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559 salud pública de méxico / vol.46, no.6, noviembre-diciembre de 2004 ARTÍCULO ESPECIAL Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación Eduardo Lazcano-Ponce, MC, Dr en C, (1) Eduardo Salazar-Martínez, M en C, Dr en C, (1,2) Pedro Gutiérrez-Castrellón, MC, Dr en C, (3) Angélica Angeles-Llerenas, MC, M en C, (1) Adolfo Hernández-Garduño, MC, M en C, (4) José Luis Viramontes, MC, M en C. (5) (1) Centro de Investigación en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, Morelos, México. (2) Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegación Morelos. Cuernavaca, Morelos, México. (3) Departamento de Metodología de la Investigación. Instituto Nacional de Pediatría. México, DF, México. (4) Servicio de Pediatría, Hospital General de México, Secretaría de Salud. México, DF, México. (5) Investigador independiente. México, DF, México. México, DF, México. Fecha de recibido: 20 de septiembre de 2004 • Fecha de aprobado: 23 de septiembre de 2004 Solicitud de sobretiros: Dr Eduardo Lazcano Ponce. Centro de Investigaciones en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Avenida Universidad 655, colonia Santa María Ahuacatitlán, 62502, Cuernavaca, Morelos, México. Correo electrónico: [email protected] Me levanté muy temprano para visitarlos, con la esperanza de encontrar a aquellos a quienes había admi- nistrado un medicamento digestivo. Sintiendo un poco de dolor, sus heridas no habían crecido o inflamado y habían podido dormir durante la noche. Los otros a quien yo había aplicado un aceite hirviendo tuvieron fiebre con mucho dolor y protuberancias alrededor de sus heridas. Entonces yo determiné nunca otra vez quemar así tan cruelmente a los pobres heridos por arquebus”. 1 Ambroise Paré (1510-1590). L os estudios epidemiológicos son clasificados, se- gún se asigna la exposición, en experimentales y observacionales. La característica principal de los es- tudios experimentales es que el investigador asigna en forma aleatoria a la exposición. En relación con la carac- terística de temporalidad, estos estudios son de carácter prospectivo, y por el número de observaciones sucesi- vas realizadas durante el periodo de estudio, son cata- logados como longitudinales. Asimismo, a diferencia de los diseños de investigación observacional, donde los criterios de selección de la población se basan en la presencia del desenlace (casos y controles) o exposi- ción (cohorte), los estudios experimentales no tienen estos dos criterios de selección y, generalmente, in- cluyen poblaciones homogéneas que puedan ser com- parables en cuanto a su condición de enfermedad y características biológicas y sociodemográficas. En es- tos estudios las unidades de análisis pueden ser indi- viduales o grupales (”clusters” o intervenciones comu- nitarias). El diseño experimental clásico tiene diferentes ca- racterísticas que lo definen. 2 La primera es el control de las condiciones bajo estudio, esto es, la selección de los sujetos, la manera como el tratamiento es admi- nistrado, la forma en la que las observaciones son ob- tenidas, los instrumentos usados para realizar las mediciones; los criterios de interpretación deben ser implementados lo más uniforme y homogéneamente posible. La segunda es que debe haber una maniobra de intervención bajo estudio y al menos un grupo con- trol. Tercera, los participantes en el estudio deben ser asignados en forma aleatoria a los grupos de inter- vención; esto es, ningún investigador, clínicos partici- pantes, o sujetos de estudio, deben participar por sí

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559salud pública de méxico / vol.46, no.6, noviembre-diciembre de 2004

Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

Ensayos clínicos aleatorizados: variantes,métodos de aleatorización, análisis,consideraciones éticas y regulación

Eduardo Lazcano-Ponce, MC, Dr en C,(1) Eduardo Salazar-Martínez, M en C, Dr en C,(1,2)

Pedro Gutiérrez-Castrellón, MC, Dr en C,(3) Angélica Angeles-Llerenas, MC, M en C,(1)

Adolfo Hernández-Garduño, MC, M en C,(4) José Luis Viramontes, MC, M en C.(5)

(1) Centro de Investigación en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, Morelos, México.(2) Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegación Morelos. Cuernavaca, Morelos, México.(3) Departamento de Metodología de la Investigación. Instituto Nacional de Pediatría. México, DF, México.(4) Servicio de Pediatría, Hospital General de México, Secretaría de Salud. México, DF, México.(5) Investigador independiente. México, DF, México. México, DF, México.

Fecha de recibido: 20 de septiembre de 2004 • Fecha de aprobado: 23 de septiembre de 2004Solicitud de sobretiros: Dr Eduardo Lazcano Ponce. Centro de Investigaciones en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Avenida

Universidad 655, colonia Santa María Ahuacatitlán, 62502, Cuernavaca, Morelos, México.Correo electrónico: [email protected]

“Me levanté muy temprano para visitarlos, con la esperanza de encontrar a aquellos a quienes había admi-nistrado un medicamento digestivo. Sintiendo un poco de dolor, sus heridas no habían crecido o inflamadoy habían podido dormir durante la noche. Los otros a quien yo había aplicado un aceite hirviendo tuvieronfiebre con mucho dolor y protuberancias alrededor de sus heridas. Entonces yo determiné nunca otra vezquemar así tan cruelmente a los pobres heridos por arquebus”.1

Ambroise Paré (1510-1590).

L os estudios epidemiológicos son clasificados, se-gún se asigna la exposición, en experimentales y

observacionales. La característica principal de los es-tudios experimentales es que el investigador asigna enforma aleatoria a la exposición. En relación con la carac-terística de temporalidad, estos estudios son de carácterprospectivo, y por el número de observaciones sucesi-vas realizadas durante el periodo de estudio, son cata-logados como longitudinales. Asimismo, a diferenciade los diseños de investigación observacional, dondelos criterios de selección de la población se basan enla presencia del desenlace (casos y controles) o exposi-ción (cohorte), los estudios experimentales no tienenestos dos criterios de selección y, generalmente, in-cluyen poblaciones homogéneas que puedan ser com-parables en cuanto a su condición de enfermedad ycaracterísticas biológicas y sociodemográficas. En es-

tos estudios las unidades de análisis pueden ser indi-viduales o grupales (”clusters” o intervenciones comu-nitarias).

El diseño experimental clásico tiene diferentes ca-racterísticas que lo definen.2 La primera es el controlde las condiciones bajo estudio, esto es, la selección delos sujetos, la manera como el tratamiento es admi-nistrado, la forma en la que las observaciones son ob-tenidas, los instrumentos usados para realizar lasmediciones; los criterios de interpretación deben serimplementados lo más uniforme y homogéneamenteposible. La segunda es que debe haber una maniobrade intervención bajo estudio y al menos un grupo con-trol. Tercera, los participantes en el estudio deben serasignados en forma aleatoria a los grupos de inter-vención; esto es, ningún investigador, clínicos partici-pantes, o sujetos de estudio, deben participar por sí

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mismos en la decisión del tratamiento que ellos recibi-rán. La cuarta es que la población de sujetos de estudiodebe estratificarse en subgrupos, por diversos factores,como edad, sexo, grupo étnico y severidad de la con-dición clínica estudiada; esto con el fin de restringirlas comparaciones a los sujetos que forman parte delmismo subgrupo. Finalmente, entre otras posibles, laquinta es que en un diseño experimental se requiereque el evento de interés (outcome) sea perfectamentedefinido y cuantificado antes y después de haber reci-bido la intervención.3 Es necesario considerar que eltérmino ensayo es equiparable en este tipo de estudiosa experimento.

Definición de ensayo clínico controladoaleatorizado

Un ensayo clínico es un experimento controlado envoluntarios humanos que se utiliza para evaluar laseguridad y eficacia de tratamientos o intervencionescontra enfermedades y problemas de salud de cual-quier tipo; así como para determinar efectos farma-cológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos denuevos productos terapéuticos, incluyendo el estudiode sus reacciones adversas. Esto es, un ensayo clínicoes un experimento con pacientes como sujetos de estu-dio, en el cual cuando se prueba un nuevo medicamen-to se comparan al menos dos regímenes de tratamientouno de los cuales es denominado como control. Exis-ten dos tipos de controles, los pasivos (negativos) ylos activos (positivos). Un control negativo utilizaplacebo en un ensayo de agentes terapéuticos, lo quesignifica la inclusión de un producto inocuo, cuya pre-paración por sí misma es similar en presentación, tama-ño, color, textura y sabor a la de la preparación activa.En algunos casos en los que se desee demostrar que lapreparación es equivalente o superior al producto es-tándar existente, y para proteger a pacientes que nece-sitan medicación por prescripción médica, deberá serempleado un control activo.4

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados(ECCA) son considerados el paradigma de la inves-tigación epidemiológica, porque son los diseños quemás se acercan a un experimento por el control de lascondiciones bajo estudio y porque pueden establecerrelaciones causa-efecto si las siguientes estrategias seestablecen eficientemente: a) asignación de la manio-bra de intervención mediante mecanismos de aleatori-zación en sujetos con características homogéneas quepermiten garantizar la comparabilidad de poblaciones;b) la utilización de un grupo control permite la com-

paración no sesgada de efectos de dos posibles trata-mientos, el nuevo, habitual o placebo; c) el cegamientode los grupos de tratamiento permite minimizar losposibles sesgos de información y posibilita la compa-rabilidad de información, y d) finalmente, la incor-poración de las estrategias descritas previamentepermiten la comparabilidad en el análisis (figura 1).

Clasificación de ensayos clínicos

Los ensayos clínicos se plantean en forma muy diver-sa, por esta razón es necesario establecer criterios declasificación. Cuando se estudian por la estructura detratamiento pueden ser agrupados en diseños parale-los, de tratamiento sucesivo y ensayos alternativos. Enrelación con el enfoque de enfermedad, adicional a losensayos de tratamientos terapéuticos, se pueden po-ner en práctica ensayos de prevención primaria y se-cundaria. En cuanto al enfoque de tratamiento, losECCA estudian efectos de nuevos medicamentos, nue-vas alternativas quirúrgicas, suplementación nutricia,entre otros tipos de intervención. Asimismo, por el tipode aleatorización, los ECCA pueden ser aleatorizadosy no aleatorizados. Existen al menos tres tipos de asig-nación de la intervención: fija, dinámica y adaptativa.Por el tamaño de muestra, los ECCA pueden clasifi-carse en fijos y secuenciales; finalmente, por el núme-ro de sedes, pueden ser de sitio único y multicéntricos(cuadro I). A continuación describiremos los ECCA porestructura de tratamiento.

