An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines- 2008

Dra. Marianela MaicheDra Mariana Elhordoy

Objetivos: Desarrollar guías de práctica clínica para el diagnóstico del síndrome de Cushing (SC).

Población objetivo: Pacientes con clínica sugestiva de SC:

• Características inusuales para la edad (HTA, osteoporosis)• Características múltiples y progresivas.• Niños con disminución de vel. de crecimiento y aumento de peso.• Pacientes con incidentaloma suprarrenal compatible con adenoma.

Evidencia: Para realizar las principales recomendaciones

sobre diagnóstico prevención y tratamiento se utilizaron revisiones sistemáticas de la evidencia disponible.

Se utilizó la clasificación GRADE para describir calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación.

Calidad de la evidencia:

◦ muy baja calidad◦ baja calidad◦ calidad moderada◦ alta calidad

Fuerza de la recomendación:

◦ Recomienda (recomendación fuerte)◦ Sugiere (recomendación débil)

A- DIAGNÓSTICO:

1- Historia exhaustiva sobre consumo actual o reciente de corticoides

2- Pruebas iniciales:◦ Cortisol libre urinario (CLU)◦ Cortisol salival nocturno◦ Nugent◦ Prueba larga de supresión con dexametasona◦ Valoración por endocrinólogo

3- Valoración posterior

B- POBLACIONES ESPECIALES: (embarazo, epilepsia, Insuf. renal, Cushing cíclico, incidentaloma suprarrenal)

DEFINICIÓN: Síntomas y signos que reflejan exposición

prolongada e inapropiada de los tejidos a los glucocorticoides. Las características más discriminatorias son:

•Plétora facial•Hematomas fáciles•Miopatía proximal•Estrías rojas > a 1 cm de ancho•En niños detención del crecimiento y aumento de peso

Trastornos psiquiátricos DM mal controlada Alcoholismo Obesidad severa

Estimulan el eje hipotalamo hipófiso-adrenal y se asocian con hipercortisolismo (HC) leve pudiendo dar resultados falsos positivos en las pruebas diagnósticas.

ETIOLOGÍA:

Causa más frecuente: iatrogénico (Cushing exógeno)

Cushing endógeno: secreción de ACTH secreción de cortisol

Trastorno poco común. Incidencia 2-3/ casos/millón h/año

Morbimortalidad sobre todo de causa cardiovascular.

Normalizada la cortisolemia, la mortalidad es similar según un estudio de seguimiento durante 1-20 años

Marcadores de riesgo cardíaco permanecen aumentados hasta 5 años luego de la cirugía

Pacientes con HC moderado a severo pese a tratamiento tienen una mortalidad estandarizada 3.8 a 5 veces mayor que la población general

Riesgo de infección es menor con hipercortisolemias leves que moderadas o severas.

DMO Calidad de vida Disfunción cognitiva

Mejoran luego de la cirugía exitosa pero no se normalizan en todos los pacientes

En el HC en el contexto de un incidentaloma suprarrenal ¿ El tratamiento quirúrgico es superior al tratamiento médico de las comorbilidades ?

Si bien no hay estudios formales controlados en niños se reportan mejoras en el crecimiento y en la composición corporal luego de la cirugía

¿ QUIENES DEBEN ESTUDIARSE ?

RECOMENDACIÓN 1:Recomendamos realizar una exhaustiva

anamnesis a fin de excluir exposición a medicamentos que contengan corticoides antes de realizar pruebas bioquímicas. (1/++++)

EVIDENCIA: Las pruebas para establecer el diagnóstico de Cushing sin excluir primero el uso de GC esta asociada a gran riesgo de efectos indeseables sin beneficio alguno.

RECOMENDACIÓN 2 : Recomendamos estudiar síndrome de Cushing en los

siguientes grupos:

Pacientes con hallazgos inusuales para la edad (OP, HTA) 1/++

Pacientes con múltiples y progresivas características especialmente aquellas de mayor valor predictivo 1/++

Niños con disminución de la ve.l de crecimiento y aumento de peso 1/+

Pacientes con incidentaloma suprarrenal compatible con adenoma 1/+

EVIDENCIA: - Cushing es más probable cuando hay múltiples signos y

síntomas y cuando tiende a progresar. - En niños es altamente específica la disminución del

crecimiento y aumento de peso, no estudiar niños obesos si no detienen el crecimiento.

