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DETOSSICAZIONE Bologna 1 ottobre 2016 Vincenzo Castronovo, M.D. Ph.D.

Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

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Page 1: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

DETOSSICAZIONE

Bologna

1 ottobre 2016

Vincenzo Castronovo, M.D. Ph.D.

Page 2: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

“Praticamente tutte le malattie sono il risultato della suscettibilità genetica

unita a fattori ambientali modificabili, incluse, in senso lato, le infezioni, i

prodotti chimici come pure fattori fisici, nutrizionali e comportamentali”. - Centro americano per la genetica e la prevenzione delle malattie (CDC)

Page 3: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 4: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

« Lo stato di salute

dell’uomo riflette lo

stato di salute della

terra »

Eraclito, (450 anni AC)

Page 5: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Il principale fattore eziopatogenetico delle malattie

croniche.

Intossicazione

Page 6: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Gli organismi viventi producono tossine il cui obiettivo è uccidere sia il

predatore sia la sua preda

Intossicazione

Xenobiotico

Page 7: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Intossicazione Metalli pesanti

Iperpermeabilità

intestinale

Allergie

Endotossine

Ormoni

Conservanti

Farmaci

Pesticidi

Inquinamento

Solventi

Veleno

Page 8: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Catena trofica e catena tossica

Prodotti chimici (pesticidi…), metalli pesanti (cadmio, piombo…)

Acqua

Uomo

Polveri e radiazioni

ionizzanti

Aria

Mondo terrestre

Pesci carnivori

Animali

erbivori Mondo marino Pesci erbivori

Piante Fitoplancton

Prodotti chimici (pesticidi…), metalli pesanti (cadmio, piombo…)

Page 9: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Inquinamento delle risorse e degli ambienti vitali :

Quantità di inquinanti scaricati per anno sul Pianeta:

• 3 milioni di tonnellate nel 1930

• 420 milioni di tonnellate nel 2010

Page 10: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Assorbimento delle tossine nel tratto GI

• Lo stomaco (pH 1-3) rappresenta un sito importante di assorbimento degli acidi organici deboli, che esistono in forma non ionizzata, liposolubile e diffusibile.

• Le sostanze chimiche, come pure I nutrienti, vengono assorbiti in massima parte nell’intestino e più precisamente a livello dell’intestino tenue (pH 5-8)

– Gli acidi deboli e le basi deboli sono non ionizzate e vengono rapidamente assorbite per diffusione passiva

– Le piccole molecole liposolubili penetrano efficacemente nell’organismo a partire dell’intestino per diffusione passiva.

Page 11: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Distribuzione delle tossine

Page 12: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

TOSSINE In genere le tossine sono idrofobe.

Si accumulano essenzialmente nel grasso, nel

cervello e nel fegato (grasso)

Page 13: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I PESTICIDI

Page 14: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I PESTICIDI

Page 15: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I pesticidi: 5 categorie

• Insetticidi, acaricidi, nematocidi

• Fungicidi

• Molluschicidi

• Rodenticidi

• Erbicidi

Page 16: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’alimentazione attuale è sovraccarica di tossine e non

apporta più le sostanze nutritive necessarie per eliminarle

Page 17: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I bambini piccoli sono molto esposti ai pesticidi

Secondo uno studio realizzato dall’AFSSA la dose giornaliera (soglia massima) per I bambini piccoli

verrebbe superata nel caso di 43 sostanze attive tra 99 pesticidi presi in esame.

Page 18: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

EVOLUZIONE DELL’AUTISMO

Page 19: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’esposizione continua alle tossine alimentari e ambientali può provocare nei pazienti difficoltà della capacità di

metabolizzare e eliminare

dall’organismo i composti tossici.

Page 20: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Stanchezza

Malesseri, mialgia, cefalee

Sintomi esacerbati dai solventi chimici (profumi, fumo, benzina)

Eccessiva sensibilità alla caffeina, all’alcol

Scarsa resistenza allo stress o all’intensa attività fisica

Neuropatie, disturbi del sonno

Sintomi di intossicazione

Page 21: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La stanchezza è uno dei grandi mali della nostra epoca: secondo diversi sondaggi il 60% dei francesi si dichiara stanco. Le cause della stanchezza o " astenia ", sono moltissime.

Page 22: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Senza detossicazione

Accumulo di tossine

Alterazioni funzionali

Malattie

Morte

Page 23: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Come evitare l’accumulo di tossine?

1. Evitarne l’assorbimento

2. Ottimizzarne l’eliminazione

Page 24: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Impatto di una dieta biologica sul livello dei residui di insetticidi organofosforati nelle urine di bambini

IMPORTANZA DELLA DIETA BIO

Pesticidi nel bambino

Page 25: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Principali emuntori

• Apparato digerente

• Apparato urinario

• Apparato respiratorio

• Pelle e mucose

Page 26: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Importanza della fase di escrezione

• La naturale attività degli emuntori resta il sistema più semplice per eliminare le tossine

• Il malfunzionamento di un emuntore rischia di sovraccaricare gli altri

• Il sovraccarico di tutti gli emuntori comporta il passaggio alla fase di reazione

Page 27: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

1. Presidiare l’intestino

Page 28: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

• lungo da 5 a 7 metri

• 1000 m2

• L’epitelio si rinnova ogni giorno e

mezzo • 0.025 mm di spessore

Intestino

Page 29: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Il primo contatto dell’organismo con la maggior parte degli xenobiotici avviene a livello del tratto gastrointestinale

Nel corso di una vita vengono lavorate nel tratto GI 25 tonnellate di cibo, il che rappresenta la carica di Ag e di xenobiotici più massiccia con il quale l’organismo umano deve confrontarsi.

Il tratto GI ha sviluppato sistemi sofisticati di detossicazione.

Intestino e detossicazione

Page 30: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Attività antiporter Chiamata anche P-Glicoproteina o Multi Drug Resistance

L’attività antiporter è importante per il metabolismo del primo passaggio dei farmaci e degli xenobiotici.

L’antiporter è una pompa (che richiede energia) che estrae gli xenobiotici fuori dalla cellula e abbassa di conseguenza la loro concentrazione intracellulare.

L’attività antiporter nelle cellule dell’intestino è correlata al Cyp3A4 intestinale

Intestino e detossicazione

Page 31: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

glicoproteina P

Elimina diversi xenobiotici

Page 32: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Un efficace metabolismo del primo passaggio degli xenobiotici nel tratto intestinale richiede che la barriera intestinale sia integra. Se la funzione di barriera della mucosa è compromessa, gli xenobiotici potrebbero passare in circolo senza la possibilità di venir detossicati. Il supporto alla mucosa intestinale è fondamentale per ridurre la carica tossica.

