1

THE ENDOCRINE PANCREAS ศ.นพ.พสฐ ตงกจวานชย

Key Concepts

The endocrine pancreas produces the hormones insulin and glucagon, which play major roles in regulating fuel homeostasis in both the fed and fasted states.

Insulin is secreted primarily in response to an increased blood glucose level. Glucagon is secreted in response to a decreased blood glucose level.

Insulin directs the storage of excess nutrients in the form of glycogen, triacylglycerol and protein. The major tissue targets of insulin are muscle, liver and adipose tissue. Glucagon directs the movement of stored nutrients into the bloodstream. Liver is the primary physiological target of glucagon.

In the fed state, the actions of insulin predominate in tissues and nutrients are stored. In the fasted state, the actions of glucagon predominate and stored nutrients are mobilized.

Diabetes mellitus (DM) occurs when there is a deficiency in insulin action, as a result of either impairment in insulin secretion, or impairment in insulin action in its target tissues.

2

THE ENDOCRINE PANCREAS 1. OVERVIEW ตบออน (pancreas) เปนอวยวะทมหนาทสาคญ 2 ประการคอ 1.ผลตเอนไซมสาหรบยอยอาหาร (exocrine functions) เชน เอนไซม lipase และ amylase ซงสรางจาก pancreatic acini และหลงเขาสบรเวณลาไสเลกสวนตน (duodenum) 2.ผลตฮอรโมนหลายชนด (endocrine functions) ทสาคญไดแก insulin และ glucagon ซงสรางจาก beta cells และ alpha cells ของ islets of Langerhans ตามลาดบ ฮอรโมนทงสองชนดนมหนาทควบคมระดบนาตาลในเลอดใหอยในเกณฑปกต นอกจากนตบออนยงสรางฮอรโมนอนๆเชน somatostatin และ pancreatic polypeptide จาก delta cells และ F cells ตามลาดบ ฮอรโมนทงหมดนจะถกหลงเขาสกระแสเลอดเมอมการกระตนทเหมาะสม

รปท 1 แสดง islets of Langerhans ของตบออนซงประกอบดวย beta cells 60%, alpha cells 25% และ delta cells ประมาณ 10% ในแตละคนมจานวน islets of Langerhans ประมาณ 1-2 ลาน

2. INSULIN Insulin เปนฮอรโมนโปรตนชนดแรกถกคนพบโดย Frederick Banting และ Charles Best เมอ ป ค.ศ. 1922 2.1. Structure โมเลกลของ insulin มนาหนกโมเลกลประมาณ 5807 ดาลตน ประกอบดวย polypeptide 2 สาย คอสาย A (มกรดอะมโน 21 ตว) และสาย B (มกรดอะมโน 30 ตว) ทงสองสายเชอมกนดวย disulfide bond 2 พนธะทตาแหนง A7 กบ B7 และ A20 กบ B19 นอกจากนภายในสาย A ยงม disulfide bond เชอมระหวางกรดอะมโนตาแหนงท A6 กบ A11 2.2 Biosynthesis การสราง insulin เกดขนภายใน rough endoplasmic reticulum (RER) ของ beta cells โดยมยนทควบคมอยบน chromosome ท 11 ฮอรโมนนถกสรางขนมาในรปของ inactive hormone กอนเรยกวา preproinsulin ซงมนาหนกโมเลกลประมาณ 11,500 ดาลตน หลงจากนนจะถกเปลยนเปน proinsulin ซงมนาหนกโมเลกลประมาณ 9,000 ดาลตน กอนทจะถกเปลยนเปน insulin ซงเปน active hormone โดยมการตดสวน Connecting peptide (C-peptide) ออก (รปท 2) ซงเกดขนภายใน golgi apparatus ดงนนปรมาณของ C-peptide จะเทากนกบปรมาณของ insulin ทรางกายสรางขนเสมอ insulin และ C-peptide ถกบรรจอยใน secretory granules ซงอยใน cytosol เพอรอ

3

การหลงออกจากเซลลเขาสเลอดโดยขบวนการ exocytosis นอกจากนพบวาประมาณนอยกวารอยละ 10 ของฮอรโมนทหลงออกมายงคงอยในรปของ proinsulin ในทางคลนกสามารถวเคราะหหาปรมาณของ insulin ทสรางขนจาก beta cells (endogenous insulin) โดยการวดปรมาณของ insulin โดยตรงหรอการวเคราะหหา C-peptide หรอ proinsulin

รปท 2 โครงสรางของโมเลกล proinsulin

2.3. Metabolism

เมอ insulin ถกหลงเขาสเลอด จะอยในรปอสระ (unbound form) เนองจากไมมโปรตนขนสง (carrier protein) โดยม half life (t1/2) คอนขางสนประมาณ 3-5 นาท การทม half life สนนมความสาคญในการควบคมระดบนาตาลในเลอดใหอยในระดบทปกตและไมมการเปลยนแปลงมากจนเกดอนตรายตอรางกาย ประมาณรอยละ 50-60 ของ insulin จะถกขจดทตบ สวนนอยทไตและกลามเนอลาย โดยอาศยเอนไซม 2 ระบบคอ 1. Insulin specific protease พบมากในตบ ไต กลามเนอลายและรก 2. Hepatic glutathione-insulin transhydrogenase พบมากทตบ 2.4. Control of insulin secretion ในคนปกตจะมการหลง insulin ประมาณ 40-50 units ตอวน หรอประมาณรอยละ 15-20 ของ insulin ทงหมดทมอยในตบออน กลไกสาคญทควบคมการหลง insulin ไดแก (ตารางท 1) ตารางท 1 Regulator of insulin release Major Minor Glucose + Amino acid + Neural input1 + Gut hormone2 + Epinephrine - + = stimulates; - = inhibits; Neural input1= ANS จาก Vagus nerve; Gut hormone2 เชน gastric inhibitory peptide (GIP) และ glucagonlike polypeptide-1 (GLP-1) เปนตน