Ensayo clínico controlado aleatorizado,por estructura de tratamiento

Con diseño paralelo

En los ECCA de tipo paralelo, los sujetos de estudiosiguen el tratamiento al que han sido asignados al azardurante el tiempo que dure el ensayo.

Con diseño de tratamiento sucesivo

En los ECCA de tratamiento sucesivo cada sujeto esasignado al azar a un grupo que sigue una secuenciade tratamiento previamente determinada, de maneraque cada persona recibe más de un tratamiento. La for-ma más frecuente es el diseño de tratamiento sucesivoen dos periodos, con un primer tratamiento seguidode un segundo. Entre el primero y el segundo se dejaun periodo sin tratamiento, de forma que se disipenlos efectos residuales del primero. A este respecto,

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existen básicamente dos tipos de ECCA de diseño detratamiento sucesivo: el diseño de tratamiento de rem-plazo y el diseño cruzado.

El diseño de tratamiento de remplazo se usa pararecolectar datos sobre efectos que tiene el cambiar deun tratamiento A sobre uno de dos tratamientos alter-nativos, por ejemplo, tratamiento B o tratamiento C.Los sujetos de estudio se dividen en dos grupos igua-les. Ambos grupos reciben el tratamiento A duranteun primer periodo. Las observaciones hechas entre lospacientes tratados con A y B se comparan con los re-sultados observados entre los pacientes tratados conA y C (figura 2).

En ECCA con diseño cruzado, el grupo 1 recibe eltratamiento A durante un primer periodo y el trata-miento B en el segundo. El grupo 2 recibe los tra-tamientos en orden inverso al grupo 1. Los diseñoscruzados permiten ajustar las variaciones de personaa persona haciendo que cada sujeto sirva como su pro-pio control. En este diseño se exige con frecuencia unmenor número de sujetos en relación con otros dise-ños, y su esencia es que cada sujeto sirve como su pro-pio control (figura 3). Un ejemplo de esta estrategia esel estudio realizado en México para evaluar el impac-to nutricio de una intervención comunitaria sobre elcrecimiento en niños de bajo ingreso económico me-nores de 12 meses de edad en seis estados del centrodel país.5 Mediante un proceso de aleatorización 205comunidades fueron asignadas para el grupo de inter-vención y 142 comunidades lo fueron para el grupo deintervención cruzada. El grupo de intervención reci-bió el programa durante dos años (primer periodo,primer año), mientras que el grupo de intervencióncruzada solamente lo recibió durante el segundo año(segundo periodo). Los resultados mostraron un cre-

Cuadro ICLASIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS

Criterios de clasificación Tipo de ensayo clínico

Estructura de tratamiento a) Diseño paralelob) Diseño de tratamiento sucesivo

• Variantes• Diseño de tratamiento de remplazo• Diseño cruzado (Crossover)

c) Diseño de ensayos alternativos• Diseño factorial• Ensayos de equivalencia• Aleatorización por conglomerados

(Cluster)

Enfoque de enfermedad a. Ensayo de tratamientob. Prevención primariac. Prevención secundaria

Enfoque de tratamiento a) Ensayo de drogasb) Cirugíac) Dietad) Otros

Tipo de aleatorización a) Aleatorizadosb) No aleatorizados

Tipo de asignación a) Fijab) Dinámicac) Adaptativa

Por el tamaño de muestra a) Fijob) Secuencial

Por el número de sedes a) Centro únicob) Multicéntrico

FIGURA 1. CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE UN ENSAYO CLÍ-NICO CONTROLADO ALEATORIZADO

Ensayo clínico

Población Noen estudio participantes

Aleatorización

Tratamientonuevo (A)

Tratamientohabitual (B)

Seguimiento

Comparabilidadde poblaciones

Comparabilidadde efectos

Comparabilidadde información

Comparabilidaden el análisis

Placebo

Cegamiento

A B

Eventos a b

Tiempo persona P P

FIGURA 2. DISEÑO DE TRATAMIENTO DE REMPLAZO

Tratamiento TratamientoA B

Sujetosde estudio

Presente Futuro

Tratamiento TratamientoA C

Grupos de comparación

Periodo 1 Periodo 2

Cambio

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cimiento mayor en el grupo de intervención (26.4 cm)que en el grupo de intervención cruzada (25.3 cm), asícomo valores medios de hemoglobina mayores (11.12vs. 10.9, respectivamente).

Diseños alternativos

Diseño factorial

La evaluación de dos o más intervenciones en el mis-mo ECCA puede ser implementada usando un diseñode tipo paralelo. Sin embargo, se requiere aumentar eltamaño de muestra y puede ser ineficiente, especial-mente si hay también interés en considerar combina-ciones de las intervenciones. El diseño alternativo enesta situación es de tipo factorial, donde se puedenasignar de manera aleatoria dos o más intervencionesen forma independiente, siempre y cuando no existauna interacción; de tal manera que los sujetos puedenno recibir ninguna intervención, una de ellas o even-tualmente todas.6 En la figura 4 se refiere un ejemplode un ensayo factorial, donde cada paciente es aleato-rizado dos veces para recibir dos tratamientos en elmismo ensayo;* esto es, bajo el supuesto de que no hayinteracción, dos experimentos pueden ser conducidosen uno. Se trata de la evaluación de una intervenciónpara prevenir paludismo y anemia, con quimiopro-filaxis de deltaprim y hierro, respectivamente. Losautores establecieron con estos resultados que la qui-

mioprofilaxis de malaria durante el primer año de vidaes efectiva en la prevención de paludismo y anemia, yque la suplementación con hierro es efectiva para pre-venir anemia severa sin incrementar la susceptibilidada malaria.7

Diseño de equivalencia

Se ponen en práctica para demostrar que dos tratamien-tos son efectivamente similares respecto a la respuesta

* Nota: el diseño factorial en este caso hace la doble aleatorizaciónen un solo tiempo de manera tal que cuando se forman los cuatrogrupos la doble aleatorización ya fue llevada a cabo. Así se ga-rantiza que los sujetos estén potenciados por el doble proceso.Pero el procedimiento se lleva a cabo en un solo tiempo antes dela formación de los grupos.

FIGURA 4. UNA INTERVENCIÓN PARA PREVENIR PALUDISMO

Y ANEMIA. UN EJEMPLO DE ENSAYO CLÍNICO FACTORIAL

207 asignadosal grupo PP:

seguidos hastalas 52 semanas

204 asignadosal grupo IP:

seguidos hastalas 52 semanas

208 asignadosal grupo DP:

seguidos hastalas 52 semanas

213 asignadosal grupo DI:

seguidos hastalas 52 semanas

101 seguimientoextendido

119 seguimientoextendido

149 seguimientoextendido

153 seguimientoextendido

Grupo Númerode episodios

Incidencia poraños persona

Anemia severaPlacebo (PP, dos tipos de placebo,uno diario y otro semanal)Hierro (2 mg/kg/día)+placebo (IP)Placebo + deltaprim (DP)Hierro (2 mg/kg/día)+deltaprim (DI)

Episodio clínico de malariaPlacebo (PP, dos tipos de placebo,uno diario y otro semanal)Hierro (2 mg/kg/día)+placebo (IP)Placebo + deltaprim (DP)Hierro (2 mg/kg/día)+deltaprim (DI)

81 0.62

58 0.4239 0.2531 0.20

81 0.71

75 0.6342 0.2936 0.24

832 niños iniciaron suplementación

98 excluidos

1 086 niños revisados al nacer

125 excluidos

988 elegibles

12 excluidospor PCV <25%

844 tamizados para anemia severa

19 murieron

FIGURA 3. DISEÑO DE TRATAMIENTO CRUZADO (CROSSO-VER) CADA SUJETO SIRVE COMO SU PROPIO CONTROL

Tratamiento TratamientoA B

Sujetosde estudio

Presente Futuro

Tratamiento TratamientoB A

Grupos de comparación

Periodo Periodo

Cambio

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

del paciente. Son diseños no sesgados que evalúan di-ferencias en tratamiento cercanas a cero y con un estre-cho intervalo de confianza. Se ponen en práctica porqueexisten tratamientos que pueden diferir en seguridad,efectos adversos, conveniencia de administración, cos-tos, entre otras características; y el hecho de mostrar“equivalencia” tiene importancia para el uso subsiguien-te de uno o ambos tratamientos. Un ejemplo de ello esel ensayo clínico realizado en Japón para probar la efi-cacia del maleato de timolol con sorbato de potasio(MTSP), comparado con maleato de timolol (MT) ensujetos con hipertensión ocular, incluyendo aquellos conglaucoma de ángulo abierto, con edad igual o mayor a18 años, con afectación ocular uni o bilateral (presiónocular igual o mayor a 22 mm de Hg). A un grupo se leadministró a nivel ocular MT una vez al día y el otrogrupo MTSP dos veces al día durante 12 meses. Al finaldel periodo del estudio, 95% de los pacientes recibieronlos medicamentos asignados; los resultados entre am-bos grupos fueron similares, y se encontró una reduc-ción de la presión ocular en ambos brazos del estudio.8

Fases de un ensayo clínico para evaluarefectos terapéuticos de nuevos fármacos

La investigación clínica de evaluación de un nuevoagente terapéutico (incluidas vacunas), previamente noevaluado, es generalmente dividida en cuatro fases(cuadro II). Aunque las fases pueden ser conducidassecuencialmente, en algunas situaciones se puedentraslapar.

La fase I incluye el inicio de estudio de un nuevoagente farmacológico en un grupo de entre 20 y 80 su-jetos. Son cercanamente monitoreados y pueden serconducidos en sujetos sanos o con condiciones mórbi-das. Esta fase del estudio es diseñada para determinarlas acciones farmacológicas, el metabolismo de las dro-gas en humanos, así como los mecanismos de acción,las reacciones adversas asociadas con el incremento dedosis y, si es posible, obtener evidencia temprana desu efectividad. Asimismo, también incluye estudios enlos que los nuevos agentes farmacológicos son utiliza-dos como herramientas de investigación para explo-rar fenómenos biológicos o el proceso de enfermedad.Durante esta fase se cuantifican ampliamente los efec-tos farmacocinéticos y farmacológicos que permitiránplanear la fase subsiguiente.