Page 33: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 34: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Stato genetico Leaky Gut Programma 4R

* Rimuovere

* Rimpiazzare

* Reinoculare

Storia nutrizionale tossine * Riparare

Carico tossico

Carico epatico e detossicazione Detossicazione epatica

•Stress epatica alterata e supporto nutrizionale

•Farmaci continuativo

•Infezioni

•Allergie alimentari

•Alcuni stati patologici tossine stress ossidativo

•Disbiosi e endotossine

•Tossine ambientali

•Metaboliti endogeni (es.

ormoni) Avvio dell’infiammazione sistemica •Dipendenza da sostanze

- alcol

- fumo danno mitocondriale

- droghe - Muscoloscheletrico

- immunitario

- Endocrino

- Nervoso

eliminate con - Cardiovascolare

bile e feci - Genitourinario

Carico di grasso corporeo Programma di riduzione del

(tossine stoccate) grasso corporeo

(Liberazione delle tossine

stoccate)

Possibili cause Conseguenze sulla disfunzione Supporto

degli apparati organici nutrizionale

Page 35: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Nel momento in cui la funzione di barriera intestinale si altera, il fegato è sottoposto a un sovraccarico di lavoro.

La “Leaky gut syndrome” costringe il fegato a trattare maggiori quantità di “tossici”. Tale stress può aumentare lo stato infiammatorio sistemico.

Conseguenze della Leaky Gut

Page 36: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Nel momento in cui la funzione di barriera intestinale si altera, il fegato è sottoposto a un sovraccarico di lavoro.

La “Leaky gut syndrome” costringe il fegato a trattare maggiori quantità di “tossici”. Tale stress può aumentare lo stato infiammatorio sistemico.

Conseguenze della Leaky Gut

Page 37: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’alcol influisce sulla composizione microbica intestinale (intestino tenue e colon). Lo squilibrio della composizione batterica associato all’aumento della permeabilità intestinale, dovuto all’alcol, è responsabile dell’aumento del passaggio di sottoprodotti batterici (LPS) nella circolazione sistemica. L’alcol direttamente o in associazione con i sottoprodotti batterici (PGN, LPS, flagellina, CpG DNA) potrebbe alterare la risposta immunitaria del fegato.

Alterazione dell’omeostasi intestinale nel consumo di alcolici

Page 38: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Leaky Gut Syndrome

Page 39: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Detossicazione epatica

Page 40: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

IL FEGATO

SANGUE

FEGATO: PURIFICAZIONE

DEL SANGUE

COLESTEROLO

BILIRUBINA

BILIVERDINA

SALI BILIARI

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Page 43: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

IL FEGATO

Page 44: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 45: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La detossicazione è un processo che comporta molteplici reazioni e vede protagonisti numerosi attori, per risultare infine nella biotrasformazione di composti lipofili, che non possono essere escreti con le urine, e in composti idrosolubili che possono venire invece eliminati con le urine.

La detossicazione epatica

Page 46: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La detossicazione epatica

Page 47: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Il nostro organismo ha messo a punto dei sistemi enzimatici di detossicazione

Estremamente complessi

Grande varietà individuale

Adatti a rispondere all’ambiente, allo stile di vita e al carattere geneticamente unico dell’individuo

Coinvolti in diverse patologie croniche e malattie.

La detossicazione

Friedrich Wöhler.

Page 48: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Gli xenobiotici consumati dall’animale sono trasformati in sostanze idrosolubili e escrete con le urine.

Esistenza di queste reazioni suggerita alla fine del 18 ° secolo

Nel 1773 scoperta dell’acido ippurico= uno dei primi metaboliti risultanti dalla detossificazione dell’acido benzoico da parte della coniugazione con la glicina.

Keller realizzò nel 1842 il primo test di competizione utilizzando l’acido benzoico.

Nel corso di oltre 100 anni sono stati scoperti diversi metaboliti e si sono descritte diverse reazioni di coniugazione (acido glucuronico, glicina, taurina, glutammina, ornitina, glutatione,…)

Scoperte sulle reazioni di detossicazione

Page 49: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Scoperte sulle reazioni di detossicazione Nel corso di oltre 100 anni, sono stati scoperti diversi metaboliti e si sono descritte diverse reazioni di coniugazione (acido glucuronico, glicina, taurina, glutammina, ornitina, glutatione,…)

Page 50: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La scoperta della coniugazione spiega come l’organismo possa eliminare nelle urine composti non idrosolubili.

MA

Effettivamente la maggior parte degli xenobiotici non possiede un gruppo funzionale

? In che modo le molecole tossiche possono reagire con

le molecole di coniugazione

La detossicazione

Page 51: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

R.T. WILLIAMS 1947

Williams definì le basi della detossicazione, avanzando l’ipotesi che I composti tossici non reattivi e non solubili in acqua venissero biotrasformati in due tappe:

FASE I : FUNZIONALIZZAZIONE Reazioni che utilizzano l’ossigeno per formare un sito reattivo. = Introduzione di gruppi funzionali in molecole apolari

FASE II : CONIUGAZIONE Aggiunta al sito reattivo di un gruppo idrosolubile. = Accoppiamento di molecole caricate negativamente e fortemente polari ai substrati da detossicare.

Scoperte sulle reazioni di detossicazione

Page 52: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’equilibrio tra le attività della fase I e quelle della fase II definisce il lasso di tempo durante il quale le sostanze intermedie

biotrasformate persistono nell’organismo

Phase I

CYP P450

Phase II

Conjugaison

Dommage au

DNA, RNA,

Protéines

IntermédiaireIntermédiaire réactifréactifXenobiotiqueXenobiotique

Non Non polairepolaire

MetaboliteMetabolite

Hydro Soluble Hydro Soluble

excrétableexcrétable

MetaboliteMetabolite

Hydro Soluble Hydro Soluble

excrétableexcrétable

Fase intermedia

Fase I

Intermedio reattivo Xenobiotico

Non polare

Metabolita

Idrosolubile

escretabile

Danno al

DNA, RNA

Proteine

Fase II

Page 53: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

DETOSSICAZIONE

Idrofilia

Fegato Fegato

Fase I Fase II

Eliminazione renale

Page 54: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La detossicazione epatica

BENZENE PHENOLPHENYL SULPHATE

(HYDRO SOLUBLE)BENZENE PHENOL

PHENYL SULPHATE

(HYDRO SOLUBLE)

BENZENE PHENOLPHENYL SULPHATE

(HYDRO SOLUBLE)BENZENE PHENOL

PHENYL SULPHATE

(HYDRO SOLUBLE)

BENZENE

FENOLO

BENZENE PHENOLPHENYL SULPHATE

(HYDRO SOLUBLE)BENZENE PHENOL

PHENYL SULPHATE

(HYDRO SOLUBLE)

FENILSOLFATO

(idrosolubile)

Page 55: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450

Page 56: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Coniugazione

Fase I: diverse funzioni di ossidazione mediate dai CYP-450

Fase I Fase II Funzionalizzazione

Toxin Intermedio

reattivo

Gli enzimi Citocromo P450 aggiungono gruppi funzionali reattivi alle tossine liposolubili

Fase I

Page 57: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450

FUNZIONI PRINCIPALI

Catalisi di numerose biotrasformazioni

♦ Substrati endogeni (alta specificità)

-Sintesi degli steroidi, degli acidi grassi,delle

prostaglandine

♦ Substrati esogeni (bassa specificità)

- Biotrasformazione degli xenobiotici, in

previsione di eliminarli dall’organismo

(detossicazione)

Page 58: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450

MOLTEPLICITA’ DEI P450

♦ Famiglia di enzimi costituita da oltre

500 geni

♦ Più di 50 geni nell’uomo, di cui soltanto

una dozzina metabolizza i farmaci

♦ 6 isoenzimi sono responsabili della

quasi totalità delle vie metaboliche

P450-dipendenti

♦ La quantità nel fegato di ciascun

isoenzima si differenzia molto

Page 59: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Xenobiotico Non polare

CYT P450

O2

NADH Xenobiotico

Reattivo

-OH

La funzione principale dei citocromi P450 è quella di aggiungere un gruppo funzionale alle molecole tossiche non polari, per esempio un gruppo OH.