- Incidentaloma adrenal asocia hipercortisolismo sin clínica hasta en un 10% según diversos estudios

RECOMENDACIÓN 3: Recomendamos NO estudiar extensamente

otros grupos de pacientes. (1/+)

EVIDENCIA: Las pruebas para detección de SC en

población de alto riesgo ha puesto de manifiesto una inesperada alta incidencia de SC no reconocido. Según distintos estudios:

◦ 2-3% en pacientes con DM mal controlada◦ 86 pacientes obesos/HTA y/o SOP --- 5.8% ◦ HTA ----- 0.5-1 %◦ OP y fracturas vertebrales en pob. añosa estudiada

por causas secundarias ----10.8%

Se debe tener en cuenta la alta prevalencia de HTA, OP, obesidad y DM en la población general así como las limitaciones de las pruebas de detección por lo que se deberá estudiar a individuos con alta probabilidad pretest para disminuir el número de FALSOS +

RECOMENDACIÓN 4: Recomendamos iniciar la valoración del SC

con alguna de las siguientes pruebas:

◦ Cortisol libre urinario (CLU)◦ Cortisol salival nocturno◦ Supresión con 1 mg de dexametasona en la

noche (NUGENT)◦ Supresión larga con bajas dosis de dexametasona

(2mg/día por 48 hs)

OBSERVACIONES DE LAS PRUEBAS :

Una sola muestra puede ser muy diferente según técnica del laboratorio realizada (RIA/ELISA/ espectrometría de masas en tándem o cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC).

Ej: CLU obtenido por HPLC puede ser 40% más bajo por RIA

Estrógenos aumenta proteína transportadora del cortisol (CBG) y puede dar falsos +

Se recomienda retirar 6 sem antes medicación con estrógenos (no es necesario en CLU)

El hipercortisolismo del SC puede ser variable. Se recomiendan 2 medidas de CLU o CORTISOL SALIVAL para aumentar la confianza de los resultados.

OBSERVACIONES SOBRE LOS TEST QUE UTILIZAN DEXAMETASONA:

Absorción variable y metabolismo de la dexametasona pueden influir en el resultado

Medicamentos y/o enfermedades que alteran el clearence de la dexametasona

Niveles de dexametasona muestran variabilidad individual en individuos sanos

Falsos + se observaron hasta en un 50% de mujeres que toman ACO por aumento de CBG

Proporciona una evaluación integrada de la secreción del cortisol durante 24 hs

Mide el cortisol que no esta unido a la CBG por lo que no se altera por fármacos u otras condiciones que la alteran.

Requiere recolección de orina completa y función renal normal.

Se recomienda utilizar el límite superior del ensayo como criterios de prueba positiva.

Puede ser normal en el SC cíclico.

Puede ser normal si el SC es leve (en estos casos puede ser más útil el cortisol salival)

Dado que los niveles de CLU pueden ser variables se deben realizar dos recolecciones.

La pérdida del ritmo circadiano, con la ausencia del pico del cortisol nocturno es una anormalidad consistente en SC. 

RECOMENDACIÓN 5: realizar 2 medidas de cortisol salival nocturno.

La concentración de cortisol en la saliva no parece ser afectada por la velocidad de la producción de saliva. 

El aumento de cortisol sanguíneo se refleja en la concentración de cortisol salival en pocos minutos.

ELISA y LC-MS/MS son los mejor validados.

Sensibilidad 92-100% Especificidad 93-100%

En adultos la precisión es similar a la de CLU.

 En niños para diferenciar S. de Cushing de pseudocushing sensibilidad 100%

especificidad 95%

Para diagnóstico de S.de Cushing 

Recoger muestra de saliva 2 noches separadas entre las 23:00 y 24:00 horas.

 Muestra:-babeo en un tubo de plástico -compresa de algodón (Salivette)

 Estable a temperatura ambiente o refrigerador por varias semanas.

 Buena correlación entre la saliva y los valores de cortisol sérico simultáneas en voluntarios sanos.

FALSOS POSITIVOS

Enfermedad depresiva Trabajadores nocturnos Pacientes críticos

Liu et al  - ♂ , ≥ 60 años. 20% de los participantes.40% de hipertensos - diabéticos. 

Baid et al - pacientes obesos.Especificidad de 85% con RIA y 92% con espectrometría de

masas.

Ritmo circadiano comprometido

Al menos1 cortisol salivalelevado

Personas que utilizan regaliz o mastican tabaco.

Fumadores: evitar fumar el día de la muestra.

Contaminación directa del salivette (sangre o geles orales).

Cambio de zonas horarias. 

Estrés inmediato previo a la toma de muestra.

Trabajadores nocturnos/variables: debe ser ajustado a la hora de dormir.

FALSOS POSITIVOS

Normal: 1dosis suprafisiológicas de GC suprime la secreción de ACTH y cortisol. 

S. de Cushing endógeno: ausencia de supresión a dosis bajas de dexametasona.

Prueba simple, ambulatoria.