La fase II incluye los estudios clínicos controlados,conducidos para evaluar la efectividad de las drogaspara una particular indicación en pacientes con la en-fermedad o condición bajo estudio; para determinarlos efectos adversos más comunes y los riesgos asocia-dos con el uso de estos nuevos agentes farmacológi-

cos. Esta fase debe ser bien controlada, cercanamentemonitoreada y conducida en un pequeño número desujetos. Puede subdividirse en fase IIA, donde se deci-de si el tratamiento u otro procedimiento en particularson suficientemente efectivos para justificar un estu-dio adicional. Para ello se fija un nivel de efectividad,y a partir de éste se evalúa la posibilidad de encontrar95% de éxitos o, por el contrario, se admite 5% de fraca-sos. La fase IIB es desarrollada para estimar la efectivi-dad y la magnitud de la misma. Con esta informaciónes posible planear tamaños de muestra en estudios defase III.

La fase III es realizada cuando existe evidencia pre-liminar que sugiere efectividad del nuevo agente far-macológico obtenido, y se pretende ganar informaciónadicional acerca de la seguridad y efectividad que sonnecesarias para evaluar la relación beneficio-riesgo.Esta fase de estudio es desarrollada generalmente conun gran número de sujetos.

Los estudios clínicos fase IV incluyen todas lasinvestigaciones realizadas después de la aprobación delmedicamento; en otras palabras, son los estudios demedicamentos de uso rutinario o también se conocencomo estudios de posmercadeo.9,10 El objetivo de estosestudios está muy definido, obtener conocimientoadicional de la eficacia y seguridad de un medica-mento.9 La información obtenida acerca de un medi-camento en los estudios fase I a III no proporciona basessuficientes para establecer conclusiones finales acerca

Cuadro IIFASES DE UN ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO

ALEATORIZADO PARA EVALUAR EFECTOS TERAPÉUTICOS

DE NUEVOS FÁRMACOS

Fase I Son diseñados para establecer los efectos de una nueva drogaen humanos. Estos estudios son habitualmente conducidos enpequeños grupos de sujetos saludables, especialmente para de-terminar posibles efectos tóxicos, absorción, distribución ymetabolismo

Fase II Después de haber completado exitosamente la fase I, se evalúala seguridad y eficacia en una población mayor de individuosque están relacionados con la enfermedad o condición

Fase III La tercera y última fase de pre-aprobación en la evaluación deuna droga se realiza en un grupo más grande de individuos rela-cionados con la enfermedad. La fase III usualmente prueba lanueva droga, en comparación con la terapia estándar que nor-malmente se usa para el evento de estudio

Fase IV Después de que una droga ha sido aprobada, la fase IV es con-ducida para comparar la droga en relación con otros productosexistentes, explorar sus efectos en pacientes de la poblacióngeneral, o para cuantificar adicionalmente la presencia de otrosposibles eventos adversos

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del valor clínico de un medicamento posterior a sucomercialización. En comparación con la fase III, lacual tiene un tipo de diseño clásico de ECCA, la faseIV requiere de diferentes diseños: reportes de casos,series de casos, estudios de observación comprensiva,estudios de casos y controles, estudios de cohorte, aná-lisis de perfil de prescripción y de reporte de eventosadversos, análisis comparativo de bases de datos y es-tudios de costo beneficio. Estos son algunos ejemplosde tipos de diseño utilizados en esta fase.10

Características metodológicas

Al definir la hipótesis primaria de un ECCA se ha su-gerido que los investigadores no sólo establezcan unahipótesis nula de no efectos en el tratamiento en la com-paración de grupos, sino que con base en una revisiónsistemática puedan elegir algunas hipótesis secunda-rias alternativas, claramente definidas antes de iniciarel estudio.

Asimismo, para evaluar si el diseño es apropiadopara responder a la pregunta de investigación debenconsiderarse los siguientes aspectos: a) definición delevento resultado primario, b) disponibilidad del pro-tocolo de tratamiento bajo estudio, y c) identificaciónde la población elegible. Un claro ejemplo de este he-cho es que si deseamos implementar una intervenciónpara evitar la progresión de una enfermedad, debiéra-mos reclutar sujetos con evidencia de encontrarse enfases tempranas de la enfermedad bajo estudio y noincluir a aquellos que están en riesgo de sufrirla.

Por estas razones se han implementado diversasestrategias para evaluar la pertinencia en el plantea-miento y reporte de ensayos clínicos aleatorizados. Lapublicación de un ECCA debe transmitir al lector, demanera clara, por qué el estudio fue llevado a cabo ycómo fue conducido y analizado.11 Un grupo de inves-tigadores clínicos propusieron, en 1981, guías clínicaspara usuarios de la literatura médica, con el fin deevaluar críticamente la información de artículos sobrediferentes tópicos incluidos estudios sobre trata-miento.12 Por otro lado, a mediados de 1990 dos inicia-tivas independientes para mejorar la calidad de laspublicaciones de ECCA, el grupo para establecer lasNormas para Información sobre Ensayos (SORT, porsus siglas en inglés) y el grupo de trabajo Asilomar,encargado de las recomendaciones para los Informesde los Ensayos Clínicos en la Literatura Biomédica, de-sarrollaron en forma conjunta las Normas Consolida-das para la Publicación de Ensayos clínicos, las cualesfueron publicadas en 1996.13 La Declaración CONSORTcomprende una lista de comprobación de 22 puntos yun diagrama de flujo para comunicar un ECCA. Por

conveniencia, la lista de comprobación y el diagramajuntos son denominados sencillamente CONSORT yprincipalmente han sido diseñados para escribir, revi-sar y evaluar informes de ECCA simples de sólo dosgrupos paralelos. La lista de comprobación y el diagra-ma de flujo pueden ser observadas en el cuadro III y lafigura 5.

Cegamiento

El cegamiento es una condición impuesta sobre unprocedimiento específico para intentar guardar el co-nocimiento del tratamiento asignado, el curso del trata-miento u observaciones previas.14 Los procedimientosusualmente cegados son la intervención asignada o eva-luación del estatus de los sujetos de estudio. El cega-miento previene determinados sesgos en las diversasetapas del ensayo clínico y protege la secuencia despuésde la asignación al grupo de tratamiento. A este respecto,existen básicamente tres niveles de cegamiento, entrelos cuales se encuentran el simple, el doble y el triple,cuyas características son descritas en el cuadro IV.

Placebo

Un placebo es un agente farmacológicamente inactivoque los investigadores administran a los participantesen el grupo control de un ensayo clínico. El primerensayo clínico controlado con placebo fue conducidoprobablemente en 1931, cuando se probó el sanocrysinen comparación con agua destilada en pacientes contuberculosis.15 Desde entonces, los ensayos clínicosaleatorizados con placebo han sido controversiales,especialmente cuando los participantes son asignadosde manera aleatoria en una de sus ramas [placebo porejemplo] y por lo tanto se les priva del tratamiento efec-tivo.16,17 En los ensayos clínicos el placebo se traduceen tratamientos de control con similar apariencia a lostratamientos en estudio, pero sin su actividad espe-cífica.18 El uso de placebo ha reportado resultadosobjetivos y subjetivos en un rango de 30 a 40% de lospacientes en una amplia gama de entidades clínicas,entre las que destacan dolor, asma, hipertensión arte-rial sistémica e, incluso, infarto al miocardio, entreotros.19 Desde hace 50 años se ha documentado que eluso de placebo tiene un alto grado de efectividad, in-terpretado bajo mecanismos desconocidos como unefecto terapéutico real en más de 30% de los casos.20

Por esta razón, el efecto placebo no podrá ser distin-guido de la historia natural de la enfermedad, regre-sión a la media o el efecto de otros factores. El debateacerca del uso apropiado del placebo en las investiga-ciones clínicas aparece posterior a la citación de nume-

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

Cuadro IIILISTA DE COMPROBACIÓN DE PUNTOS A REVISAR, CUANDO SE INFORME

DE UN ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO ALEATORIZADO

Sección y tema Punto #

Título y resumen 1

IntroducciónAntecedentes 2

MétodosParticipantes 3

Intervenciones 4

Objetivos 5Resultados 6

Tamaño de la muestra 7Aleatorización

Generación de la secuencia 8

Distribución a ciegas 9

Implantación 10

Ciego (enmascaramiento) 11

Métodos estadísticos 12

ResultadosFlujo de participantes 13

Reclutamiento 14Datos basales 15Números analizados 16

Resultados de la estimación 17

Análisis secundarios 18

Eventos adversos 19

ComentariosInterpretación 20

Generalización 21Evidencia global 22

Descriptor

Cómo se asignan los participantes a las intervenciones (por ejemplo: asignación alazar,aleatorizada; aleatoriamente asignada)

Antecedentes científicos, explicación y razonamiento

Criterios de selección de los participantes, así como la población y las localidadesdonde los datos fueron recolectadosPrecisar detalles de las intervenciones para cada grupo, y también precisar cómo ycuándo éstas fueron realmente administradasEspecificar los objetivos y las hipótesisDefinir claramente las medidas primarias y secundarias de los resultados y, en su caso,cualquier método utilizado para incrementar la calidad de las mediciones (por ejem-plo: múltiples observaciones, entrenamiento por asesores)Cómo fue determinado el tamaño de la muestra y, en su caso, la explicación de cual-quier análisis intermedio y las reglas de terminación del estudioMétodo usado para implementar la secuencia aleatoria de asignación, incluyendo deta-lles de cualquier restricción (por ejemplo: bloques o estratificación)Método usado para implementar la secuencia aleatoria de asignación (por ejemplo:contenedores numerados o guía telefónica central aclarando si la secuencia fue cega-da hasta que las intervenciones fueron asignadas)Quién generó la secuencia de asignación, quién reclutó a los participantes y quiénasignó a los participantes a su grupoSi los participantes, los que administraron la intervención y los que evaluaron losresultados fueron ciegos a la asignación de grupos. De haber sido así, cómo se evaluóel éxito del proceso de cegamientoMétodos estadísticos utilizados para comparar los grupos en sus resultados primarios;métodos de análisis adicional, como análisis de subgrupos o análisis ajustados