• - OH aggiunto alla sostanza liposolubile per renderla più idrosolubile

• Acqua = H-O-H

► Migliora la solubilità delle sostanze lipofile nell’acqua

► ► Serve a fissare dei composti aumentando ulteriormente la solubilità nell’acqua delle sostanze da eliminare

Citocromo P450

Page 60: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450

SITO ATTIVO

Citosol

Apoproteina

Zolfo di una cisteina

Eme

Substrato

Lume del reticolo

Membrana del

reticolo

endoplasmatico

Page 61: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Per garantire la detossicazione è

indispensabile contare su una quantità di ferro

ottimale!

Page 62: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 63: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Si tratta di proteine inducibili. Necessitano di un fattore di trascrizione=substrato da detossicare.

La promiscuità del substrato. Questi enzimi possono detossicare molecole imparentate tra loro.

Sono oggetto di un importante polimorfismo.

Famiglia del citocromo P450

Page 64: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Coniugazione

Fase I Fase II Funzionalizzazione

Reactive

Intermediary

Tossina

neutralizzata

I gruppi funzionali reagiscono in seguito con le molecole di coniugazione al fine di neutralizzare le tossine e renderle idrosolubili

Fase II

Fase II: Coniugazione

Page 65: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La fase II di detossicazione o coniugazione

Tipo di coniugazione Transferasi Donatore endogeno

Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi Acido UDP-glucuronico

Acetilazione N-acetiltransferasi Acetil-CoA

Coniugazione con glutatione Glutation-S-transferasi Glutatione

Coniugazione con glicina Acil-CoA glicina transferasi Glicina

Solfatazione Sulfotransferasi Fosfoadenosina

fosfosolfato

Metilazione Metiltransferasi S-adenosil-metionina

Page 66: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Schéma en couleur, annexe 36

Page 67: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Glucuronoconiugazione

UDP-glucuronato

Morfina Morfina coniugata

Page 68: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Glucuronidazione - necessita della creazione di un intermedio di alta energia:

Acido UDP-glucuronico

Glucosio-I-(P) + UTP UDP-Glucosio Glicogeno + PP

NAD+

Acido UDP-Glucuronico + NADH + H+

Sintesi dell’acido UDP-glucuronico

Page 69: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Coniugazione con glutatione

Glutatione

ridotto

Paracetamolo solfato

Page 70: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Solfoconiugazione

Paracetamolo Paracetamolo solfato

Page 71: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Metilazione

Nicotinato Trigonellina

Page 72: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Regolazioni epigenetiche e alimentazione

B12

B9

B2

Molibdeno

Page 73: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Acetilazione

Page 74: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

REGOLAZIONE DELLA DETOSSICAZIONE

Page 75: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

REGOLAZIONE DELLA DETOSSICAZIONE • Fattori inter-individuali (fattori genetici):

Specie animale

Polimorfismo enzimatico (polimorfismo genetico, mutazioni)

Sesso

Fattori esterni

* Induttori e inibitori enzimatici

* Malattie (fattori patologici)

* Stress

* Nutrizione

Fattori fisiologici

* Gravidanza

* Età

* Ritmi biologici (ritmi circadiani, mensili)

• Fattori intra-individuali:

Page 76: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

GLI ENZIMI DELLA DETOSSICAZIONE

PRESENTANO POLIMORFISMO

GENETICO

Page 77: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Polimorfismo genetico

La farmacogenetica

Page 78: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Pharmacogenetics and disease genetics of complex

diseases. Schmith VD, Campbell DA, Sehgal S, Anderson WH, Burns DK, Middleton LT, Roses

AD.

Cell Mol Life Sci. 2003 Aug;60(8):1636-46.

Advances in technologies and the availability of a single nucleotide

polymorphism (SNP) map are beginning to show the true potential for

the human genome project to affect patient healthcare. A whole genome

scan, the use of 100,000-300,000 SNPs across the genome, is now

possible. Use of traditional approaches and the whole genome scan will

result in identification of disease susceptibility genes and development of

many new treatments in the longer term. In the shorter term, the goal will

be to predict those patients at risk to experience an adverse reaction or

those with a high probability for improved efficacy (i.e.

pharmacogenetics). As progress is made in the area of disease genetics

and pharmacogenetics, our understanding of disease susceptibility and its

interrelationship with drug response will improve, making targeted

therapy (i.e. the right drug to the right patient) a reality.

Il farmaco giusto al

paziente giusto

Page 79: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450 VARIABILITA’ DEL CONTENUTO IN P450

♦Ambientale ♦Genetica

- quantità di enzima - tipo di alleli presenti

- impatto inibitore o (mutazioni?)

induttore di - efficacia metabolica

* farmaci - omo o eterozigote

* nutrienti - numero di alleli

* inquinanti

Page 80: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450

CONSEGUENZE ♦ Variabilità nella farmacocinetica dei farmaci

► Personalizzazione della posologia

♦ Variabilità nell’impatto degli inibitori (inibizione reversibile concentrazione-dipendente)

► Personalizzazione della gestione delle

interazioni farmacologiche

Page 81: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450 IMPATTO CLINICO IN CASO DI CARENZA

GENETICA DEL METABOLISMO ♦Tossicità acuta se forte primo passaggio epatico

♦Accumulo tossico se metabolismo lento

♦Effetti collaterali insoliti dovuti all’aumentata

formazione di metaboliti secondari per blocco della

normale via di degradazione

♦Resistenza alla terapia per blocco dell’attivazione di

un pre-farmaco

♦Interazioni farmacologiche per inibizione più

marcata dose dipendente del P450

Page 82: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Sono tante le sostanze che possono intervenire rallentando o inducendo le due fasi della detossicazione epatica. E’ il caso dei farmaci ma anche di sostanze alimentari naturali.

Regolazione delle attività di detossicazione

Tossico

Fase I

Si rende idrosolubile

Espulsione dei metaboliti

idrosolubili

Eliminazione renale o biliare

Enzimi di

Fase I

Fase 2 Fase 3

Si elimina

Enzimi di

Fase 2

Page 83: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Gli enzimi della detossicazione sono inducibili in maniera monofunzionale o multifunzionale

Nel primo caso una sola molecola induce un enzima della fase I, nel secondo caso una sola molecola induce uno o più enzimi della fase I ma anche enzimi della fase II di coniugazione.

Induzione della detossicazione

Page 84: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Inibizione dovuta alla competizione tra due o più composti per lo stesso enzima di detossicazione di fase I o di fase II.