4

ระดบกลโคสในเลอดทสงขนเปนตวกระตนทสาคญทสดของการหลง insulin ในภาวะอดอาหาร (fasting) ระดบนาตาลในเลอดจะประมาณ 80-90 mg/dl และมการหลง insulin เพยงเลกนอยเทานน (ประมาณ 25 ng/min/kg ของนาหนกตว) แตถามการเพมของระดบนาตาลอยางรวดเรว เชนภายหลงการรบประทานอาหารทมคารโบไฮเดรตสง จะมการหลง insulin เพมมากขนอยางรวดเรว โดยแบงเปน 2 ระยะ ดงน (รปท 3A)

1. ระดบ insulin จะสงขนอยางรวดเรวประมาณ 10 เทาของคาปกตภายในเวลา 3-5 นาทภายหลงการเพมของระดบนาตาล กลไกนเกดจากหลงของ insulin ทเกบไวใน granules อยางไรกตามระดบของ insulin จะลดลงภายในเวลา 5-10 นาทตอมา เนองจาก insulin ม half life ทคอนขางสน 2. ระดบของ insulin ในเลอดจะสงขนอกครง ประมาณ 15 นาทตอมาและมระดบสงกวาครงแรกภายในเวลา 2-3 ชวโมง ขนตอนนเกดจากการหลงของ insulin ทเหลอเกบไวใน granules รวมกบมการสราง insulin ขนใหมจากการกระตนของเอนไซมตางๆทเกยวของ

รปท 3 A) แสดงการเพมของ insulin ในเลอดภายหลงการเพมของระดบกลโคสอยางรวดเรวมากกวาปกต 2-3 เทา

B) การหลงของ insulin เมอมการเปลยนแปลงระดบกลโคสในเลอด

เมอระดบกลโคสในเลอดสงขนมากกวา 100 mg/dl จะมอตราการหลงของ insulin ในเลอดเพมขนอยางรวดเรวเพอลดระดบของนาตาลใหลงมาอยในเกณฑปกต ซงบางครงอาจมากกวา 10-25 เทาของระดบปกตทไมมการกระตนใดๆ (basal level) อตราการหลงของ insulin จะมากทสด (maximal response) เมอกลโคสในเลอดเพมถง 400-600 mg/dl (รปท 3B) ภายหลงจากมการหลง insulin เขาสเลอดแลว จะมการสราง insulin โมเลกลใหมเกดขนทดแทนจนกวาระดบกลโคสในเลอดจะกลบสระดบปกต

กลไกทกลโคสกระตน beta cells ใหหลง insulin นนเชอวาเกดขนเมอกลโคสผานเขาเซลลโดยอาศยตวขนสงกลโคสชนดท 2 (glucose transporter 2; GLUT-2) หลงจากนนกลโคสจะถกเปลยนเปน glucose-6-phosphate โดยเอนไซม gulcokinase ซงเปน rate-limiting step ของเมแทบอลซมของกลโคสใน beta cells เนองจากคา Km ของเอนไซมนตอกลโคสคอนขางสง ทาใหความแนน (affinity) ในการจบกบกลโคสคอนขางตา ดงนนจงสงผลใหระดบการตอบสนองจะแปรตามระดบกลโคสทเปลยนแปลงในเลอด หลงจากนน glucose-6-phosphate จะถกเมแทบอไลสตอไปจนไดเปน ATP ทาใหอตราสวนของ ATP/ADP ในเซลลสงขน สงผลให ATP-sensitive K+ channel ถกยบยงและทาใหโปรแทสเซยมไอออน (K+) ออกจากเซลลไมได ทาใหเกด depolarization ทเยอหมเซลลตามมาและมการกระตน voltage–gated calcium channel เพอเปดใหมการขนสงแคลเซยมไอออน (Ca2+) เขาสเซลล ทาใหระดบ Ca2+ ในเซลลสงขน สงผลใหมการกระตนการสราง microtubules จากการรวมตวกนของโปรตน tubulin และทาใหเกดการเคลอนทของ granules มาทเยอหมเซลลเพอปลดปลอย insulin ออกจากเซลล (รปท 4)

5

รปท 4 แสดงกลไกการกระตน beta cells ใหหลง insulin โดยกลโคส

ปจจยอนๆทมผลตอการหลง insulin ไดแก

Amino acids โดยเฉพาะ arginine และ lysine แมวาการกระตนของกรดอะมโนทมผลตอระดบของ insulin จะไมมากเหมอนกบการกระตนของกลโคส อยางไรกตามในภาวะทมระดบนาตาลในเลอดสงอยแลว กรดอะมโนจะสามารถกระตนการหลงของ insulin ไดมากกวาเดมประมาณ 2 เทา แสดงวากรดอะมโนสามารถเพมฤทธ (potentiation) ของกลโคสในการกระตนการหลงของ insulin ใหมากขนได