Flujo de participantes a través de cada etapa (el uso del diagrama es fuertementerecomendado). Específicamente para cada grupo informar el número de participantesasignados en forma aleatoria, recibiendo el tratamiento establecido –pretendido– com-pletando el protocolo de estudio y analizado para los resultados primarios. Describirlas desviaciones del protocolo de estudio diseñado, siempre junto con las razonesFechas que definan los periodos de reclutamiento y seguimientoDatos demográficos basales y características clínicas de cada grupoNúmero de participantes (denominador) en cada grupo incluido en cada análisis y si elanálisis fue por “intención de tratar” cuál es mejor. Presentar los resultados en núme-ros absolutos cuando sea posible (por ejemplo: 10/20; no 50%)Evento de interés, primario y secundario, un resumen de resultados de cada grupo y eltamaño del efecto estimado de la muestra (por ejemplo: intervalo de confianza de95%)Agregar multiplicidad informando cualquier otro análisis realizado, incluyendo análisisde subgrupos y análisis ajustados, indicando aquellos pre-especificados y aquellos ex-ploratoriosTodos los eventos adversos o efectos secundarios importantes, en cada grupo deintervención

Interpretación de los resultados tomando en cuenta las hipótesis de estudio, fuentesde sesgo potencial o imprecisión y los peligros de la multiplicidad de análisis y eventosde interésGeneralización de (validez externa) de los hallazgos del estudioInterpretación general de los resultados en el contexto de la evidencia actual

rosos ejemplos de ensayos clínicos en los cuales seempleaba placebo a pesar de la existencia de un trata-miento efectivo.21 Dichos estudios violaban principiosbásicos de la Declaración de Helsinki. Además, la apa-

rición del VIH-SIDA y las innovadoras metodologíaspara evaluar drogas de reciente aparición (ensayos clí-nicos multinacionales, financiadores externos al paíshuésped, uso de comparadores-placebo, por ejemplo),

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566 salud pública de méxico / vol.46, no.6, noviembre-diciembre de 2004

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sobre todo en las naciones con menores ingresos, pro-vocó debates éticos por parte de los miembros de lasinstancias reguladoras internacionales (cuadro V).

Aleatorización

El propósito primario de la aleatorización es garanti-zar que la posible inferencia causal observada al finaldel estudio no se deba a otros factores. Una gran va-riedad de procedimientos de aleatorización se han su-gerido en la literatura.

La aleatorización se refiere a la asignación a tra-vés del azar de las unidades de investigación a uno de

dos o más tratamientos, con la finalidad de compararlos tratamientos sobre las variables de desenlace deinterés. Se acepta que la aleatorización tiene como pro-pósito prevenir la existencia de diferencias entre losgrupos que no sean derivadas de los tratamientos quese están comparando. De esta manera, cuando se pro-duce un equilibrio de las posibles variables que pudie-ran modificar el efecto del tratamiento sobre la variablede desenlace, las diferencias que se encuentran se de-ben considerar estrictamente como debidas a la ma-niobra bajo estudio.

El concepto de aleatorización fue originalmenteutilizado por Fisher en su texto clásico El diseño de ex-perimentos, teniendo como argumento principal que la

Evaluación para ser elegibles

Aleatorización

Excluidos (n=…)

No cumplieron criteriosde inclusión (n=…)

Rechazaron participar(n=…)

Otras razones

Pérdidas de segui-miento; dar razones(n=…)

Intervención suspen-dida dar razones(n=…)

Analizados (n=…)

Excluidos del análisis;dar razones (n=…)

Asignados a la inter-vención (n=…)

Recibieron la interven-ción asignada (n=…)

No recibieron la inter-vención asignada; darrazones (n=…)

Asignados a la inter-vención (n=…)

Recibieron la interven-ción asignada (n=…)

No recibieron la inter-vención asignada; darrazones (n=…)

Pérdidas de segui-miento; dar razones(n=…)

Intervención suspen-dida dar razones(n=…)

Analizados (n=…)

Excluidos del análisis;dar razones (n=…)A

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o

FIGURA 5. DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROGRESO A TRAVÉS

DE LAS FASES DE UN ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO

Cuadro IVTIPOS DEL CEGAMIENTO Y VENTAJAS

Sujetos cegados Beneficios potenciales

Participantes Ausencia de sesgo en las respuestas fisiológicas ofísicas motivadas por el tipo de intervención

Mayor apego al régimen de tratamientoMenor búsqueda de intervenciones adicionalesadyuvantesMenores pérdidas en el seguimiento

Diseño Ausencia de transferencia de inclinaciones o ac-titudes a los participantes

Investigadores Administración no diferencial de cointervencio-nesImposibilidad de ajustar dosisImposibilidad de asignación diferencial de los par-ticipantesImposibilidad de alentar o desalentar diferencial-mente el apego al estudio

Análisis Evitar sesgos en la evaluación de resultados

Tipos de cegamiento

Tipo de cegamiento Significado

No ciego Ensayo en el que investigadores y participantesconocen el tratamiento asignado

Ciego Indica que el conocimiento de la intervenciónasignada es ocultada a participantes, investigado-res del ensayo o patrocinadores

Simple ciego Una de las tres categorías de individuos, normal-mente participantes, desconoce el tratamientoasignado a lo largo del desarrollo del estudio

Doble ciego Participantes, investigadores y patrocinadores,desconocen el tratamiento asignado

Triple ciego Significa un ensayo doble ciego que mantiene blin-dado el análisis de los datos, hasta una etapa de-terminada del estudio

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aleatorización prevendría las diferencias sistemáticasde cualquier tipo, independientemente de que éstaspudieran ser identificadas por el investigador. Esteconcepto convierte al proceso de aleatorización en pre-ferible sobre la asignación no probabilística (sistemá-tica, secuencial, por facilidad o por conveniencia), lacual en ningún momento tiende a asegurar equilibrioentre los grupos.

Sin embargo, siempre hay que tener cuidado, yaque la aleatorización puede no resultar en una distri-bución equilibrada de las variables confusoras entre

los grupos, por lo que siempre es obligado efectuaruna comparación de las variables al ingreso del pa-ciente al estudio que pudieran afectar los efectos dela maniobra y, en caso de que existan diferenciassignificativas, ajustar los resultados obtenidos pordichas variables. A continuación se describen los mé-todos utilizados para asignar la maniobra de inter-vención.24-35

Asignación aleatoria de los tratamientos

Un objetivo importante de la investigación clínica esel desarrollo de terapéuticas que mejoren la probabili-dad de desenlaces exitosos en los sujetos enfermos oque prevengan el inicio de la enfermedad en los indi-viduos sanos. La evidencia convincente de la efectivi-dad de una maniobra requiere no sólo observar unadiferencia entre los grupos respecto al desenlace deinterés, sino también demostrar que la maniobra es laque más probablemente ha causado dichas diferencias.Por ejemplo, los pacientes que acaban de ser someti-dos a una nueva intervención quirúrgica pueden pre-sentar un mayor tiempo de supervivencia que los querecibieron la intervención convencional. Habría queanalizar hasta qué grado el resultado de la supervi-vencia depende de la cirugía y no de la habilidad delcirujano para seleccionar a los pacientes de bajo riesgoquirúrgico.

Para asegurar una evaluación no sesgada de lostratamientos, los grupos de estudio deben ser equiva-lentes en todo, excepto en las maniobras que están re-cibiendo (ceteris paribus).

Necesidad de aleatorización en los ensayos clínicos

En muchos experimentos realizados en el laboratorio,los científicos poseen las herramientas para lograr equi-valencia entre las unidades bajo investigación. Con lacapacidad para mantener un control perfecto sobre lasmuestras que están siendo comparadas, experimentospequeños ejecutados fastidiosamente pueden ser su-ficientes para medir en forma precisa los efectos de lasmaniobras. En biología, sin embargo, especialmentecuando los sujetos bajo estudio son los seres huma-nos en su totalidad, la variabilidad inherente ocasionaque el control de los potenciales confusores sea prácti-camente imposible. Si bien existen algunas estrategiaspara parear grupos asignados a las diferentes manio-bras de acuerdo con los posibles confusores, esto ge-neralmente requiere tamaños de la muestra elevadosen cada estrato y, aun así, debido a la existencia devariables desconocidas, según el estado actual del co-nocimiento, hace al balance imposible.

Cuadro VUSO DE PLACEBO. ACUERDOS INTERNACIONALES

Declaración de Helsinki (2000)*Los beneficios, riesgos, cargas y efectividad de la nueva terapia –otratamiento–, deberían ser evaluadas contra los mejores métodos pro-filácticos, diagnósticos y terapéuticos actuales. Esto no excluye el usode placebo ni tratamiento en estudios donde no existe este estándaro tratamiento probado como el mejor

Nota de Aclaración 2002‡,§

Los ensayos clínicos con brazo placebo deberían ser aplicados sola-mente en ausencia de una terapia existente y probada, en las siguien-tes situaciones: a) por razones metodológicas y científicas, paradeterminar la seguridad y eficacia de un método profiláctico, diagnós-tico o terapéutico, o b) si el método profiláctico, diagnóstico o trata-miento es investigado para una entidad clínica menor y los sujetos dela investigación no serán objeto de algún riesgo adicional o daño irre-versible

Council for International Organizations of Medical Sciences (2002)#,&

El uso de placebo está indicado:1. Cuando no existe una intervención de efectividad comprobada2. Cuando la omisión de una intervención de efectividad comprobadaexpondría a los sujetos, a lo sumo, a una molestia temporal o a unretraso en el alivio de sus síntomas3. Cuando el uso de una intervención de efectividad comprobada comocontrol no produciría resultados científicamente confiables y el usode placebo no añadiría ningún riesgo de daño serio o irreversiblepara los sujetos

* Referencia 22, (párrafo 29)‡ Referencia 22. Enmienda de la Declaración de Helsinki, hecha en la LII

Asamblea General de la Asociación Mundial Médica, Edinburgo, Escocia,octubre 2000. Aclaración sobre el párrafo 29, adicionado por la LIIIAsamblea General de la Asociación Médica Mundial, Washington, DC,2002. Declaration of Helsinki as amended by the 52nd WMA GeneralAssembly, Edinburgh, Scotland, October 2000; Note of Clarification onParagraph 29 added by the 53rd General Assembly of the WMA, Was-hington, DC, 2002

§ Aquí, se manifiestan dos críticas importantes; una aclaración éticamenteaceptable incluiría que ambas condiciones se complementen al momen-to de considerar el uso de placebo y, otro punto importante, es queambas condiciones prevendrían a los sujetos participantes de un dañoserio e irreversible. Se entiende que minimizar daños constituye un re-querimiento ético en investigación

# Referencia 23. Lineamiento No.5& Por regla general, los sujetos de una investigación en el grupo control

de un ensayo de diagnóstico, terapia o prevención, debieran recibir unaintervención de efectividad comprobada. En algunas circunstancias, puedeser éticamente aceptable usar un control alternativo, tal como placeboo “ausencia de tratamiento”. Referencia 23, Pauta 11.

