

8.3

4.1

6.0

5.3

6.5

11.8

DocetaxelMarty 2005

6.1

ומעלה3תופעות לוואי עיקריות דרגה

Proteinuria

Sensory neuropathy

Hypertension

Fatigue

Infection

Neutropenia

Vomiting

Paclitaxel(n = 348)

(%)

0

17.7

0

4.9

2.9

0.3

2.0

Paclitaxel + Avastin(n = 363)

(%)

3.1

23.5

14.8

9.1

9.3

0

2.7

Difference(%)

3.1

5.8

14.8

4.2

6.4

-0.3

0.7

Miller, et al. NEJM 2007

Bevacizumab in current treatment guidelines: USA

• NCCN Clinical Practice Guidelines– Recommend

bevacizumab in combination with paclitaxel

– Included in the ‘regimens for metastatic disease’ section

http://www.nccn.org

התוויה רשומה

אווסטין בשילוב עם טקסול רשומה כקו טיפולי ראשון בסרטן שד גרורתי:

–EMEA (2007 )מרץ–FDA (2008 )פברואר(:2008ישראל )יוני –

ביטוחי קופות•ביטוחים פרטיים•

A Meta-Analysis of Overall Survival Data from Three Trials of Bevacizumab and First-Line

Chemotherapy as Treatment for Patients with Metastatic Breast Cancer

Baylor-Sammons Cancer Center, Texas Oncology, US Oncology, Dallas, TX; Mount Vernon Cancer Centre, London, England; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Institut Curie, Paris, France; Mayo Clinic, Jacksonville, Florida; Michiana Hematology Oncology, South Bend, IN; Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; BioOncology, Genentech, S San Francisco, CA;

Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, IN

Joyce O’Shaughnessy, David Miles, Robert Gray, Véronique Diéras, Edith A. Perez, Robin Zon, Javier Cortés,

Xian Zhou, See-Chun Phan, Kathy Miller

ASCO, 2010

BV=bevacizumab, PL=placebo, PFS=progression-free survival, ORR=objective response rate, OS=overall survival.* Permitted continuing on BV or crossing over to BV.† Analyses based on IRF assessments. ‡ 15 mg/kg cohort.

Comparison of the Studies

E2100 AVADO* RIBBON-1*

No. of patients 722 488‡ 1237

Geography US (90%) Ex-US US (50%)

Randomization ratio (BV:PL)

1:1 1:1 2:1

ChemotherapyPaclitaxel

weeklyDocetaxel

Capecitabine,Docetaxel/nab-

Paclitaxel,Doxorubicin/Epirubicin

Primary Endpoint PFS† PFS PFS

Key Secondary Endpoints

OS, ORROS, ORR,

1-yr survivalOS, ORR,

1-yr survival

Progression-Free Survival, Pooled Population

Non-BV(n=1008)

BV(n=1439)

Median, mo

6.7 9.2

HR (95% CI)

0.64 (0.57–0.71)

Analysis of PFS by Subgroups

Objective Response Rate*

*Includes only patients with measurable disease at baseline.

Non-BV(n=788)

BV(n=1105)

50

0

45403530252015105

32

49

הטיפול באווסטין באיכילוב

• 63 patients Paclitaxel / Xeloda + Avasin

Median age 56 (34-73)

DFI < 24 months 64%

ER+ 63 %

Visceral 86%

Response rate 65%

PFS ongoing

נותן יתרונות משמעותיים Bevacizumabטיפול ב- לחולים

הארכה משמעותית של משך ההישרדות ללא •התקדמות

המחלה- שנה של שליטה במחלה

חיים ללא התקדמות של המחלה ושיפור –תסמינים הקשורים במחלה

דחיית קווי טיפול מאוחרים יותר ותופעות –הלוואי הקשורות בהם