Gut hormones ทมฤทธกระตนการหลงของ insulin ทสาคญไดแก gastric inhibitory peptide (GIP) และ glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) ซงรวมเรยกวา incretin ฮอรโมนเหลานจะเพมมากขนภายหลงการรบประทานอาหารแตละมอ เพอเปนการเตรยมพรอมของรางกายใหมการเพมสนองตอบตอกลโคสและกรดอะมโนทจะถกดดซมเขาสเลอดหลงการรบประทานอาหาร ฮอรโมนเหลานยงชวยเพมฤทธของกลโคสในการกระตนการหลง insulin อกดวย เรยกกระบวนการควบคมนวา entero-insular axis ดงนนเมอทาการวเคราะหหาระดบ insulin ในเลอด จะพบวาการใหกลโคสโดยการรบประทานสามารถกระตนการหลง insulin ไดสงกวาการใหกลโคสทางเสนเลอด

Other hormones and autonomic nervous system เชน glucagon, growth hormone และ cortisol กระตนการหลงของ insulin ใหเพมมากขน acetylcholine ซงเปนสารสอประสาท (neurotransmitter) จาก postganglionic fibers ของ parasympathetic nervous system สารนจะหลงมากขนในชวงการยอยอาหาร พบวาสามารถกระตนการหลง insulin ได สวน catecholamines ไดแก epinephrine และ norepinephrine ยบยงการสรางและการหลง insulin ทาใหมระดบนาตาลในเลอดสงขน โดยเฉพาะในขณะทมภาวะเครยด (stress) การบาดเจบ (trauma) หรอขณะทออกกาลงกายหนกๆเนองจากภาวะเหลานตองการใชพลงงานมาก 2.5 Mechanism of action Insulin ทางานไดเมอมการจบกบ receptor ทจาเพาะทเยอหมเซลล insulin receptor เปน glycoprotein ทมขนาด 340,000 ดาลตน ควบคมการสรางโดยยนทอยบน chromosome ท 19 receptor นประกอบดวย 4 subunits คอ 2 และ 2 subunits ซงจบกนเองโดย disulfide bond โดย -subunits อยภายนอกเซลลมหนาทจบกบ insulin สวน -subunits เปนสวนทวางตวผานเยอหมเซลล โดยสวนของ -subunits ทอยภายในเซลล (cytosolic domain) แสดงบทบาทของ tyrosine kinase activity ทมการเหนยวนาสญญาณเซลล (signal

6

transduction) ของโปรตนหรอเอนไซมตางๆทเกยวของเชน insulin-receptor substrates (IRS) โดยการเตมหรอตดหมฟอสเฟต (phosphorylation หรอ dephosphorylation) ซงจะทาใหเกดการเปลยนแปลงตางๆในระดบเซลลตามมา (รปท 5) หลงจากนน insulin จะถกสลายใน lysosome สวน receptors สวนใหญจะถกนามาใชใหมไดอก (receptor recycling)

รปท 5 กลไกการทางานของ insulin receptor

Transport of glucose into tissues insulin ชวยใหกลโคสผานเขาไปในเซลลของเนอเยอตางๆไดดขน

โดยเฉพาะเซลลกลามเนอและเซลลไขมน โดยกระตนการทางานของตวขนสงกลโคสทเรยกวา glucose transporters (GLUT) โดยเฉพาะ GLUT-4 ทมอยภายในเซลลใหเคลอนทไปยงบรเวณผวของเซลลและเปนตวพากลโคสเขาสเซลลโดยอาศยขบวนการทเรยกวา facilitated transport ซงเปนการขนสงทไมตองใชพลงงาน (passive transport) เนองจาก กลโคสเคลอนทจากทมความเขมขนสงนอกเซลลเขาสทมความเขมขนตาภายในเซลล (รปท 6) หลงจากนนกลโคสจะถกนาไปใชในขบวนการ glycolysis หรอ metabolic pathways อนๆตอไป นอกจากกลโคสแลว insulin ยงมชวยใหสารอนๆ เชนกรดอะมโน โปแทสเซยมและฟอสเฟตผานเขาเซลลมากขนอกดวย อยางไรกตามการขนสงกลโคสผานเขาในเซลลของเนอเยอบางชนดไมจาเปนตองอาศย insulin (insulin-insensitive tissues) เชนทเซลลเยอบลาไส ทไตและ choroid plexus อาศย glucose-Na+ co-transporter ซงเปน active transport สวนทตบ สมอง เมดเลอดแดงหรอ cornea ใชวธ facilitated transport โดยผาน GLUT-1 ทมอยมากเพยงพอทเยอหมเซลลโดยไมตองอาศย insulin

รปท 6 ฤทธของ insulin ในการกระตนการขนสงกลโคสโดยใช GLUT-4 ทเซลลกลามเนอและไขมน

7

Time course of insulin actions insulin มผลตอขบวนการ metabolism ทงในระยะสน (short-term effects) และในระยะยาว (long-term effects) ตวอยางเชนการขนสงกลโคสเขาเซลลดวยวธ facilitated transport เกดขนภายในเวลาไมกวนาทหลงจากท insulin จบกบ receptor หรอการเกด phosphorylation และการกระตนการทางานของเอนไซมตางๆ ทมอยแลวใชเวลาเปนนาทหรอชวโมง สวนการสรางเอนไซมทสาคญในขบวนการ glycolysis เชน glucokinase, phosphofructokinase และ pyruvate kinase ตองใชเวลาหลายชวโมงหรอวนเพอสรางเอนไซมขนมาใหม (ดตารางท 3 ประกอบ) 2.6 Metabolic effects of insulin Insulin เปน anabolic hormone ทสาคญ มฤทธตรงกนขามกบ counter-regulatory hormones อนๆ ทเปน catabolic hormone เชน glucagon, epinephrine และ cortisol (ตารางท 2) insulin กระตนการสรางสารอาหารโมเลกลใหญเกบสะสมไวในอวยวะตาง (promotes storage of nutrients) เชน

a. เปลยนกลโคสเปน glycogen ทตบและกลามเนอ

b. เปลยน glycerol และ fatty acid เปน triacylglycerols ทตบและเนอเยอไขมน

c. เรงการผานกรดอะมโนเขาสเซลลกลามเนอและสรางเปนโปรตน ตารางท 2 Hormonal changes in metabolic states