Inibizione dovuta alla diminuzione di cofattori indispensabili per un enzima della fase II di detossicazione.

Inibizione della detossicazione

Page 85: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Fattori che influiscono sul metabolismo dei farmaci

• Quali che siano i fattori che influiscono sul metabolismo dei farmaci in un

individuo, le conseguenze si riducono essenzialmente ai due casi

seguenti:

► L’aumento della biotrasformazione che si traduce nella diminuzione

dell’emivita e dell’effetto terapeutico del farmaco.

Rischio di inefficacia del trattamento.

► La diminuzione della biotrasformazione che si traduce nell’aumento

dell’emivita e dell’effetto terapeutico del farmaco.

Rischio di effetti tossici dovuti ad apparente sovradosaggio.

• I fattori che influiscono sul metabolismo degli xenobiotici si possono

suddividere in due categorie.

► Fattori inter-individuali: differenze tra gli individui, differenze

genetiche.

► Fattori intra-individuali: differenze fisiologiche, patologiche o dovute

a fattori esterni che riguardano uno stesso individuo.

Page 86: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Fattori intra-individuali: interazioni farmacologiche

• Interazioni farmacologiche per inibizione enzimatica:

► Metabolismo rallentato.

► Dovuto alla competizione per il sito attivo o alla

diminuzione/perdita dell’attività enzimatica.

► Fenomeno rapido, richiede qualche minuto, ore.

► Inibizione reversibile osservata solo con assunzioni

concomitanti.

• Interazioni farmacologiche per induzione enzimatica:

► Metabolismo accelerato.

► Aumento della concentrazione dell’enzima per maggiore biosintesi.

► Fenomeno lento, equilibrio raggiunto solo dopo parecchi giorni/

settimane.

► Osservata anche senza assunzioni concomitanti.

► Auto induzione: il substrato induce il proprio metabolismo.

Page 87: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

1. Primo passaggio epatico ridotto: Risposta farmacologica

picco di concentrazioni plasmatiche esagerata.

e biodisponibilità accentuata.

2. Eliminazione metabolica ridotta. Accumulo del farmaco.

3. Via metabolica alternativa. Formazione di metaboliti

tossici.

4. Assenza di formazione della sostanza Fallimento terapeutico

attiva (vedi profarmaci). (es. effetto analgesico

della codeina).

5. Competizione per l’enzima. Interazioni farmacologiche.

Conseguenze della carenza di metabolizzazione

Page 88: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Inibitori degli enzimi CYP

. L’alcolismo grave sopprime la maggior parte degli enzimi CYP, giustificando

così le interazioni farmacologiche presenti nei forti consumatori di alcolici.

• L’eritromicina e il ketanazolo inibiscono il CYP3A4.

• La terfenadina (profarmaco-antistaminico) viene metabolizzata dal CYP3A4 in

modo tale che la forma non metabolizzata si accumula in presenza di

eritromicina. La forma non metabolizzata è cardiotossica e provoca aritmie

letali.

• Anche il cloramfenicolo, la cimetidina il disulfiram inibiscono i CYP.

• Gli antimicotici (come il ketoconazolo) inibiscono il CYPS1 fungino e

involontariamente anche quello umano CYP3A4.

• => Riduzione del metabolismo di altri farmaci.

Il succo di pompelmo contiene furocumarine che inibiscono in modi

irreversibili e reversibili i CYP.

Page 89: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Citocromo P450 GLI ALIMENTI

♦Succo di pompelmo

- inibizione del CYP3A4

- altri agrumi (limone, arancia…) nessun effetto

- aumento delle concentrazioni nel plasma:

▼ antagonisti del calcio

▼ ciclosporina

▼ cisapride

▼ …

Page 90: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La bergamottina, contenuta nel succo di pompelmo, è un inibitore

irreversibile ad effetto indiretto sul CYP3A4 intestinale.

Inibizione del metabolismo del primo passaggio.

Aumento della biodisponibilità di alcuni farmaci.

Inattivattore irreversibile: la bergamottina

Page 91: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Cytochrome P450 Effetto del succo di pompelmo sulla concentrazione

plasmatica di Felodipina (ipertensione)

Compressa da 5 mg

Con succo

Senza succo

Page 92: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

MODULAZIONE CITOCROMA OSSIDASI P450

• Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 in modo irreversibile, e in

modo reversibile i CYP2C9, CYP1B1, CYP2D6, CYP1A2…

=> incremento di 12 volte della concentrazione di alcuni farmaci

Substrati del CYP3A4

* Acetaminofene (Tylenol)

* Codeina (narcotico)

* Ciclosporina A (immunosoppressore)

* Diazepam (Valium)

* Eritromicina (antibiotico)

* Lidocaina (anestetico locale)

* Livastatina (HMG-CoA reduttasi)

* Tassolo (antitumorale)

* Warfarina (anticoagulante)

Page 93: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Importanza clinica delle interazioni farmacologiche

• Farmaco inattivato da un processo metabolico:

► Gli inibitori hanno la tendenza ad aumentare la propria attività

farmacodinamica

► Gli induttori potrebbero comportare fallimento terapeutico

• Profarmaco (prodrug) che dev’essere attivato da un

processo metabolico:

► Gli inibitori hanno la tendenza a ridurre la propria attività farmacodinamica

► Gli induttori aumentano la propria attività farmacodinamica.

• L’importanza clinica delle interazioni dipende dall’attività e

dalla tossicità relative del farmaco e dei suoi metaboliti.

• I farmaci che sono substrati di più di un enzima hanno in

genere meno rischi di interazioni farmacologiche gravi:

• Esistenza di vie metaboliche compensatrici.

Page 94: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

LA SIGARETTA

► Induzione dei CYP1A1 (assente nei non fumatori),

CYP1A2 e CYP3A4

► Effetto mediato dal catrame del tabacco

Riduzione delle concentrazioni

plasmatiche dei substrati

degli isoenzimi indotti

► Possibile rapporto con lo sviluppo

di tumori al polmone (?)

MODULAZIONE CITOCROMA OSSIDASI P450

Page 95: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

MODULAZIONE CITOCROMO OSSIDASI P450

LA SIGARETTA

Impatto sulle

concentrazioni

Plasmatiche di

teofillina

(CYP1A2)

Page 96: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

MODULAZIONE CITOCROMO OSSIDASI P450

LE PIANTE ▼

• Iperico (erba di San Giovanni)

- induzione del CYP3A4

- abbassamento delle concentrazioni

plasmatiche:

▼ ciclosporina

▼ indinavir

▼ contraccettivi orali

- automedicazione!

Page 97: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

MODULAZIONE CITOCROMO OSSIDASI P450

LE PIANTE

♦ Iperico (erba di San Giovanni)

- Impatto sulla farmacocinetica

della ciclosporina

Page 98: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Esempi clinici di interazioni dovute all’induzione

• Trattamento dei pazienti epilettici:

► Gli anticonvulsivanti sono potenti induttori dei

CYP3A4, CYP2C19, CYP2B6 e accelerano il

metabolismo dei farmaci che sono substrati di

questi enzimi.

• Automedicazione con l’iperico.