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En adición a la dificultad de tratar de seleccionargrupos comparables siempre se debe cuidar la prefe-rencia consciente o inconsciente que puede tener elmédico por pacientes específicos de acuerdo con eltratamiento por probar, lo cual puede sesgar el resul-tado de la investigación. Por lo anterior, una caracte-rística importante de la asignación de los pacientes alos tratamientos debe ser la falta de predictibilidad,es decir, que la asignación del siguiente tratamientosiempre debe decidirse a través de los procesos de alea-torización.

Aleatorización como base para la inferencia estadística

De acuerdo con la teoría frecuentista, la aleatorizaciónpermite realizar pruebas directas de causa y efecto yconstruir pruebas válidas de significancia estadística.Por ejemplo, en un ensayo que evalúa el efecto de unnuevo medicamento sobre el nivel de LDL-colesterol,el modelo inicia efectuando una medición de los nive-les basales de LDL-colesterol en cada paciente. A tra-vés de un proceso de aleatorización cada paciente esasignado a recibir el nuevo medicamento de interéso la maniobra comparativa, y al final del periodo deestudio se vuelven a medir los niveles de LDL-coles-terol en cada paciente. Si lo que se esperaba era queel medicamento redujera LDL-colesterol en 10 mg/dl,entonces el grupo al que se le administró el nuevo me-dicamento deberá tener en promedio niveles de LDL-colesterol menores que el grupo control. Para probareste efecto uno compara los promedios observados enlos dos grupos. Gracias al proceso de aleatorización,que en términos generales balancea entre los gruposlos posibles confusores, uno espera que si las diferen-cias son suficientemente grandes y significativas sepueda concluir que el tratamiento las ha producido.

Métodos de aleatorización

La aleatorización requiere un mecanismo gobernadopor el azar para asignar las maniobras (los tratamien-tos) a los sujetos bajo investigación. Los ensayos clí-nicos reales deben utilizar métodos verificables dealeatorización, de tal manera que después del estudioel investigador pueda demostrar que la asignación semantuvo libre de sesgo.

Asignación aleatoria simple

La manera más sencilla de asignar la maniobra de inter-vención es la aleatorización simple. En ella se utilizacomo herramienta base la tabla de números aleatorios.Se selecciona al azar un punto de inicio y posterior-

mente se selecciona la dirección de movimiento quese mantendrá constante a lo largo de toda la tabla. Enforma a priori se decide qué grupos de números (0 al 9)se destinarán a cada maniobra, pudiendo quedar porconvenido que los números pares (0, 2, 4, 6 y 8) se des-tinarán a la maniobra A y los nones (1, 3, 5, 7 y 9) a lamaniobra B. Así, por ejemplo, en el cuadro VI se in-cluye una sección de una serie de números aleatorioscontenida en cualquier libro de bioestadística básica,seleccionándose por azar el punto de inicio en el segun-do renglón, de la segunda fila y en el primer número 5que aparece. En este caso se selecciona en dirección deizquierda a derecha y arriba hacia abajo de modo quepartiendo del 5, los números que continúan son 6, 8, 9,7 y 2. De esta manera, dado que el primer número aemplear es el 5, el primer sujeto que ingrese al estudiorecibirá la maniobra B, el segundo la maniobra A, eltercero la maniobra A, el cuarto la maniobra B y asísucesivamente hasta asignar al total de sujetos necesa-rios a incluir.

Debido a lo tedioso que puede resultar efectuar laasignación manual, cuando se trata de una gran can-tidad de sujetos y que de acuerdo con algunos investi-gadores puede ser sujeta de algunos tipos de sesgo,cuando sea posible, una computadora debe producirla lista de aleatorización. La persona que trabaja en elequipo de cómputo para generar la lista de aleatori-zación debe ser ajena a las personas que reclutan y va-loran a los participantes en la investigación. Duranteel curso del estudio el generador de las listas no debedivulgar los detalles del método particular utilizadopara generarlas.

Cuadro VIEJEMPLO DE ALEATORIZACIÓN SIMPLE UTILIZANDO

TABLA DE NÚMEROS ALEATORIOS

Serie de números Paciente Maniobra

8467893 5489631 1 B

0236792 4568972 2 A

2467810 1348392 3 A

3112348 3476812 4 B

5912902 0981345 5 B

7645690 3289732 6 A

5674389 2310398 7 A

2938001 3289923 8 A

1345698 4728625 9 A

3298567 1223938 10 B

3490594 1309093 11 A

5489207 4532904 12 B

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

Muchos estudios utilizan sobres opacos en cuyointerior se encuentra cuál será el siguiente tratamientopor asignar. Este método, aunque considerado pormuchos investigadores como estándar, puede ser su-jeto a violación, especialmente en estudios no cegados.Un investigador que desea que determinado tipo depacientes ingresen a una rama específica del estudiopuede observar a contraluz el contenido del sobre oincluso abrirlo y volverlo a cerrar. Lo anterior ha gene-rado que muchos estudios en la actualidad adoptencódigos de aleatorización generados vía telefónica, porfax o encriptados a través de sistemas de cómputo.

Una de las desventajas de este tipo de aleatoriza-ción es que cuando las muestras son pequeñas por logeneral se producen desbalances en el número de su-jetos asignados a cada tratamiento, pudiendo asignarseun mayor número de sujetos a determinada maniobra.Otra limitante importante es que en ocasiones se pro-ducen secuencias repetidas de una misma maniobra(sujetos 4, 5 y 6 a maniobra A, luego sujetos 7 y 8 amaniobras B, luego sujetos 9, 10, 11,12 y 13 a maniobraA, y así sucesivamente). Los sujetos que ingresan enun determinado tiempo al estudio pueden ser distin-tos en sus características basales o por la forma de res-ponder a las maniobras, en relación con los sujetos queingresan a la maniobra alternativa.

Aleatorización en bloques balanceados

Tratando de limitar la posibilidad de desbalances enla asignación de tratamientos, de generar secuenciasrepetidas largas de una misma maniobra y de balan-cear en la medida de lo posible algunos de los sesgosinherentes al proceso de aleatorización simple se creóel método de aleatorización en bloques balanceados.En este método se ensambla una serie de bloques, for-mados por un número determinado de celdas, en lascuales se incluyen los distintos tipos de tratamiento.El número de bloques estará determinado por el núme-ro de participantes a incluir en el estudio y el númerode celdas que se haya decidido incluir en cada bloque.Cada bloque contendrá en cada celda una de las alter-nativas de tratamiento y dentro de cada bloque deberáexistir un número balanceado de los posibles trata-mientos (cuando por fines éticos y de seguridad se con-sidera conveniente asignar el doble o triple de pacientesa una determinada maniobra, se dice que se trata deuna aleatorización en bloques desbalanceados, ya queexistirá el doble o triple de celdas en cada bloque deuno de los tratamientos).

Así por ejemplo, en el cuadro VII se presenta encaso de aleatorización en bloques balanceados dondese pretenden asignar 24 sujetos a dos alternativas detratamiento, decidiéndose utilizar bloques balanceados

con longitud fija de cuatro celdas por bloque. Puestoque se trata de 24 pacientes y se incluirán cuatro cel-das en cada bloque se necesitarán seis bloques (núme-ro de bloques= número de pacientes/número de celdaspor bloque). Dado que se incluirán cuatro celdas porbloque y sólo existen dos alternativas de tratamientose deberá incluir en cada bloque las diferentes com-binaciones de A y B (ver ejemplo). Quien asigna elnúmero de uso a cada bloque es la tabla de númerosaleatorios, así que por azar el primer número del tercerrenglón de la primera columna es el número 2, por lotanto el primer bloque es el número 2, el siguiente blo-que es el 4, el tercer bloque es el 6 en uso y luego, debi-do a que los números siguientes son el 7 y 8, éstos nose utilizan, sigue el número 1 (para el cuarto bloque,luego el 0 no se usa y si se decide continuar en la direc-ción marcada con la flecha los números que siguen esel 1 (repetido) y luego el 3 (para el quinto bloque) y,finalmente, el sexto bloque es el 5. Una vez asignadoel número a cada bloque se utilizan las combinacionesde tratamientos contenidas dentro de ellos.

Aleatorización estratificada

Si bien la aleatorización en bloques balanceados per-mite la asignación balanceada de los sujetos a las ma-niobras, independientemente del momento en el quese decida detener el ensayo y de cuántos pacientes sehayan incluido hasta ese momento, sigue mantenien-do la desventaja de que no permite efectuar un balan-ceo por las posibles variables modificadores de efecto

Cuadro VIIEJEMPLO DE ALEATORIZACIÓN EN BLOQUES

BALANCEADOS

Tabla de números

8467893 5489631

0236792 4568972

2467810 1348392

3112348 3476812

5912902 0981345

7645690 3289732

5674389 2310398

2938001 3289923

1345698 4728625

3298567 1223938

3490594 1309093

5489207 4532904

2 4 6 1 3 5

A B A B A B

A B B A B A

B A A B B A

B A B A A B

Pacientes

1. B 5. A 9. 13. 17. 21.

2. A 6. A 10. 14. 18. 22.

3. B 7. B 11. 15. 19. 23.

4. A 8. B 12. 16. 20. 24.

ARTÍCULO ESPECIAL

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o confusoras. Esto ha llevado a que diversos investi-gadores señalen que es mejor identificar a través de larevisión sistemática o narrativa de la literatura, dela consulta con expertos o de la experiencia misma,aquellos factores que en un momento dado pudieranmodificar el impacto de la maniobra sobre la variablede desenlace y, dependiendo de la factibilidad del ta-maño de la muestra, decidir cuántos estratos estable-cer en forma a priori a la asignación de la maniobra (yen cuantos se efectuará ajuste de los resultados al mo-mento del análisis si es que posterior a la asignaciónaleatoria quedan desbalanceados). Así, por ejemplo,el cuadro VIII contiene un ejercicio en el cual se ha iden-tificado la edad mayor de 60 años, el género mascu-lino, la historia familiar y la presencia de dificultadrespiratoria al momento de ingreso al estudio comopotenciales modificadores de los efectos de la manio-bra sobre la variable de desenlace. Se establecen losdiferentes subestratos y al final de la estratificación seefectúa la asignación de la maniobra a través de asigna-ción simple o en bloques balanceados (dependiendodel número de pacientes disponibles y de la posibili-dad de desbalances en la asignación), pudiéndose ob-servar cómo inmediatamente este método degenera,conforme el número de estratos aumenta (por ejem-plo, cuando se tienen cinco posibles confusores con trescategorías para cada uno, se tendrá la necesidad deensamblar 35=243 distintos estratos).