1 mg de dexametasona v/o entre 23:00 y 24:00 horas.

Dosificación de cortisol sanguíneo entre 8:00 y 9:00 de la mañana siguiente.

Dosis más altas (1,5 o 2 mg) no mejoran significativamente la precisión de la prueba.

Respuesta normal = cortisol sérico < 5 g/dl.

Punto de corte < 1,8 g/dl Sensibilidad > 95% Especificidad 80%.

Punto de corte > 5 g/dl Especificidad > 95%

EVIDENCIA

Adultos: rendimiento similar a otros test.

Pediatría: no existen datos específicos para interpretación.

15% falsos negativos

 SCREENING = sensibilidad

Especificidad mejorada en comparación con la prueba de 1 mg ?

Ambulatoria.

Prueba óptima ante sospecha de pseudocushing , donde CLU es menos útil como prueba inicial.

  

2 semanas de abstinencia de alcohol, para reducir falsos positivos.

Punto de corte para la supresión de 1,8 g/dl: Sensibilidad > 95% en adultos. > 94% en pacientes

pediátricos.

Evidencia en adultos:Precisión similar o ligeramente menor que

otraspruebas recomendadas para la prueba inicial .

0,5 mg de dexametasona cada 6 hrs durante 48 hrs.

Dosificación de cortisol sérico 6 hrs luego de la ultima dosis.

Pacientes pediátricos: ≥40 kg - protocolo inicial de adultos, corte

1,8 mg/dl.< 40 kg - 30 mg/kg/día (en dosis divididas).

RECOMENDACIÓN 5:

No se recomienda para screening (1 ⊕ ○ ○ ○):

Niveles de cortisol sérico aleatoria o ACTH. plasmática.

Urinarios 17-CS. Prueba de tolerancia a la insulina. Prueba de loperamida. Pruebas con fines etiológicos.

EVIDENCIA

La precisión diagnóstica de estas pruebas para el diagnóstico del SC es demasiado bajo como para recomendarlos.

Otras pruebas se utilizan específicamente para establecer la causa del SC, por lo tanto, no son útiles para establecer el diagnóstico.

RECOMENDACIÓN 6: Individuos con resultados normales y alta sospecha de SC,

hipercortisolismo cíclico o presencia de incidentaloma suprarrenal se recomienda evaluación por endocrinólogo (1⊕ ○ ○ ○).

RECOMENDACIÓN 7: Individuos con resultados normales y baja probabilidad de SC,

reevaluar si progresan o aparecen signos o síntomas, en 6 meses (2 ⊕ ○ ○ ○).

RECOMENDACIÓN 8: Individuos con 1 resultado anormal y alta sospecha, se

recomienda una evaluación por endocrinólogo (1 ⊕ ○ ○ ○).

EVIDENCIA

El hipercortisolismo puede evolucionar de forma concomitante con la progresión del síndrome clínico. La probabilidad diagnóstica sería mayor al repetir la prueba.

SC leve o cíclico pueden tener resultados normales o discordantes.

Pseudocushing pueden tener sólo un resultado mínimamente anormal, pero discordante.

 Aplazar las pruebas adicionales para permitir la progresión clínica y bioquímica puede ser útil.

EVALUACIÓN POSTERIOR Se recomienda la realización de otra prueba (1⊕ ○ ○ ○).

RECOMENDACIÓN 1: Sugerimos el uso adicional de la prueba de dexametasona-CRH o la prueba

de cortisol sérico medianoche en situaciones específicas (1 ⊕ ○ ○ ○).

EVIDENCIA: Pacientes con enfermedad de Cushing deben responder con un aumento

de ACTH y cortisol.

Informe inicial - alta precisión diagnóstica.  Informes posteriores - menor precisión diagnóstica

Indicación - 48-h de dexametasona 2 mg/d , seguido de CRH (1 mg/kg, iv) 2 horas de la última dosis de dexametasona.Dosificación de cortisol sanguineo a los 15 min.

Prueba de la 48-h, 2 mg/d de dexametasona con CRH

92 pacientes sin síndrome de Cushing:

Especificidad de LDDST - 70% Especificidad de dexametasona/CRH - 60%

59 pacientes con síndrome de Cushing:

Sensibilidad de LDDST - 96% Sensibilidad de dexametasona-CRH - 98%

Observaciones para la prueba de dexametasona-CRH

Útil ante resultados equívocos del CLU. Dexametasona debe ser medida al administrar CRH para excluir falso +.Intervalo de tiempo entre dexametasona y CRH es fundamental.

Cortisol sérico de medianoche, dormido

Cortisol sérico dormido >1,8 mg/dl - Sensibilidad: 100% - Especificidad: 20,2%,

Punto de corte de 7,5 mg/dl - Especificidad: 87%.