► Potente induttore del CYP3A4.

Abolizione dell’effetto dei contraccettivi orali per

esempio

Page 99: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Distribuzione bimodale degli acetilatori in una popolazione

Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di isoniazide in 267

pazienti sei ore dopo una dose orale standard. Si distinguono facilmente

due popolazioni (=fenotipi).

Page 100: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Intossicazione o detossicazione? Il metabolismo degli xenobiotici può generare molecole tossiche.

Page 101: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Per la corretta eliminazione delle tossine è necessario un supporto nutrizionale adatto

Fed Proc. 1986 Feb;45(2):142-8.

Nutritional parameters that alter hepatic drug metabolism, conjugation, and toxicity.

Bidlack WR, Brown RC, Mohan C.

A major concern of contemporary medicine is the adverse effects resulting from the use of prescribed and over-the-

counter pharmacologic agents. In many cases more than one drug is taken at the same time, which increases the

risk of overloading the detoxification mechanisms. If the individual has poor nutritional status, the system becomes

even more inefficient. The liver contains the most important of these detoxification systems: the cytochrome P-450-

dependent mixed function oxidase (MFO) and several conjugation enzymes, e.g., sulfotransferase, glucuronyl

transferase, and glutathione transferase, which convert lipophilic compounds to more water-soluble products to

enhance their excretion. The balance of these reactions determines the rate of metabolism and clearance of

xenobiotic agents, and regulates in part the degree of intracellular damage. Nutritional factors, including proteins,

carbohydrates, fats, vitamins, and minerals, affect the efficiency of these reactions. Changes in intracellular

metabolism can alter not only the enzyme levels but also the availability of their cofactors, e.g., NADPH, UDPGA

(uridine diphosphate glucuronic acid), PAPS (3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate), and GSH. Diets restricted

in calories, protein, or essential fatty acids, as well as those having low quality protein or high sugar content, can

affect the component enzymes, cytochrome P-450 and the cytochrome P-450 reductase, and the MFO activity

toward a variety of drugs. In addition, deficiencies of specific vitamins (riboflavin, ascorbic acid, and vitamins A and

E) and minerals (iron, copper, zinc, and magnesium) affect the components and activities of the system in unique

ways. Insight into the regulation of the hepatic detoxification mechanism can be gained by using nutrient variables

to perturb the system.

“Diete ipocaloriche o ipoproteiche o che apportino proteine di scarsa qualità, diete ricche di zuccheri possono influire sugli enzimi, citocromo P-450 e citocromo p-450 reduttasi… Inoltre carenze di vitamine specifiche (riboflavina, acido ascorbico e vitamine A e E) e di minerali (ferro, rame, zinco e magnesio) incidono sui componenti e le attività del sistema.”

Page 102: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Detossicazione e nutrienti

Page 103: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Richard WEINSHILBOUM, MD

Inheritance and Drug Response

NEJM 2003 Feb;348(6): 529-537.

Reni

&

Detossicazione

Page 104: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’alcalinizzazione delle urine sostiene

l’eliminazione urinaria delle tossine.

Importanza dell’equilibrio tra gli enzimi di fase I e II

Detossicazione e pH

Page 105: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

La fase III utilizza proteine di trasporto che favoriscono l’eliminazione delle tossine rese idrosolubili (fasi I e II).

Queste proteine sono sensibili al pH

Renal Tubular Cells

Blood Stream Renal tubules

T

T

T

T

T

pH sensitive Phase III Transport Proteins

Increased pH

Page 106: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’apporto di citrato agevolando

l’alcalinizzazione dell’organismo favorisce

l’eliminazione delle tossine neutralizzate

con le urine e la bile

Il rene

Page 107: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Conjugation

L’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione delle tossine rese idrosolubili

Functionalization

Neutralized Toxin

Neutralized Toxin

Alcaliniser les urines favorise l’excrétion

Funzionalizzazione Coniugazione Alcalinizzare le urine

favorisce l’escrezione

Page 108: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Valutazione, Detossicazione, Caso clinico.

Page 109: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Anamnesi

QSM

Questionario sui sintomi

Test funzionali

Valutazione della detossicazione

Page 110: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I pazienti con:

– Dolori muscolari generalizzati

– Stanchezza cronica

– Fibromialgia

– Allergie alimentari o ipersensibilità a prodotti chimici

Molti problemi di salute dei vostri pazienti sono collegati all’accumulo di tossine

Page 111: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Indagine ‘Sintomi & Detossicazione’

– Quantificazione dei sintomi del paziente (QSM)

– Identificazione della tollerabilità agli xenobiotici (TTX)

– Una misurazione semplice per seguire i miglioramenti dello stato del paziente

I Questionari di indagine sui sintomi aiutano a inquadrare i pazienti

Page 112: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Questionario Medico sui Sintomi (QSM) Per

- Individuare i sintomi a carico dei principali apparati organici

- Quantificare il grado dei sintomi del paziente

- Fornire una misurazione semplice per seguire i miglioramenti dello stato del paziente

Ricorso alle indagini qualitative sui sintomi per valutare lo stato di un paziente

Page 113: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Questionario di valutazione dell’attuale carica di tossine nei pazienti

Test di Tollerabilità agli Xenobiotici (TTX)

per

- Identificare gli indicatori di una carica elevata di tossine nei pazienti

- Aiutare a individuare le condizioni connesse a una elevata carica di tossine

Page 114: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Challenge Funzionale di Detossicazione Epatica

Page 115: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I metalli

pesanti

Page 116: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I metalli differiscono dalle altre sostanze tossiche per il fatto che non sono né create né distrutte dall’uomo. Pertanto tendono ad accumularsi nel suolo, nell’acqua di mare, nell’acqua dolce e nei sedimenti.

Metalli pesanti

Page 117: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 118: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

I metalli pesanti (HM = heavy metals) esercitano la propria attività tossica combinandosi con uno o più gruppi reattivi (leganti) essenziali per le normali funzioni fisiologiche. I metalli pesanti mimano e rimpiazzano altri metalli a livello dei centri reattivi di numerose molecole e enzimi, e le conseguenze comportano l’alterazione se non la completa inibizione della loro attività.

Gli antagonisti dei metalli pesanti (HMA) – agenti chelanti- sono messi a punto specificamente per entrare in competizione con questi gruppi di metalli, e in tal modo prevenire o invertirne gli effetti tossici e per migliorarne l’escrezione.

Colpiti dai metalli pesanti sono, tra l’altro:

Le citocromo ossidasi (TUTTE),

Le selenoproteine,

Parecchie chinasi,

L’emoglobina e la mioglobina.