Hormonal changes Metabolic effects Anabolism insulin Increased formation of glucagon, epinephrine, cortisol glycogen, protein, triacylglycerols insulin Increased mobilization and Catabolism glucagon, epinephrine, cortisol breakdown of glucose, fatty acids, amino acids released from storage

Carbohydrate metabolism รอยละ 50 ของกลโคสทไดจากอาหารจะถกนาไปใชเปนพลงงานโดยขบวนการ glycolysis สวนทเหลอเปลยนสภาพเปน glycogen เกบสะสมไวทตบและกลามเนอและ triacylglycerols เกบสะสมไวทเซลลไขมน Insulin เพม glycolysis ทตบโดยเพมทงปรมาณและเรงการทางานของเอนไซมทสาคญ ไดแก glucokinase, phosphofructokinase-2 และ pyruvate kinase

Insulin ยบยงการสราง glucose จากสารอน (gluconeogenesis) เชน lactate, pyruvate, glycerol หรอกรดอะมโนโดยลดการสรางเอนไซมทสาคญ ไดแก phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) Insulin เพมการสราง glycogen (glycogenesis) โดยกระตนเอนไซม glycogen synthase เปน active form และลดการสลาย glycogen (glycogenolysis) โดยยบยงการทางานของเอนไซม phosphorylase

8

Lipid metabolism insulin ทาใหมการเกบสะสมไขมนทเซลลไขมนเพมมากขน โดยการเรงการสรางtriacylglycerols จาก fatty acids (lipogenesis) และลดการสลาย triacylglycerols (lipolysis) โดยยบยง hormone-sensitive lipase ทาให fatty acids ในเลอดตาลง นอกจากนยงเรงการขจด (clearance) ของ VLDL และ LDL โดยเพมการทางานของ lipoprotein lipase และลดการสรางสาร ketone (ketogenesis) ทตบ

Protein metabolism insulin ทาใหกรดอะมโนเขาสกลามเนอและนาไปสรางเปนโปรตนไดดขน เพมการสราง mRNA เพอใชสรางโปรตนตางๆ และลดการสลายโปรตนในขบวนการ gluconeogenesis

Cell replication insulin มฤทธกระตน cell growth และ cell proliferation ตารางท 3 Actions of insulin Effects Target tissues A. Rapid effects (second-min) membrane transport of glucose muscle, adipose membrane transport of amino acids muscle, adipose, liver B Intermediate effects (min-hr) 1. CHO metabolism glycogen synthesis muscle, liver glycogenolysis muscle, liver glycolysis muscle, liver, adipose gluconeogenesis liver 2. Lipid metabolism triacylgycerol syntheis liver ,adipose lipolysis adipose cholesterol synthesis liver utilization of dietary lipid liver, adipose oxidation of FA liver, adipose ketogenesis liver 3. Protein metabolism protein synthesis liver, muscle, adipose protein degradation liver, muscle, adipose C. Long term effects promotion of cell growth promotion of cell division promotion of DNA Synthesis promotion of RNA Synthesis

9

3. GLUCAGON glucagon เปน counter-regulatory hormones ทมฤทธตาน insulin มหนาทสาคญคอรกษาระดบนาตาลใน

เลอดใหอยในเกณฑปกตโดยกระตนการสรางกลโคสจากขบวนการ glycogenolysis และ gluconeogenesis ทตบ 3.1. Structure Glucagon เปน polypeptide สายเดยวทประกอบดวยกรดอะมโน 29 ตวและมขนาดโมเลกล 3485 ดาลตน โมเลกล glucagon ของคนมจานวนและการเรยงตวของกรดอะมโนไมแตกตางกบของสตวเลยงลกดวยนานมชนดอนๆ 3.2. Biosynthesis การสราง glucagon จาก alpha cells ของ pancreatic islets เรมจากโมเลกลขนาดใหญทเปน inactive precursor กอน เรยกวา proglucagon ซงจะถกเปลยนเปน active hormone เมอมการกระตนทเหมาะสม เชนเดยวกบการสราง insulin 3.3 Metabolism รอยละ 30-40 ของ glucagon ในเลอดอยในรป free form และม half life (t1/2) ประมาณ 5 นาท โดยถก เมแทบอไลสทตบ 3.4 Control of Glucagon Secretion ปจจยทกระตนการหลงของ glucagon ไดแก กรดอะมโน, cortisol, ความเครยดหรอการออกกาลงกาย รวมทงยาบางชนด เชน theophylline สวนปจจยทยบยงการหลงของ glucagon ไดแกกลโคส insulin, free fatty acids และ ketones ตารางท 4 Regulator of glucagon release Major Minor Glucose - Cortisol + Insulin - Neural (stress) + Amino acid + Epinephrine + + = stimulates; - = inhibits 3.5 Mechanism of Action