Aleatorización en conglomerados (grupos o clusters)

Se trata de un proceso de aleatorización simple o enbloque de grupos de personas, salones, delegaciones,

comunidades, municipios, ciudades, estados o países.La unidad de asignación es el grupo y no el individuo.Este tipo de aleatorización es ampliamente utilizadaen investigaciones epidemiológicas, también puedeemplearse para evaluar el impacto de programas edu-cativos, medidas preventivas comunitarias, entre otras.

No obstante que para fines de aleatorización launidad de interés es el grupo y no los individuos con-tenidos dentro de ellos, es importante medir el gradode similitud de respuesta dentro del conglomerado.Para ello se utiliza el cálculo del coeficiente de correla-ción intraclase o intraconglomerado denotado por laletra griega ρ. Este parámetro puede ser interpretadocomo el coeficiente de correlación estándar de Pear-son entre cualesquiera de dos respuestas en el mismoconglomerado. En términos generales, cuando el va-lor de ρ es positivo se asume que la variación entre lasobservaciones en diferentes conglomerados excede lavariación dentro de los conglomerados. Las razonespara ello pueden deberse a la manera de seleccionarlos sujetos, la influencia de covariados en el conglo-merado, la posibilidad de compartir algunos factoresmás rápidamente dentro que entre las comunidades oal efecto de las interacciones personales entre los miem-bros del conglomerado que reciben la misma manio-bra.

Asignaciones dinámicas o adaptativas de los tratamientos

Los diseños más simples de los ensayos clínicos con-trolados consideran la inclusión de un predeterminadonúmero de individuos bajo estudio, los cuales son asig-nados en alguna de las formas tradicionales ya descri-

Cuadro VIIIEJEMPLO DE ALEATORIZACIÓN ESTRATIFICADA

Edad≤60 años

Edad>60 años

Paciente

Masculino

Femenino

Masculino

Femenino

Antecedentespresentes

Antecedentesausentes

Antecedentespresentes

Antecedentesausentes

Antecedentespresentes

Antecedentesausentes

Antecedentespresentes

Antecedentesausentes

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -

ABAB

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

tas a alguno de los tratamientos de interés con igualprobabilidad para cada paciente de recibir una u otramodalidad terapéutica. En forma cada vez más frecuen-te, tanto la manera como los sujetos de estudio son asig-nados a los tratamientos, como la forma en la que sedecide terminar el estudio se basan en la informaciónque se va generando y acumulando durante el progresodel estudio. Así, se habla de asignación dinámicacuando la información sobre los covariados del pa-ciente que predicen el desenlace clínico se utiliza paradeterminar la asignación del tratamiento. Por el con-trario, se habla de asignación adaptativa cuando seutilizan datos de desenlace acumulados que afectan laselección del tratamiento.

La asignación dinámica permite efectuar un ba-lance individual de los posibles confusores sin tenerque efectuar un balance dentro de todas las combina-ciones de los factores (como en el caso de la aleatori-zación estratificada tradicional). Supóngase queexisten f factores y lf niveles en el factor f. A cualquierpunto dado en el ensayo, la asignación del tratamientodel paciente previo habrá creado algo de desbalanceentre los factores. Si dejamos que sea tijk el número to-tal de pacientes en el jth nivel del factor i que ha sidoasignado al tratamiento k, i=1, ……….,f, j=1,……,lf,k=1,…..,r, donde r es el número de tratamiento, el en-sayo está balanceado para el factor i nivel j al grado deque tij1,…..,tijr son similares. Si el siguiente paciente aser aleatorizado posee el factor i al nivel jth, entoncespuede considerarse el efecto que cada posible asigna-ción de tratamiento tendría en este balance. Dado queel balance debe ser caracterizado por una función ma-temática, se ha propuesto un método de minimización,donde el balance es caracterizado por un rango de tra-tamientos totales y el tratamiento es seleccionado porminimización de la suma a través de todos los factores.Existe también una versión más general de este méto-do en el cual el tratamiento se selecciona a través deuna aleatorización por moneda sesgada, con las pro-babilidades de la moneda sesgada determinadas porla función de balanceo. La función de balanceo gene-ral involucra una suma ponderada de las funciones debalanceo de los factores individuales, donde los pesospodrían ser asignados sobre la base de la importanciarelativa de cada factor confusor.

Por su parte, los diseños adaptativos, los cualesdependen de la acumulación de datos de desenlace,han sido descritos desde principios de 1950. Así, Armi-tage propuso un esquema que permitía la terminaciónglobal del estudio basado en un nivel de significanciaglobal, dando origen a los famosos análisis interme-dios (análisis interim) en los cuales se producía unaculminación prematura del estudio cuando se alcan-

zaban ciertos límites de desenlace y significancía esto-cástica. En 1963 estas ideas fueron revolucionadas porColton quien propuso reglas de detención de los ensa-yos basadas en pérdidas de la función adecuada, encontraste con las reglas estocásticas utilizadas previa-mente (de significancia estadística). Para ello se pro-puso la construcción de un “horizonte del paciente”,en el cual los pacientes continuaban siendo aleatoriza-dos hasta que se cruzaban los límites pre-establecidos,después de lo cual todos los pacientes restantes se asig-naban al tratamiento con la mayor eficacia. Así, los lími-tes óptimos se establecían al intercambiar las pérdidasgeneradas por aleatorizar la mitad de los pacientes altratamiento inferior. En 1969 Zelen popularizó este mé-todo de aleatorización bajo el nombre de sistema “Ju-gando al ganador”, en el cual el primer paciente seasignaba por ejemplo a la maniobra A, si se obtenía unéxito, el siguiente paciente se continuaba asignando algrupo A, hasta que se tuviera una falla en la cual el si-guiente paciente se asignaba a B y así sucesivamente.

Análisis de un ensayo clínico

“Un ensayo clínico apropiadamente planeado y eje-cutado es una técnica experimental poderosa paraestimar la efectividad de una intervención”.36 Este con-cepto ha sido aplicado a numerosos estudios realiza-dos en todo el mundo, bajo la premisa de que todoensayo clínico controlado comienza con la planeacióncuidadosa del mismo, pasando por un proceso deta-llado de ejecución y monitoreo, sin menospreciar cual-quier procedimiento por simple que parezca paragarantizar la comparabilidad de los datos obtenidos.La estimación de los resultados se realiza a través dediferentes técnicas estadísticas que comentaremos enel presente capítulo, sin embargo, es imprescindiblemencionar que la piedra angular de un análisis esta-dístico axiomático está fundamentada en el meticulo-so planteamiento del diseño.

Interpretación de ensayos clínicos

Principio analítico por intención de tratar

Los ensayos clínicos aleatorizados son analizados porun método estándar llamado “intención de tratar”, estoes, todos los sujetos aleatorizados son analizados deacuerdo con la asignación original del tratamiento ytodos los eventos son contados contra el tratamientoasignado.37 Con base en este principio, todos los estu-dios aleatorizados deberían ser analizados bajo esteconcepto, ya que el análisis apoyado por la aleatori-zación mantiene la comparabilidad a través de los

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grupos de intervención. Si el análisis excluye a partici-pantes después del procedimiento de aleatorización,(por razones tales como sujetos que no reciben el tra-tamiento originalmente asignado o el participantemuere antes de que el tratamiento sea dado) se puedeintroducir un sesgo, ya que los grupos de intervenciónse verán afectados por la falla en el cumplimiento deldiseño que tomó originalmente en consideración laaleatorización, el tamaño de la muestra y el blindajede los grupos.38

Entre las razones más comunes para que pacien-tes aleatorizados sean excluidos está el que no se con-sideren elegibles, posterior al procedimiento aleatorio.Citemos el trabajo del Anturane Reinfarction Trial Re-search Group39,40 el cual evaluó el efecto de la sulfinpi-razona en pacientes que habían sufrido un infarto. Laaleatorización incluyó en dos grupos a 1 629 pacien-tes quienes sobrevivieron a un infarto del miocardio,uno manejado con el tratamiento de prueba y otro conplacebo. Los pacientes clasificados como elegibles fue-ron 1 558, mientras que 71 no reunieron los criterios deelegibilidad del protocolo. El análisis reportado se en-focó solamente a los pacientes elegibles y mostró unefecto benéfico de la sulfinpirazona sobre la mortali-dad, comparado con los no elegibles; sin embargo, unanálisis posterior realizado por otros investigadores41

reportó que la inclusión de aquellos no elegibles modi-ficaba completamente los resultados, mostrando que lainterpretación de los resultados estaba sesgada porla exclusión, posterior a la aleatorización, de los su-jetos declarados como no elegibles. Los resultados deeste estudio fueron cuestionados por una agencia deregulación federal.

Otra de las razones para la exclusión de pacientesen el análisis primario aparece cuando los pacientes nocumplen apropiadamente con la intervención especi-ficada en el protocolo (falta de apego al tratamiento).Citemos el trabajo del Coronary Drug Project,42 cuyoobjetivo fue evaluar una estrategia medicamentosapara reducir el colesterol en hombres que sobrevivie-ron a un infarto del miocardio. El estudio tuvo dos gru-pos, uno tratado con bezofibrato y otro con placebo.Los resultados globales no mostraron diferencias en lamortalidad. Sin embargo, un análisis extra clasificó endos grupos a los pacientes: uno de ellos como buenoscumplidores del tratamiento (definido como que tomóen más de 80% sus medicamentos) y otro grupo comopoco cumplidor (<80%). La comparación de los pococumplidores para tomar bezofibrato mostró una re-ducción de la mortalidad de 24.6 a 15%, sin embargo,una reducción mayor en la mortalidad fue observadaen el grupo placebo (28.2% vs 15.1%). Los buenos cum-plidores vivieron más que los poco cumplidores, in-

dependientemente del tratamiento. Estos resultados nopudieron ser explicados por modelos de regresión ylos autores concluyeron que el apego a una interven-ción es, en sí misma, un resultado.