Page 119: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

METALLI PESANTI e EME

I Metalli pesanti sono veleni

mitocondriali e inibitori della

detossicazione

Page 120: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Molti studi segnalano il ruolo chiaro, sebbene non esclusivo, dei metalli pesanti nella maggior parte delle patologe emergenti quali: • La fibromialgia • La sindrome della stanchezza cronica • Le malattie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer) • I disturbi da deficit di attenzione • Le allergie e intolleranze • Le malattie autoimmini (sclerosi a placche) • La depressione

Ruolo dell’intossicazione da metalli pesanti in patologia

Page 121: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Rilevamento dell’intossicazione da metalli pesanti

Esame del sangue Nessuna validità

Test salivare Indica se le amalgame cedono mercurio

Esame delle urine Nessuna validità

Test del capello Non interpretabile, dunque nessuna validità

Test di chelazione Test di elezione per determinare l’intossicazione

Porfirine urinarie Indicazione interessante sugli effetti biologici dell’intossicazione ma le

informazioni fornite sono insufficienti. Dato il costo elevato, l’interesse è

limitato.

Test Melisa Esame di elezione per determinare l’allergia ai metalli, ma attenzione

non indica un’intossicazione quantitativa.

Page 122: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Presa in carico della detossicazione da metalli pesanti Trattamento chelante Il metodo non è né naturale né dolce ma è l’unico dall’efficacia dimostrata. Deve essere realizzato da un

operatore competente in base a protocolli dimostrati, con verifica analitica di ciò che viene eliminato. Un

problema in Francia: qui la vendita dei chelanti è controllata e il trattamento non si può fare alla luce del

sole.

Igienismo Comporta il miglioramento evidente del terreno e dello stato di salute, ma quando è presente

un’intossicazione da metalli il metodo favorisce la detossicazione ma non basta a eliminarli.

Nutriterapia Idem

Omeopatia L’assenza di risultati dimostrati e i casi di aggravamento dei sintomi invitano a lasciar perdere questo

approccio.

Chlorella L’unica proprietà dimostrata è la capacità di intrappolare i metalli nel tubo digerente. Si tratta dunque di

una soluzione valida per la prevenzione o in fase di rimozione delle amalgame ma niente spiega né

giustifica la capacità di provocare una detossicazione cellulare e globale. Nei seguaci di Klinghardt acuni

terapeuti tuttavia ottengono risultati interessanti a forti dosi e per lunghi periodo senza che si sappia cosa

succede davvero.

Aglio orsino L’apporto di zolfo è benefico ma insufficiente. Utile in associazione.

Coriandolo Un grande mistero. Effetti supposti, né dimostrati né negati. Che a oggi si basano solo sull’esperienza e le

affermazioni di Klinghardt e dei suoi seguaci.

Specialità naturali Effetti benefici per l’organismo dovuti all’apporto di nutrienti e attivi vegetali ma nessuna prova di efficacia

riguardo alla detossicazione generale da metalli pesanti.

Porphyrazime Effetti paragonabili alla chorella, cioè a livello locale digerente ma a dosi più basse che è un vantaggio

Xenosulf reale. Nessuna prova della capacità di detossicare le cellule e l’organismo nel suo insieme.

Page 123: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Per definizione la chelazione è la formazione di un complesso ione metallico nel quale lo ione metallico è legato a un donatore di elettroni carico o meno, chiamato legante. Il chelato è un complesso ciclico formato tra un metalli e un composto che contiene due o più leganti (siti di legame).

Trattamento per chelazione degli avvelenamenti da metalli pesanti

Page 124: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Agenti nutrizionali chelanti

• Glutatione • Acido lipoico • Estratto di coriandolo • Curcumina • Chlorella

Page 125: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 126: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Monitoring the toxic effects of Pb, Cd and Cu on

hematological parameters of Wistar rats and potential

protective role of lipoic acid and glutathione. Nikolic R, Krstic N, Jovanovic J, Kocic G, Cvetkovic TP, Radosavljevic-Stevanovic N.

Toxicol Ind Health. 2013 Jan 4.

Heavy metal pollution is a serious environmental and health problem. The

negative effects of heavy metals that can enter human body can be reduced by

the addition of some supplements. In this study, the effects of lead (Pb),

cadmium (Cd) and copper (Cu) on the hematological parameters in Wistar rats

in the absence and presence of lipoic acid and glutathione were analyzed. Pb,

Cd and Cu intoxication significantly affected the hematological parameters of

treated animals. The main effects in the case of Pb and Cd intoxication were

decreased values of erythrocytes, hemoglobin and hematocrit (up to 30% and

20% for these two metals, respectively) compared with the control group. Cu

intoxication caused decrease in hematocrit, thrombocytes, mean cell volume

values (c.a. 15%) and slight decrease in the erythrocyte number, while the

value of hemoglobin increased (c.a. 7%). The treatment with lipoic acid and

glutathione reduced the toxic effects of these metals in all cases.

Page 127: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 128: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 129: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 130: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M.

Biochim Biophys Acta. 2013 Aug;1830(8):4117-29.

N-acetylcysteine (NAC) has been in clinical practice for several decades. It has been used as a

mucolytic agent and for the treatment of numerous disorders including paracetamol intoxication,

doxorubicin cardiotoxicity, ischemia-reperfusion cardiac injury, acute respiratory distress syndrome,

bronchitis, chemotherapy-induced toxicity, HIV/AIDS, heavy metal toxicity and psychiatric disorders.

SCOPE OF REVIEW: The mechanisms underlying the therapeutic and clinical applications of NAC

are complex and still unclear. The present review is focused on the chemistry of NAC and its

interactions and functions at the organ, tissue and cellular levels in an attempt to bridge the gap

between its recognized biological activities and chemistry.

MAJOR CONCLUSIONS: The antioxidative activity of NAC as of other thiols can be attributed to its

fast reactions with OH, NO2, CO3(-) and thiyl radicals as well as to restitution of impaired targets in

vital cellular components. NAC reacts relatively slowly with superoxide, hydrogen-peroxide and

peroxynitrite, which cast some doubt on the importance of these reactions under physiological

conditions. The uniqueness of NAC is most probably due to efficient reduction of disulfide bonds in

proteins thus altering their structures and disrupting their ligand bonding, competition with larger

reducing molecules in sterically less accessible spaces, and serving as a precursor of cysteine for

GSH synthesis.

GENERAL SIGNIFICANCE: The outlined reactions only partially explain the diverse biological

effects of NAC, and further studies are required for determining its ability to cross the cell

membrane and the blood-brain barrier as well as elucidating its reactions with components of cell

signaling pathways.

Page 131: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Direct and indirect antioxidant properties of α-lipoic acid and therapeutic

potential. Rochette L, Ghibu S, Richard C, Zeller M, Cottin Y, Vergely C.

Mol Nutr Food Res. 2013 Jan;57(1):114-25.

Diabetes has emerged as a major threat to worldwide health. The exact mechanisms

underlying the disease are unknown; however, there is growing evidence that the

excess generation of reactive oxygen species (ROS) associated with hyperglycemia,

causes oxidative stress in a variety of tissues. In this context, various natural

compounds with pleiotropic actions like α-lipoic acid (LA) are of interest, especially in

metabolic diseases such as diabetes. LA, either as a dietary supplement or a

therapeutic agent, modulates redox potential because of its ability to match the redox

status between different subcellular compartments as well as extracellularly. Both the

oxidized (disulfide) and reduced (di-thiol: dihydro-lipoic acid, DHLA) forms of LA show

antioxidant properties. LA exerts antioxidant effects in biological systems through ROS

quenching but also via an action on transition metal chelation. Dietary

supplementation with LA has been successfully employed in a variety of in vivo

models of disease associated with an imbalance of redox status: diabetes and

cardiovascular diseases. The complex and intimate association between increased

oxidative stress and increased inflammation in related disorders such as diabetes,

makes it difficult to establish the temporal sequence of the relationship.