Glucagon มเปาหมายหลกอยทตบ รองลงมาคอเนอเยอไขมน กลไกการออกฤทธของ glucagon เรมจากการจบกบหนวยรบหรอ receptor ทจาเพาะซงอยบนเยอหมเซลลของเซลลตบ โดยสวนทอยดานในเซลลตดอยกบ GTP-binding protein (G-protein) G-protein มจานวนหนวยยอย 3 หนวย คอ , และ ในสภาวะทไมถกกระตนหนวยยอย จะจบกบ GDP เมอม glucagon มาจบกบหนวยรบจะกระตนใหหนวยยอย รบ GTP เขาแทนท GDP การเขาจบของ GTP จาทาใหเกดการเปลยนแปลงทางโครงสรางหนวยยอย จนแยกออกจากหนวยยอยอนไปกระตนการทางานของเอนไซม adenylate cyclase เพอเปลยน ATP เปน cAMP จากนน cAMP จะกระตน protein kinase A (cAMP-dependent protein kinase) ทาใหมการเตมหมฟอสเฟต (phosphorylation) ใหกบโปรตนและเอนไซมตางๆโดยเปน

10

ปฏกรยาตอเนอง ผลทไดกคอมการสลาย glycogen (glycogenolysis) เพมขนและลดการสราง glycogen ทตบ ทาใหระดบกลโคสในเลอดสงขน (รปท 7)

รปท 7 กลไกการออกฤทธของ glucagon 3.6 Metabolic Effects of Glucagon Glucagon กระตน glycogenolysis, gluconeogenesis, lipolysis, ketogenesis และ proteolysis (ตารางท 5)

ตารางท 5 Effects of Glucagon on Metabolism Effects Tissues Carbohydrate Metabolism glycogenolysis & gluconeogenesis liver glycogen synthesis & glycolysis liver Lipid Metabolism lipolysis adipose triglyceride synthesis liver ketogenesis liver Protein Metabolism proteolysis liver, muscle The insulin to glucagon ratio

เนองจาก insulin และ glucagon มผลตอเมแทบอลซมในทศทางตรงขามกน ดงนนอตราสวนของฮอรโมนทงสอง (insulin/glucagon, I/G ratio) จงมความสาคญมากกวาความเขมขนสมบรณ (absolute concentrations) ของฮอรโมนแตละชนด

11

ในสภาวะทรบประทานอาหารใหม (Fed state) ระดบนาตาลในเลอดสง อตราสวน I/G จะสง insulin จะเปนตวออกฤทธหลกโดยเรงการขนสงสารอาหารตางๆเขาสเซลลและเนอเยอ และเมอมสารพลงงานทไดจากอาหารเหลอเกนความตองการของรางกาย เซลลและเนอเยอตางๆ จะสะสมพลงงานในรปของ glycogen โดยเฉพาะทตบและกลามเนอ และ triacylglycerols ในเนอเยอไขมน และกรดอะมโนจะถกนาไปสรางเปนโปรตนของเนอเยอตางๆ จงเปนชวงเปนการสรางและสะสมสารหรอ anabolic state

ในระหวางมออาหาร (fasting state) เมอระดบนาตาลในเลอดตา อตราสวน I/G จะตา glucagon จะเปนตวออกฤทธหลก ตบจะสลาย glycogen เปนกลโคสเพอชวยรกษาระดบกลโคสในเลอด เนอเยอตางๆโดยเฉพาะเนอเยอไขมนจะสลาย triacylglycerols (lipolysis) เปนกรดไขมนเพอใชเปนสารพลงงาน กรดไขมนสวนหนงจะถกนาไปทตบเพอสรางเปน ketone bodies (ketogenesis) และตบจะมการสรางกลโคสจากสารตางๆ (gluconeogenesis) มากขน 4. SOMATOSTATIN

Somatostatin สรางจาก delta cells ของตบออน เปน polypeptide ทประกอบดวยกรดอะมโนจานวน 14 ตวโดยม disulfide bond เชอมระหวาง cysteine ภายในโมเลกล เรยกวา S-14 และถามเพมกรดอะมโนอก 14 ตวทาง N-terminal ของสาย polypeptide เปน 28 ตวจะเรยกวา S-28 นอกจากสรางทตบออนแลวยงพบ somatostatin ในเนอเยออนๆ เชน hypothalamus และระบบทางเดนอาหารอนๆ เปนตน

Somatostatin สามารถยบยงการหลงของ insulin, glucagon, pancreatic polypeptide และ gut hormones หลายอยาง สรปฤทธของ somatostatin ทมผลตอรางกาย ดงน 1. เพม gastric emptying time ใหนานขน 2. ลดการหลงของ gastrin และ cholecystokinin (CCK) 3. ลดการหลงของเอนไซมจากตบออน 4. ลดการไหลเวยนของ splanchnic blood flow 5. ยบยงการดดซมของนาตาลทผนงลาไส

ผปวยทมเนองอกของตบออนทมการหลงของฮอรโมนนมากกวาปกตเรยกวา somatostatinoma จะเกดภาวะนาตาลในเลอดสง (hyperglycemia) หรอโรคเบาหวาน รวมกบมอาการปวดทองเนองจากม gastric emptying time นานกวาปกต นอกจากนยงอาจพบนวในถงนาด (gallstones) เพราะถงนาดบบตวลดลงเนองจากมการหลง CCK ลดลง ในทางคลนกเราใชประโยชนของ somatostatin หรอ somatostatin analog (octreotide) เชนลดความดนใน portal vein ของผปวยโรคตบแขงทม portal hypertension หรอใชรกษาโรคตบออนอกเสบเรอรง (chronic pancreatitis) เปนตน 5. PANCREATIC POLYPEPTIDE Pancreatic polypeptide สรางจาก F cells ของตบออนเปน polypeptide สายเดยวทประกอบดวยกรดอะมโน 36 ตว ตบออนจะหลงฮอรโมนนเพมขนเมอไดรบการกระตนทเหมาะสม เชนหลงทานอาหารโปรตน มการอดอาหารนานๆ ขณะออกกาลงกาย หรอขณะทมภาวะนาตาลในเลอดตา (hypoglycemia) แบบเฉยบพลน ฮอรโมนนจะถกยบยงโดย somatostatin และเมอมระดบนาตาลในเลอดสงขน