Niños con SC : > sensibilidad que el CLU (99 vs . 88%).

Alto índice de sospecha CLU normal Supresión completa con dexametasona

Bajo índice de sospecha Falta de supresión a dexametasona CLU ligeramente elevada

Utilidad ante insuficiente supresión de dexametasona por anticonvulsivantes – menos de 1,8 g/dl excluye el SC.

Evidencia La exactitud de cortisol sérico medianoche es limitada e

inconsistente entre los estudios.

Cortisol sérico medianoche dormido < 1,8 g/dl excluye el SC en el momento de evaluación. 

Cortisol sérico medianoche,dormido > 1,8 mg/dl o un valor despierto > 7,5 mg/dl aumenta la probabilidad de SC. 

Cortisol sérico medianoche, despierto

Recordar falsos +.

Valores > 7,5 g/dl : sensibilidad y especificidad > a 96% . En obesos: especificidad 83% . 

Valores entre 8,3-12 mg/dl -Sensibilidad 90-92% -Especificidad de 96%

RECOMENDACIÓN 2:

No se recomienda la prueba de desmopresina (2⊕○○○).

Con enfermedad de Cushing----Aumenta de ACTH

Sin síndrome de Cushing -------no responden . 

RECOMENDACIÓN 3:No realizar más pruebas en individuos con 2 test diferentes, negativos, en forma concordante(excepto en pacientes con sospecha de enfermedad cíclica) (1 ⊕ ○ ○ ○).

RECOMENDACIÓN 4:Recomendamos pruebas con fines etiológicos ante 2 pruebas diferentes con resultados positivos de forma concordante, salvo ante posible pseudocushing (1 ⊕ ⊕ ○ ○).

RECOMENDACIÓN 5:Mayor evaluación y seguimiento ante resultados negativos con sospecha de enfermedad cíclica y ante resultados discordantes (2 ⊕ ○ ○ ○ ).

Embarazadas

RECOMENDACIÓN 1: Se recomienda el uso CLU. No se recomienda pueba de dexametasona (1

⊕ ⊕ ⊕ ○).

EVIDENCIA: Considerar prueba de CLU + en el segundo o

tercer trimestre ante valores mayores a 3 veces el límite superior de lo normal.

Las pruebas de dexametasona tiene un mayor falsos positivos en el embarazo.

•Embarazadas•Epilepsia•Insuficiencia renal crónica•SC cíclico•Incidentaloma suprerrenal

Epilepsia

RECOMENDACIÓN 2: No recomendamos la prueba de

dexametasona en pacientes que reciben fármacos antiepilépticos.

Recomendamos cortisol en saliva o CLU (1 ⊕ ⊕

⊕ ○).

EVIDENCIA: Medicamentos anticonvulsivos inducen

aclaramiento de dexametasona, aumentando falsos positivos.

Insuficiencia renal crónica

RECOMENDACIÓN 3: Se aconseja el uso de supresión con 1-mg

dexametasona (2 ⊕ ○ ○ ○). Evitar CLU.

EVIDENCIA: Los valores de cortisol en orina disminuyen con

Clcr < 60 ml/min.

Respuesta normal a 1 mg de dexametasona probablemente excluya el SC, pero respuesta anormal no es diagnóstico.

Síndrome de Cushing cíclico

RECOMENDACIÓN 4: Se sugiere el uso de CLU o pruebas de cortisol

salival medianoche en lugar de pruebas dexametasona en pacientes con sospecha de SC cíclico (2 ⊕ ○ ○ ○).

EVIDENCIA: CLU o cortisol salival pueden mostrar mejor la

ciclicidad.  Sospecha clínica es alta, pero pruebas normales,

se recomienda seguimiento.

Incidentaloma suprarrenal

RECOMENDACIÓN 5:

Sugerimos el uso de supresión con 1-mg de dexametasona.CLU en pacientes con sospecha de SC leve (2 ⊕ ⊕ ○ ○).

EVIDENCIA:

No hay concenso del mejor algorritmo diagnóstico en esta población.

CLU menos sensible que pueba con 1 mg de dexametasona para la identificación del síndrome de Cushing en esta población (punto de corte de 1,8 mg/dl.)

ACTH o DHEAS suprimida apoya el diagnóstico de SC en pacientes con masas suprarrenales.

.

Recomendaciones hechas son de baja a muy baja calidad.

Diagnóstico de SC depende de la calidad y rendimiento de los ensayos del cortisol por RIA, ELISA o LC-MS/MS.

Datos contradictorios sobre la necesidad de tratar el síndrome de Cushing subclínico leve o supuesta, sobre todo en pacientes con incidentalomas suprarrenales.