Page 132: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Thiol chelation of Cu2+ by dihydrolipoic acid prevents human low

density lipoprotein peroxidation. Lodge JK, Traber MG, Packer L.

Free Radic Biol Med. 1998 Aug;25(3):287-97.

Mono-thiols can act either as pro- or anti-oxidants during metal-catalyzed low density lipoprotein (LDL)

peroxidation, however investigation of the role of vicinal thiols has been neglected. Therefore dihydrolipoic acid

(DHLA), a vicinal dithiol, and lipoic acid, its oxidized form, were used to investigate Cu2+-mediated LDL

peroxidation. We demonstrate here that DHLA inhibited Cu2+-dependent LDL peroxidation by chelating copper.

DHLA (0-20 microM) increased lag-times of conjugated diene formation in LDL (100 microg/ml) oxidized with 5

microM Cu2+ in a concentration dependent manner, and this effect was saturated after 5 microM DHLA;

enough to chelate all of the added Cu2+. In a similar fashion DHLA prevented LDL-mediated reduction of Cu2+

to Cu+. Lipoic acid had no effect in these systems. DHLA alone also reduced Cu2+, however this was inhibited

when DHLA was in excess of the copper concentration. Hence there is complex formation between the two

species. Copper:DHLA complex formation was further investigated and found to be dependent upon pH and

the presence of oxygen. At low pH (<6), or in the absence of oxygen, the complex is stable, presumably due to

vicinal thiol chelation. As the pH is increased, the carboxylate group also participates in copper chelation, this

results in a less stable complex which is susceptible to oxidation, and copper is eventually released. Electron

spin resonance studies demonstrate the formation of hydroxyl, but not superoxide, radicals during Cu2+-

catalyzed DHLA oxidation. Thus in our LDL experiments at physiological pH, DHLA is able to either reductively

inactivate Cu2+ when Cu2+ is in excess, or effectively chelate Cu2+ when DHLA is in excess. The Cu2+:DHLA

complex eventually undergoes copper-catalyzed oxidation, copper is released and LDL peroxidation proceeds.

DHLA, thus, has both pro- and antioxidant properties depending upon the ratio of Cu2+:DHLA and the pH.

These results provide an additional mechanism of thiol-mediated formation of radicals and metal chelation.

Page 133: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant? Ou P, Tritschler HJ, Wolff SP.

Biochem Pharmacol. 1995 Jun 29;50(1):123-6.

Thioctic (alpha-lipoic) acid (TA) is a drug used for the treatment of diabetic

polyneuropathy in Germany. It has been proposed that TA acts as an antioxidant and

interferes with the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. We suggest that one

component of its antioxidant activity requiring study is the direct transition metal-

chelating activity of the drug. We found that TA had a profound dose-dependent

inhibitory effect upon Cu(2+)-catalysed ascorbic acid oxidation (monitored by O2

uptake and spectrophotometrically at 265 nm) and also increased the partition of

Cu2+ into n-octanol from an aqueous solution suggesting that TA forms a lipophilic

complex with Cu2+. TA also inhibited Cu(2+)-catalysed liposomal peroxidation.

Furthermore, TA inhibited intracellular H2O2 production in erythrocytes challenged

with ascorbate, a process thought to be mediated by loosely chelated Cu2+ within the

erythrocyte. These data, taken together, suggest that prior intracellular reduction of TA

to dihydrolipoic acid is not an obligatory mechanism for an antioxidant effect of the

drug, which may also operate via Cu(2+)-chelation. The R-enantiomer and racemic

mixture of the drug (alpha-TA) generally seemed more effective than the S-enantiomer

in these assays of metal chelation.

Page 134: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 135: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 136: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 137: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 138: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Sintomi di intossicazione

• Fatica • Minore resistenza allo stress • Disturbi del sonno • Disturbi della concentrazione • Disturbi dell’umore

•Cefalee • Dolori muscolari • Ipersensibilità ad alimenti • Rallentamento della digestione • Arrossamenti cutanei o prurito

MetaClear 30cpr 1 cpr al giorno

MetaClear 60 cpr 2 cpr al giorno

Soft- Detox Detox intensiva

Depurazione epatica Steatosi epatica/ NAFLD

Cambi di stagione Alterazione transaminasi

Recupero dopo le

vacanze

Supporto integrativo in

patologie epatiche

Dopo una malattia o

lavoro intenso

Dermatologia/Autoimmu

ni

Page 139: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent
Page 140: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Modo d’uso: 1 o 2 compresse al giorno

30 cpr PP: € 21,99 -- 60 compresse PP: € 37,1

Page 142: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

For in

ternal u

se on

ly – Q1 2015

Curcumina : Efficacia scientificamente provata

Chandran et al.

A Randomized, pilot Study to Assess the Efficacy and Safety of Curcumin in Patients with Active Rheumatoid Arthritis. Phytother. Res. 2012;26:1719–1725

Gamal Ramadan and Omar El-Menshawy

Protective effects of ginger-tumeric rhizomes mixture

on joint inflammation, atherogenesis, kidney dysfunction

and other complications in a rat model of human rheumatoid arthritis

Kuptniratsaikul V et al.

Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared

with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clin Interv Aging. 2014 Mar 20;9:451-8

Riduzione dei sintomi dell’artrite

Effetto sul dolore paragonabile a quello dei FANS

Miglioramento della mobilità

Riduzione significativa

• Dolorabilità alle articolazioni • Gonfiore articolare • Disease Activity Score

Kuptniratsaikul V et al.

Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared

with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clin Interv Aging. 2014 Mar 20;9:451-8

Page 143: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

For in

ternal u

se on

ly – Q1 2015

Curcumina vegetale

Rizoma di curcuma

Curcumina estratto (1)

Fitosoma (1) Oli (1) Ciclodestrina (1) Solubilizzante (2)

X 1,3 - 7 X 7,9 X 45,9 X 185

X 7,3

Source: • (1) Jäger et al, Nutrition Journal 2014, 13:11, comparative absorption of curcumin formulations. • (2) Schiborr et al, Mol. Nutr. Food Res. 2014, 58, 516-527.