Pancreatic polypeptide สามารถยบยงการหลงของ insulin และ somatostatin และมฤทธลดการดดซมอาหาร (food absorption) สวนหนาทและความสาคญอนๆยงไมทราบชดเจน

12

6. โรคเบาหวาน (DIABETES MELLITUS, DM) โรคเบาหวานเปนโรคตอมไรทอทพบบอยทสด มอบตการณประมาณรอยละ 3-6 ในประชากรไทย ลกษณะท

สาคญของโรคนคอ ผปวยจะมระดบกลโคสในเลอดสงกวาปกต (hyperglycemia) ปสสาวะบอย (polyurea) ดมนาบอย (polydipsia) รบประทานอาหารจ (polyphagia) แตนาหนกลดลง สาเหตของการเกดโรคเกดจากการม insulin นอยกวาปกตหรอการตอบสนองตอฮอรโมนนลดลงกวาปกต ผปวยจะมความผดปกตของขบวนการเมแทบอลซมของสารตางๆทงคารโบไฮเดรต ไขมนและโปรตน

6.1 Classifications of DM ปจจบนนยมแบงโรคเบาหวานเปน 4 แบบดงน 1. เบาหวานชนดท 1 (Type 1 DM) เดมเรยก insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) ผปวยมกมอายนอย สาเหตเกดจากมการทาลาย beta cells ของตบออนโดย cellular mediated autoimmune ทาใหการสราง insulin ลดนอยลง ผปวยในกลมนมโอกาสเกดภาวะ ketoacidosis สงกวาเบาหวานชนดท 2 2. เบาหวานชนดท 2 (Type 2 DM) เดมเรยก non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) พบในผหญงมากกวาผชายทมอายมากกวา 40 ป มกมรปรางอวนหรอปกต มอาการเกดขนแบบคอยเปนคอยไปหรอไมมอาการชดเจน มกมประวตโรคเบาหวานในครอบครวชดเจน ผปวยในกลมนมกมระดบ insulin ในเลอดปกตแตออกฤทธไดนอยลงกวาเดมเพราะมภาวะการดอ insulin (insulin resistance)

ตารางท 6 ขอแตกตางระหวาง Type 1 และ Type 2 DM

3. เบาหวานขณะตงครรภ (Gestational dibetes mellitus) ในสตรขณะตงครรภบางรายอาจเกดภาวะเบาหวานขนได เชอวาเกดจากผลของฮอรโมน lactogen จากรก (human placental lactogen) และ prolactin ทสงขนในขณะตงครรภซงมฤทธตานฤทธของ insulin อาการมกหายภายหลงการคลอด แตในบางรายอาจมการพฒนาไปเปนเบาหวานชนดท 2 ไดในภายหลง 4. เบาหวานชนดอนๆ เปนกลมอาการเบาหวานทเปนผลมาจากโรคหรอความผดปกตอน เชน เบาหวานจากโรคตบออนอกเสบเรอรง (chronic pancreatitis) เบาหวานจากโรคตอมไรทออนๆ เชน Cushing’s syndrome ภาวะไทยรอยดเปนพษ (thyrotoxicosis) เบาหวานจากยาหรอสารพษ เปนตน

13

6.2 Metabolic Changes in DM เมอขาด insulin ทาใหฤทธของ glucagon เพมขน ทาใหกลโคสผานเขาเซลลไดนอยลงโดยเฉพาะเซลลกลามเนอและเนอเยอไขมน ขณะเดยวกนจะม glycogen สลายตวออกเปนกลโคสมากขน (glycogenolysis) โดยการทางานของเอนไซม phosphorylase และมการสลายไขมนจากเนอเยอไขมนเพมขน (lipolysis) จากการทางานของเอนไซม hormone sensitive lipase เปนผลทาใหม glycerol และ fatty acids ออกมาในเลอดมากขน fatty acids ทเพมขนจะถกตบนาไปสรางเปน triacylglycerols มากขน ทาใหเกดภาวะ hypertriglyceridemia นอกจากนแลวในผปวยเบาหวานชนดท 1 fatty acid ทเพมมากขนจะถกนาไปสราง ketone bodies ทตบเพมขนทาใหเกดการคงของสารเหลานในเลอด เนองจาก ketone bodies มฤทธเปนกรดจงอาจทาใหเกดภาวะ ketoacidosis ตามมาได

ในทานองเดยวกนเมอขาด insulin ทาใหมการสลายโปรตนจากกลามเนอเพมขนไดเปนกรดอะมโน ซงบางสวนจะถกนาไปเปลยนเปนกลโคส (gluconeogenesis) มากขน นอกจากนการทมสารประกอบ nitrogen เพมขนทาใหการสราง ammonia และ urea ทตบเพมขน 6.3 Symptoms and Signs in DM