Aun cuando las exclusiones sean previstas a priorien el protocolo, deberá tomarse en cuenta un posiblesesgo, ya que los sujetos excluidos pueden diferir delos sujetos analizados en aquellas características me-didas y no medidas, las cuales no siempre se puedenprobar estadísticamente debido a que el no apego altratamiento no es un fenómeno aleatorio. Ningúnmétodo de análisis puede completamente contabilizarel gran número de sujetos de estudio que se desviarondel protocolo de estudio, lo que resulta en altas tasasde no apego, abandono o datos faltantes.

Recomendaciones para ajustar el diseño y aumen-tar el tamaño de la muestra pueden compensar el noapego. Se debe contemplar en el diseño elegir un mé-todo de intervención con mejor tolerancia, así comoplantear estrategias de monitoreo durante la toma deltratamiento. Otra estrategia es aumentar el tamaño dela muestra para compensar el efecto del no cumpli-miento de los tratamientos. Se requiere un incrementode 23% en el tamaño de la muestra para compensar10% de no apego, mientras que 20% de no apego re-querirá un incremento del tamaño de muestra en 56%.43

El principio de análisis por intención de tratar esentonces el método de análisis más conservador y pro-vee una estimación de la efectividad del tratamiento(efecto del tratamiento dado a cada participante) másque una prueba verdadera de la eficacia del mismo(esto es, efecto del tratamiento en aquellos quienes si-guieron el protocolo de estudio).

Pérdidas en el seguimiento

Aunque apropiadamente planeado para tener un ma-yor tamaño de muestra que compense pérdidas en elseguimiento, cuando éstas ocurren, el estudio puedesufrir pérdida de poder estadístico y aumentar la posi-bilidad de introducir un sesgo, primordialmente cuan-do la pérdida no es resultado del azar. Los pacientesmás enfermos pueden no estar disponibles para re-gresar a la clínica y realizarse exámenes y medicionesclave para el resultado del estudio. En otros casos, pa-cientes sometidos a toxicidad medicamentosa puedenestar indispuestos para ser evaluados en las medicio-nes clave. Cuando éstos son los casos, los resultadospueden estar sesgados y ningún método estadísticopodrá ajustar por los datos faltantes. Entonces, se re-querirán esfuerzos extras para localizar y estimar lavariable de resultado primaria en aquellos participan-tes que no recibieron la intervención.

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

Análisis por protocolo

El análisis por protocolo es un método de análisis queincluye solamente a un subgrupo de sujetos quienescumplieron suficientemente con el protocolo por loque contrasta con el análisis conservador por inten-ción de tratar. El cumplimiento del protocolo incluyeel cumplimiento de exposición mínima pre-especifica-da al régimen de tratamiento, disponibilidad de medi-ciones de la variable primaria, elegibilidad correcta yausencia de cualquier otra violación mayor al proto-colo.44 Excluye también eventos que ocurrieron des-pués de que el sujeto dejó de apegarse al protocolo.También puede ser identificado este método como de“casos válidos”, muestra de “eficacia” o de “sujetosevaluables”.

Este método puede maximizar la oportunidadpara un nuevo tratamiento que muestre eficacia adi-cional y refleje más cercanamente el modelo científicofundamental. Sin embargo, la correspondiente pruebade hipótesis y estimación del efecto del tratamientopuede o no ser conservadora dependiendo del ensa-yo; el sesgo, el cual puede ser severo, emana del hechode que el apego al protocolo puede estar relacionadocon el tratamiento y por ende al resultado.

Las razones precisas para la exclusión de los suje-tos del grupo por protocolo deben ser cuidadosamentedefinidas y documentadas antes de romper el blindajeen una forma apropiada dentro de las circunstanciasdel ensayo específico. Los problemas que guían a laexclusión de los sujetos para crear el subgrupo por pro-tocolo, y otras violaciones al protocolo de estudio, de-ben ser cuidadosamente identificados y analizados.Violaciones relevantes al protocolo pueden incluir erro-res en la asignación del tratamiento, uso de medica-mentos excluidos, pobre cumplimiento, pérdidas en elseguimiento y datos faltantes. Es una buena prácticaestimar el patrón de tales problemas entre los gruposde tratamiento con respecto a la frecuencia y tiempode ocurrencia.

Resultados de variables subrogadas

Debido a que muchos ensayos clínicos usan como resul-tados variables clínicas que son evaluadas por largotiempo y aumentan los costos, algunos investigadoreshan visto alternativas para obtener ensayos clínicosmás cortos y más pequeños a través del uso de unavariable respuesta sustituta del resultado clínico. Unrequerimiento para obtener esta variable sustituta esque debe ser predictiva del resultado clínico. Otro re-querimiento es que la variable sustituta debe capturarel efecto total de la intervención sobre el resultado clí-nicamente relevante. Aunque teóricamente posible,

biológicamente es un fenómeno complejo donde laintervención puede modificar la variable subrogada yno tener efecto o tenerlo parcialmente sobre la varia-ble clínica de respuesta. Por el contrario, la interven-ción puede modificar la variable clínica sin afectar a lasubrogada.

Aunque se han propuesto criterios estadísticospara validar las variables subrogadas, la experienciacon su uso es limitado. En la práctica, la fuerza de laevidencia para la sustitución depende de tres aspec-tos: a) la plausibilidad biológica de la relación entre lavariable clínica/variable subrogada; b) la demostraciónen estudios epidemiológicos del valor pronóstico parala variable clínica, y c) evidencia de ensayos clínicosacerca de que el efecto del tratamiento sobre la varia-ble sustituta corresponde al efecto sobre la variable clí-nica. La interpretación de un ensayo que utiliza comobase una variable subrogada debe ser hecha en el con-texto del número de individuos en riesgo y considerarlas conclusiones con mucha precaución.

Resultados múltiples y análisis por subgrupo

Resultados múltiples

Aunque comúnmente es usado como variable respuestaprimaria un evento único en los ensayos clínicos, enmuchos otros la variable respuesta es una combinaciónde diversos eventos o se requieren múltiples medicio-nes de condiciones inherentes al tratamiento de prueba(otros serían múltiples comparaciones de tratamientos,mediciones repetidas, análisis por intervalos), inclu-yendo desde características clínicas como morbilidad,síntomas, calidad de vida, efectos colaterales del tra-tamiento, hasta utilización y costos de los servicios desalud. Es muy importante mencionar en el protocolola pre-especificación de prioridades en respuestasmúltiples.

Tradicionalmente se recomienda que sea diseña-da en el protocolo una variable resultado primaria ylas otras variables definirlas como secundarias o ter-ciarias. El ensayo es, bajo estas condiciones, pondera-do y monitoreado sobre las bases de una variable deresultado primaria. Una variable primaria global seríala mortalidad por todas las causas vasculares; se ana-lizarían separadamente como variables secundarias loseventos que las formaron: infarto al miocardio, infartocerebral, trombosis mesentérica, etcétera). El agrupa-miento de los eventos debe hacerse de acuerdo con losobjetivos del diseño para no mezclar eventos de mor-talidad, morbilidad o calidad de vida.

Si se utilizan múltiples resultados primarios, se re-quiere de un número mayor de métodos estadísticospara contabilizar la multiplicidad y mantener al mismo

ARTÍCULO ESPECIAL

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tiempo los niveles de error tipo I en 0.0545 (esto quieredecir que se requieren ajustes del nivel α, valor de p,valores críticos para multiplicidad y pruebas globalesque producen un índice resumido de la combinaciónde las variables resultado). Un método ampliamenteusado es el de Bonferroni en el cual el nivel de signifi-cancia para cada variable resultado es α/k, donde k esigual al número de variables resultado, pero esta fun-ción es limitada si las variables de resultado están co-rrelacionadas. Otras propuestas se han descrito paraevitar problemas como el ordenar los valores univaria-dos de p del menor al mayor y comparar cada valor dep con los niveles de α progresivamente mayores desdeα/k, α/(k-1), hasta que α no rechace la hipótesis nula.46

Otros métodos de pruebas para ajustar el valorcrítico de multiplicidad han sido desarrollados paratomar en consideración la distribución conjunta de laspruebas estadísticas de las múltiples variables resul-tado;47 mientras que Mantel48 sugiere un ajuste menosconservador: 1-(1-α), y Tukey49 remplaza 1/k con 1/√kcuando las variables resultado están correlacionadas,pero el grado de correlación se desconoce. Estimacio-nes globales de la medición pueden realizarse a travésde los métodos de O’Brien50 en los cuales incluye mé-todos de suma de rangos y de regresión.

Otros métodos propuestos para analizar resulta-dos de múltiples variables son el uso de componentesprincipales y de análisis factorial.51

Análisis por subgrupo

Frecuentemente, la variable primaria está relacionadacon otras variables de interés en las cuales puede serimportante evaluar el efecto del tratamiento al inte-rior de subgrupos de sujetos. Tales características pue-den ser la edad, el género, o se deben a que los sujetosfueron tratados en diferentes centros (ensayos multi-céntricos). Otra razón puede ser probar la consistenciainterna de los resultados entre las diferentes catego-rías. Cualesquiera que pueda ser la razón, es comúndividir a los grupos aleatorizados en categorías o sub-grupos para comparaciones de la intervención al in-terior de ellos. Es preferible que el establecimiento delos subgrupos haya sido definido por anticipado en elprotocolo, así como identificadas las variables que seespera vayan a influir sobre el resultado primario, yaque de esta manera se puede considerar en el análisis(el prestablecimiento de los subgrupos y la preidenti-ficación de variables) como una herramienta para me-jorar la precisión y compensar por cualquier falla en elbalance entre los grupos de tratamiento.

La confiabilidad de este análisis es pobre debidoa problemas de multiciplicidad y a que los grupos gene-ralmente son pequeños, en comparación con la mues-

tra completa; por este motivo, el número de subgru-pos debe mantenerse en un mínimo posible y preespe-cificarse en el protocolo como medida de incrementoen la credibilidad de los resultados, pues el manejo dela hipótesis refleja un conocimiento biológico a priorimás que una argumentación de resultados a posteriori.Por todos los motivos expuestos, los resultados de unanálisis de subgrupos deben interpretarse de acuerdocon un análisis exploratorio, generador de hipótesis ynunca como un resultado definitivo. Estas recomen-daciones aparentemente fáciles de extrapolarse a losdiseños, no han sido del todo aceptadas y análisis einterpretaciones inapropiadas de resultados siguenocurriendo como lo muestran Brookes y colaborado-res52 en su estudio de simulación para cuantificar elriesgo de mala interpretación de resultados en este tipode análisis. Los autores encontraron que con un podernominal de 80% sólo obtuvieron oportunidad paradetectar 29% de interacción en el efecto global del es-tudio. Al interior de los grupos sólo detectaba entre 7y 64%, lo que lleva a interpretaciones erróneas de laefectividad subgrupal de un tratamiento y no en unefecto global de los mismos (mayor riesgo de falsosnegativos). En algunos casos para detectar la interac-ción con un poder significativo tuvieron que inflar eltamaño de la muestra cuatro veces más.