Effetto di diverse tecnologie sulla biodisponibilità della curcumina

Page 144: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

For in

ternal u

se on

ly – Q1 2015

Articolazioni, cartilagini & tendini sani

Biodisponibile

Bio - attivo

Tollerabilità

1

2

3

Estratto di curcuma bio-ottimizzato: assorbimento della curcumina 1.350 volete maggiore rispetto alla curcuma standard in polvere

Curcumina bio-ottimizzata: 50 mg corrispondente a 9,2g di curcumina Azione sinergica: con zenzero, vitamine C e D

Estratto di Curcuma longa L. (rizoma)

105 mg

Estratto di rizoma di zenzero 20 mg

Vitamina C 16 mg 20%*

Vitamina D 5 µg (200 IU) 100%*

Informazioni nutrizionali per 2 capsule

Senza effetti indesiderati gastrointestinali Non irrita la mucosa gastrointestinale Posologia: 2 – 4 capsule al giorno

*% AR = Apporto di riferimento

60 cps. PP €21,95 180 cps. PP €54,99

Page 145: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

L’importanza delle vit. del gruppo B

*Ambito Neurologico: B6, B9, B12

- stimolano la sintesi dei neurotrasmettitori - normale funzionamento del sistema nervoso

*Produzione di Energia: B1, B2, B3, B5, biotina

- ruolo importante nel metabolismo energetico - contrastano fatica e stanchezza muscolare

*Metilazione e Anti-Aging: B6, B9, B12 e colina

- ruolo essenziale nel ciclo dell’omocisteina - processi riparativi del DNA - ruolo nel processo di divisione cellulare

* http://tinyurl.com/ApprovedEUClaims

Complesso di Vitamine del gruppo B

Page 146: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Perché un complesso B in forma attiva?

Polimorfismi genetici limitanti (fino a 30 % pop.) Malassorbimento alimentare (> 5% Italiani) Malassorbimento per uso di farmaci (fino a 30 % pop.)

Ridotta efficacia

delle forme sintetiche a causa di

Acido folico Metilfolato NON ATTIVA ATTIVA

POLIMORFISMO LIMITANTE: 5MTHFR ADATTA A CHIUNQUE

NON ATTRAVERSA BARRIERA EMATOENCEFALICA RAGGIUNGE IL CERVELLO E SOSTIENE LA PRODUZIONE DI

NEUROTRASMETTITORI

Cianocobalamina Metilcobalamina

NON PRESENTE IN NATURA FORMA FISIOLOGICA

GRUPPO CIANIDRICO SENZA GRUPPI CIANIDRICI

SENSIBILE A TEMPERATURA STABILE, RESISTE 20 MIN A 100°C

Piridossina HCl 5 Piridossal fosfato

SCARSO ASSORBIMENTO IN EPATOPATICI BUON ASSORBIMENTO ANCHE IN EPATOPATICI

RISCHIO TOSSICITA’ AD ALTI DOSAGGI MASSIMA TOLLERABILITA’ SEMPRE

Riboflavina Riboflavina 5' fosfato

NON ATTIVA ATTIVA

RIDOTTO ASSORBIMENTO IN PATOLOGIE GI

ASSORBIMENTO OTTIMALE SEMPRE

Vitamina ATTIVA Vitamina SINTETICA

B 9

B 12

B 6

B 2

Page 147: Detossicazione Epatica - Castronovo Vincent

Dosaggio elevato

• 30 cpr € 13,99 • Modo d’uso 1cpr/die

**% AR = Apporti di riferimento Informazione nutrizionale per compressa

1Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B12 Deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435-2442.

Deroga Min Sal. per

Gruppo B in forma attiva

Formulazione completa

Complesso di Vitamine del gruppo B

Tiamina HCL (Vit B1) 4,2 mg 382 %*

Riboflavina-5-fosfato (Vit B2) 4,8 mg 343 %*

Niacinamide (Vit B3) 54 mg 338 %*

Pantotenato di calcio (Vit B5) 18 mg 300 %*

Piridossal-5-fosfato (Vit B6) 6 mg 429 %*

Metilcobalamina (Vit B12) 500 μg 20000

%*

Metiltetraidrofolato (Metafolin®) 400 µg 200 %*

Biotina 450 µg 900 %*

Colina 82,5 mg

Inositolo 50 mg

PABA 50 mg

• Senza soia,

glutine,

lattosio

• Adatto in

gravidanza

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Un metodo produttivo affidabile e sicuro per garantire probiotici vivi e vitali a temperatura ambiente fino a scadenza

La linea Probactiol da oggi stabile a temperatura ambiente grazie alla tecnologia ProtectAir sviluppata da Metagenics

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15 capsule PP € 13,49

Saccharomyces __boulardii: 6 miliardi per capsula L. acidophilus NCFM® 2,5 miliardi per capsula B. lactis Bi-07 2,5 miliardi per capsula

Posologia: 2 capsule al giorno

Anti-diarrea - Aiuta a diminuire l’incidenza e la durata della diarrea causata all’uso di antibiotici - Sintomi gastrointestinali

Immunità Ripristino più rapido del microbiota intestinale

1

2

30 capsule PP € 23,49

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“Una formulazione di magnesio altamente biodisponibile, con Metafolin® (folati attivi) e taurina per massimizzare l’azione sullo

stress e tensione nervosa”

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Metarelax contiene la forma più biodisponibile di Vitamina B 9, il 5 metil tetraidrofolato

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“Una miscela di enzimi digestivi di origine fungina attivi già nello stomaco e con range di pH da 2 a 12”

Un approccio funzionale al supporto della funzione digestiva

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Ingredienti per capsula %.A.R.

Ferro bisglicinato 280 mg

di cui Fe++ 28 mg 200%

Metafolin® 200 µg 100%

Vitamina B6 (piridossina HCL) 1,4 mg 100%

Modo d’uso Precauzioni 1 capsula al giorno FerroDyn deve essere utilizzato unicamente in caso di carenza di ferro

FerroDyn 30 cps Ferrodyn 90 cps Euro 10,99 Euro 24,99

Metafolin®

• 5-metil-tetraidrofolato (forma attiva B9) • Unica forma di folato in grado di attraversare la barriera emato-

encefalica • Essenziale in gravidanza e allattamento • Attivo nei casi di anemie • Prevenzione dei difetti del tubo neurale

(spina bifida) Vitamina B6 (Piridossina HCl) • Favorisce la produzione dei globuli rossi

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“La prima miscela di nutrienti che ha dimostrato un’attività sulla Leaky gut syndrome (aumento della permeabilità intestinale)

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In omaggio per te un fantastico RICETTARIO e un pratico frullatore per preparare al meglio il tuo Nutrimonium® (per chi aderisce all’Azione Risparmio)

Prova le migliori RICETTE Nutrimonuim o inventa le tue aggiungendo acqua o altra bevanda e la frutta fresca che preferisci

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120 cps

Contribuisce al normale metabolismo acido-base*

Informazioni nutrizionali (per 4 cps) Citrati misti 2100 mg di cui calcio 216 mg 27%* di cui zinco 7,2 mg 72% *

di cui magnesio 20 mg 5% Vitamina B3 23 mg 144% *

Vitamina B5 8,6 mg 144% *

Estr. prezzemolo 400 mg Acido alfa lipoico 100 mg *% AR = Assunzione di Riferimento

120 cps 23,99 Euro

Modo d’uso : 4 cps/die o secondo prescrizione

• Tamponi forti: citrati e cofattori che contribuiscono al mantenimento dell’equilibrio acido-base • Minerali specifici: zinco, magnesio, potassio, calcio • Promozione del metabolismo aerobico: vit. B3, B5 • Potente antiossidante: acido alfa lipoico. • Estratti vegetali alcalinizzanti: prezzemolo, l’ortaggio più alcalinizzante

* EFSA Journal 2009; 7(9):1229