อาการสาคญของโรคเบาหวานไดแก ถายปสสาวะบอยและมปรมาณมากกวาปกต (polyuria) รบประทานอาหารจ (polyphagia) กระหายนาบอย (polydipsia) ซงสามารถอธบายไดดงน

เมอขาด insulin ทาใหมกลโคสในเลอดสง (hyperglycemia) จนเกนความสามารถของไตทจะดดกลบไดหมด (เกนกวา renal threshold ซงเกดขนเมอระดบกลโคสในเลอดมคามากกวา 180 mg/dl) ทาใหมกลโคสออกมากบปสสาวะมากขน (glycosuria) และมดงนาตามออกมาจาก osmotic effect ทาใหมปสสาวะออกมากและถายปสสาวะบอยขน (osmotic diuresis) เมอรางกายขาดนา (dehydration) จงตองทดแทนดวยการดมนาบอยขน การทหวบอยๆ เปนเพราะรางกายขาดสารพลงงานเนองจากกลโคสเขาสเซลลไมไดตามปกต

ตารางท 7 อาการแสดงและสาเหตของอาการในผปวยโรคเบาหวาน Signs Causes Hyperglycemia 1. Decreased uptake of glucose by peripheral tissue 2. Increased hepatic glycogenolysis 3. Increased hepatic gluconeogenesis Glycosuria Glucose in blood exceeds renal threshold. Ketoacidosis Increased oxidation of fatty acids derived from lipolysis in the liver leads to raised acetyl CoA & ketogenesis Ketonuria Ketone bodies exceed renal threshold. Hypertriglyceridemia Increased TG synthesis & VLDL synthesis in liver Decreased TG uptake by adipose tissue due to decrease lipoprotein lipase activity Hypovolemia Excessive loss of body water as urine due to glucose acting as osmotic diuretic

14

6.4 Diagnosis of DM การวนจฉยวาเปนโรคเบาหวานโดยการตรวจระดบกลโคสในเลอดตามเกณฑขอหนงขอใดดงน 1. ตรวจระดบนาตาลในเลอดหลงจากงดอาหาร (fasting plasma glucose = FPG) ทดทสดคอการตรวจตอน

เชาหลงงดอาหาร 8 ชวโมงหรอหลงเทยงคน ไดคา FPG สงกวา 125 mg/dl ตงแต 2 ครงขนไป 2. ตรวจระดบนาตาลในเลอดเวลาใดๆ (random plasma glucose) ไดคาสงกวา 200 mg/dl รวมกบมอาการ

ของโรคเบาหวาน 3. ตรวจ oral glucose tolerance test (OGTT) พบวามระดบ plasma glucose 2 ชวโมงสงกวา 200 mg/dl

รวมกบมอาการของโรคเบาหวาน วธการทา OGTT โดยใหผทดสอบรบประทานอาหารปกตทมคารโบไฮเดรตมากกวา 150 กรมอยางนอย 3 วน ม

กจวตรประจาวนปกต ไมไดอยในภาวะ stress หรอมความเจบปวยอนๆ ไมไดรบยาทมผลตอ glucose tolerance เชน steroid, diuretic, beta blocker หรอยาคมกาเนด เปนตน คนวนกอนทจะมาตรวจเลอดใหผปวยงดอาหารอยางนอย 8 ชวโมงหรอตงแตหลงเทยงคน หลงจากนนตอนเชาเจาะ FPG กอนแลวใหดมสารละลายกลโคส 75 กรมในนา 300 มล. และเจาะเลอดซาหลงจากนน 2 ชวโมง การวนจฉยวาเปน impaired fasting glucose (IFG) FPG อยระหวางตงแต 110-125 mg/dl

การวนจฉยวาเปน impaired glucose tolerance (IGT) ระดบ plasma glucose หลงทา OGTT มคา 140-200 mg/dl

ตารางท 8 การวนจฉยโรคเบาหวาน

Normal IFG IGT DM FPG <110 110-125 >125 x 2 ครง 2-hour OGTT <140 140-200 >200 รวมกบมอาการ Random PG <160 >200 รวมกบมอาการ

การตรวจวนจฉยโรคเบาหวานดวยการตรวจกลโคสในปสสาวะไมเปนทนยมเพราะมความไว (sensitivity) และ

ความจาเพาะ (specificity) ตา ผลลบลวง (false negative) เกดเนองจากกลโคสจะออกมาในปสสาวะเมอระดบนาตาลในเลอดสงกวาคา renal threshold (ประมาณ 180 mg/dl) ดงนนอาจตรวจไมพบกลโคสในปสสาวะของผปวยเบาหวานทมระดบนาตาลในเลอดไมเกนกวาคาของ renal threshold ดงกลาว นอกจากนยงอาจเกดผลบวกลวง (false positive) ได เชนตรวจพบกลโคสในปสสาวะของคนปกตทไมไดเปนเบาหวานหลงการรบประทานอาหารพวกคารโบไฮเดรตจานวนมาก 6.5 Complications of DM ภาวะแทรกซอนของโรคเบาหวานแบงไดเปน 2 ประเภท คอ 1. โรคแทรกซอนชนดเฉยบพลน (acute complications) เชน ketoacidosis พบในผปวยเบาหวานชนดท 1 หรอ hyperosmolar coma พบในผปวยเบาหวานชนดท 2 2. โรคแทรกซอนชนดเรอรง (chronic complications) แบงไดเปน 3 ชนดใหญๆ ไดแก

15

2.1 โรคแทรกซอนชนดทเกดกบเสนเลอดขนาดเลก (microvascular complications) ไดแก จอประสาทตาเสอม (retinopathy) หรอเสนเลอดทไตเสอม (nephropathy) 2.2 โรคแทรกซอนชนดทเกดกบเสนเลอดขนาดใหญ (macrovascular complications) ไดแก โรคหวใจขาดเลอด (coronary artery disease) โรคเสนเลอดสมองอดตน (cerebrovascular disease) หรอโรคเสนเลอดสวนปลายอดตน (peripheral vascular disease) 2.3 โรคแทรกซอนชนดอนๆเชน ตอกระจก (cataract) เสนประสาทสวนปลายอกเสบ (peripheral neuropathy) เปนตน ทฤษฎทอธบายการเกดโรคแทรกซอนชนดเรอรง ไดแก

1. ทฤษฎ sorbitol pathway เกดจากการทกลโคสถกเอนไซม aldose reductase เปลยนเปน sorbitol จากนน sorbitol จะถกเปลยนเปน fructose โดยเอนไซม sorbitol dehydrogenase ในภาวะทมกลโคสในเลอดสง (hyperglycemia) จะเกดการคงของ sorbitol ในเซลล เนองจาก sorbitol มคณสมบตดงนาเขาสเซลล (osmotic effect) จงทาใหเกดการบวมของเซลล เชอวา sorbitol pathway นเปนกลไกหลกของการเกดตอกระจกในผปวยทเปนเบาหวาน

2. ทฤษฎ glycated protein กลโคสทตาแหนงคารบอนอะตอมท 1 สามารถจบกบไนโตรเจนทอยในโมเลกลของโปรตนโดยปฏกรยาทไมตองอาศยเอนไซมทเรยกวา Maillard reaction ไดเปนสารตวกลางทเรยกวา ketimine หรอ Schiff base ทไมอยตว กอนทจะเปลยนเปน ketoamine หรอ Amadori Shift ทอยตวเปน glycated protein เชน glycated hemoglobin ทเรยกวา HbA1c และ glycated albumin ทเรยกวา fructosamine ปฏกรยาทเกดขนนอาจตามมาดวยปฏกรยา oxidation (glycoxidation) ซงถกกระตนไดดวยสารอนมลอสระตางๆไดผลตผลทเรยกวา advanced glycation end-products (AGEs) ซงทาใหสมบตทางกายภาพและทางชวเคมของโปรตนและชวโมเลกลเสยไป ในปจจบนเชอวาการเกด AGEs เปนกลไกหรอสาเหตสาคญททาใหเกดความผดปกตทไต หลอดเลอดและพยาธสภาพอนๆของผปวยโรคเบาหวาน

6.6 Treatment of DM

การรกษาโรคเบาหวานมจดประสงคเพอควบคมระดบกลโคสใหอยใกลเคยงกบเกณฑปกตมากทสด ทงนเพอลดภาวะแทรกซอนชนดเฉยบพลนและชนดเรอรงตางๆ ทอาจเกดขน ประกอบดวยหลกใหญๆ ดงน 1. การควบคมอาหาร ไดแกการงดอาหารนาตาลทมโครงสรางอยางงาย (simple sugar) เชน ขนมหวาน ขนมเคก ไอศกรม ชอกโกแลต ผลไมทมนาตาลสง เชน ทเรยน องนและสปปะรด เปนตน ควรรบประทานอาหารทมคารโบไฮเดรตเชงซอน (complex sugar) สงและไขมนตา 2. การออกกาลงกาย เปนการลดระดบนาตาลในเลอดเพราะมการใชพลงงานเพมมากขน ลดภาวะอวนและทาใหระบบหลอดเลอดและหวใจแขงแรงขน นอกจากนยงพบวาการออกกาลงกายอยางสมาเสมอจะทาใหเนอเยอตางๆมความไวตอฤทธของ insulin (insulin sensitive) มากขน 3. การใหยารบประทาน ทออกฤทธกระตนตบออนใหหลง insulin มากขน ใชสาหรบผปวยเบาหวานชนดท 2 ระยะแรก สวนผปวยเบาหวานชนดท 1 ใชไมไดผลเนองจากตบออนไมสามารถหลง insulin เพมมากขนไดอกเพราะมความผดปกตของ beta cells ยาทใชในปจจบน ไดแก ยากลม sulfonylurea เปนตน 4. การฉด insulin จดประสงคเพอเปนการให insulin ทดแทนทรางกายขาดไป เปนวธการรกษาโรคเบาหวานชนดท 1 ทกรายหรอเบาหวานชนดท 2 บางรายทเปนมานานและมความรนแรงของโรคมากจนไมสามารถควบคมไดดวยยารบประทานเพยงอยางเดยว

16

เอกสารอางอง 1. Barrett KE, et al. Chapter 24 “Endocrine Functions of the Pancreas & Regulation of Carbohydrate Metabolism” in Ganong’s Review of Medical Physiology 24th ed., McGraw-Hill, 2012: 431-451. 2. Guyton AC, Hall JE. Chapter 78 “Insulin, Glucagon and Diabetes Mellitus” in Textbook of Medical Physiology 11st ed., Elsevier Saunders, 2006: 961-976. 3. Lieberman M, Marks AD. Chapter 26 “Basic Concepts in the Regulation of Fuel Metabolism by Insulin, Glucagon, and Other Hormones” in Marks’s Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach 4th

ed., Lippincott Williams & Wilkins 2013: 473-492. 4. Holt RIG, Hanley NA. Chapter 11 “Overview of Diabetes” in Essential Endocrinology and Diabetes 6th ed., Wiley-Blackwell 2012: 238-256.