Por último, en este análisis, las técnicas más utili-zadas comprenden regresión lineal, árboles de regre-sión y estimaciones bayesianas en caso de requerirseajuste de sesgos.

Resultados por tipo de comparación

Estudios de superioridad

En un ensayo clínico, la eficacia es el parámetro quedemuestra superioridad de un tratamiento activo so-bre el placebo o por mostrar un efecto dosis-respuesta.Los ensayos de superioridad intentan demostrar quela intervención experimental es mejor o igual que laintervención de control. Por ejemplo, para enfermeda-des graves, cuando un tratamiento ha mostrado sereficaz por estudios de superioridad, proponer un nue-vo ensayo clínico controlado con placebo puede serconsiderado como no ético. La nueva terapia debe sermás fácil de administrar, mejor tolerada, menos tóxicao menos costosa, pero el beneficio intercambiado nodebe reflejarse en renunciar al efecto del tratamiento.

Estudios de no inferioridad

En contraste con los estudios de superioridad, estos en-sayos pretenden mostrar que la intervención experi-mental no es peor que el tratamiento estándar (pero no

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

pretende mostrar superioridad) con algún margen deindiferencia. Adicionalmente, los investigadores debendemostrar que el nuevo tratamiento es mejor que el pla-cebo en caso de que el ensayo tenga un brazo placebo.La conducción de un análisis de este tipo debe ser demuy alta calidad para detectar diferencias significati-vas; asimismo, debe tener un efectivo control de la in-tervención, sin olvidar que el margen de indiferenciano se basa en criterios estadísticos sino en la importan-cia médica del tratamiento en el contexto de intercam-bio riesgo/beneficio. El análisis estadístico de estosestudios se basa generalmente en el uso de los interva-los de confianza tal y como se muestra en la figura 6.

Citemos el caso del estudio OPTIMAAL53 quecomparó losartan con captopril en pacientes con insu-ficiencia cardiaca. Su objetivo fue demostrar que lo-sartan sería superior a captopril o por lo menos no seríainferior, basados en que podría ser mejor tolerado quecaptopril. La mortalidad resultó en 1.126 (IC 95% supe-rior de 1.28), así que ni la superioridad ni la no inferio-ridad se lograron. Los investigadores entonces usarondatos históricos de pacientes tratados con captopril(RR=0.806, comparado con placebo) y lo multiplica-ron con los resultados de OPTIMAAL (1.126*0.806)aproximándose al efecto de losartan con placebo si éstehubiera sido usado (el RR fue de 0.906), pero los resul-tados deben ser interpretados con extrema precaucióna pesar de haber sido conducido muy bien el estudioOPTIMAAL.

Métodos estadísticos

Diversos diseños de análisis se han utilizado para eva-luar las diferencias existentes entre los grupos someti-

dos a un tratamiento nuevo para compararlo con unplacebo o un tratamiento convencional. La selecciónapropiada del análisis y la pre-especificación en el pro-tocolo de estudio es un reto que muchos investigadoresno toman en cuenta. Perrone54 realizó un estudio en145 ensayos clínicos fase II en cáncer de mama y en-contró resultados interesantes: 64.8% de ellos no teníaun propuesta estadística identificable, siendo los pre-dictores más importantes para que identificaran unmétodo estadístico definido (en modelos de regre-sión logística) el apoyo de una agencia financiadora,un único agente experimental y que el estudio fueradesarrollado como multicéntrico.

Los métodos de análisis estadísticos han evolucio-nado en años recientes, desde el tradicional análisis desupervivencia con sus estimaciones, hasta modelosmás complejos vistos en los incisos previos, sin olvi-darnos del análisis por riesgos competitivos (no cen-sura el evento, por ejemplo, muerte por otras causas,sino que toma en consideración su incidencia acumu-lada),55 sin embargo, en este documento daremos unaperspectiva de las técnicas más usadas en el desarrollode los ensayos clínicos.

Descripción de los grupos de comparación

Un primer análisis que se efectúa en los ensayos clíni-cos controlados es comparar los grupos de tratamien-to en sus condiciones basales y que generalmente soncaracterísticas demográficas (por ejemplo: edad, géne-ro), medidas antropométricas (ejemplo, masa corpo-ral) condiciones inherentes a su estado clínico (ejemplo,severidad de enfermedad, control metabólico,) y otrasvariables pronósticas relacionadas con la variable re-

Note que los intervalos de confianza que no invaden la zona de no inferioridad muestran mejores resultados que el tratamiento control (S), mientras queaquellos resultados donde su estimador está por debajo de la unidad, pero que tocan la zona, se consideran como no inferiores (E1 y E2). Resultados dondeel estimador y sus intervalos están por arriba de la unidad se consideran peores que el control (I1 e I2). Resultados sin poder suficiente tendrán ampliosintervalos aunque el estimador se encuentre por debajo de la unidad (NP)

FIGURA 6. ZONA DE NO INFERIORIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CON ESTE DISEÑO (MODIFICADO DE DEMETS43)

Zona de no inferioridad

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

Mejor tratamiento Mejor tratamientonuevo estándar

0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

S= SuperioridadE= Equivalencia o no inferioridadI= InferioridadNP= Estudio sin poder

SE1

E2

I1

I2

NP

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sultado primaria. Generalmente presentadas comomedidas de resumen (medias, medianas) y dispersión(desviaciones estándar, rangos) en variables continuasy en porcentajes para las variables categóricas. Estacomparación también es útil para describir la muestrade sujetos que entraron al estudio. Se han descrito prue-bas de significancia (usualmente prueba de t y Ji cua-drada) con valores de p. Cuando ocurren diferenciasentre los grupos de tratamiento, no necesariamente sondebidas a falla en la aleatorización, sino por accidente.Altman56 recomienda que se comparen basalmente losdescriptores usando una combinación de conocimien-to clínico y sentido común. Si los grupos no están ba-lanceados se debe hacer un análisis no ajustado y otroajustado por la variable que desbalanceó los grupos.

El método estadístico usado para comparar dosmedias en los diferentes grupos de tratamiento es laprueba de t de Student. Esta prueba compara la mediade dos grupos de variables continuas y expresa la pro-babilidad de que cualquier diferencia sea debida alpapel del azar (acepta la hipótesis nula) o que las dife-rencias son reales (rechaza la hipótesis nula). Dos su-puestos básicos tiene la prueba de t: a) que los datosen ambos grupos siguen una distribución normal y,b) que para muestras no pareadas la varianza para cadagrupo es igual. Cuando estos supuestos no se cumplense recomienda el uso de pruebas no paramétricas.Cuando la variable tiene valores binarios (ejemplo,curación o muerte) se puede calcular la proporción delevento para cada grupo de tratamiento. El estadísticomás común es la prueba de Ji cuadrada (Ji cuadrada oχ2). La Ji cuadrada determina el número esperado delevento en ambos brazos de los grupos de tratamientoy los compara con los eventos observados, se expresade la siguiente manera: χ2= ∑ (O – E)2 / E, donde Orepresenta las frecuencias observadas y E representalas frecuencias esperadas en cada celda de una tablade contingencias de 2 x 2. Esta prueba puede usarsepara comparar más de dos proporciones. Un ejemplode su uso se muestra en el cuadro IX.

Análisis de supervivencia

Es el método estándar para analizar el tiempo quetranscurre entre un evento inicial (que determina lainclusión del individuo en el estudio) y un evento fi-nal (genéricamente llamado falla) que ocurre cuandoel individuo presenta la característica para terminar elestudio (muerte, alta de la enfermedad, etc.). Se tratade un método flexible y puede medir múltiples even-tos por sujeto, así como tomar en consideración en elanálisis la información completa y parcial cuando asílo determina la ocurrencia de censuras (administrati-

vas, por término del estudio o logro del número desujetos requeridos, y no administrativas, por pérdidasen el seguimiento). El estimador de Kaplan-Mier58 tomaen cuenta estas censuras estimando las tasas de super-vivencia entre los grupos de tratamiento, asumiendoque la censura es no informativa (esto es, que las cen-suras no administrativas no están relacionadas con laocurrencia del evento en estudio). Para medir diferen-cias en las curvas de supervivencia entre los gruposde comparación se toma en consideración los criteriosde la prueba de Mantel y Haenszel (llamada tambiénprueba de Long-Rank)59 quien pondera cada eventopor igual y está cercanamente relacionada con laspruebas estadísticas del modelo de Cox.60 Este modelo

Cuadro IXEJEMPLO DE COMPARACIÓN DE DOS PROPORCIONES

Resultados: un ensayo clínico aleatorizados para medir el efecto de lainformación sobre la elección de métodos de planificación familiar y ries-go de enfermedades sexualmente transmitidas en mujeres con infeccióncervical.57

Evento: elección de dispositivo intrauterino (DIU) después de laintervención (información)

Grupo 1 (control): 914 eventos (88.5%) de un total de 1 033 pacientesGrupo 2 (intervención): 625 eventos (58.2%) de un total de 1 074 pa-cientes

p̂1-p̂2

p̂c(1-p̂c)(1/n1+1/n2)

Ho: π1 = π2Ha: π1 ≠ π2

donde n1 y n2 son el tamaño de muestra (1 033 y 1 074), x1 y x2 el númerode eventos en los dos grupos (914 y 625), respectivamente, y

p̂1=x1/n1(=914/1033)=0.8848

p̂2=x2/n2(=625/1074)=0.5819

xl+x2

n1+n2

0.8848-0.5819

0.7304(1-0.7304)(1/1033+1/1074)

Entonces, la hipótesis nula puede estar reflejada (Ho: π1 = π2) en el nivelde significancia de α si: |z| ≥ z (α/2), donde z (α/2) es el percentil superior(α/2) de la distribución normal estándar. En este caso la z=15.70 lo cual sepuede equiparar a una probabilidad de p< 0.001

La diferencia estimada es 0.3029, por lo que existen diferencias en-tre el grupo control y el de intervención

Los resultados sugieren que menos mujeres en el grupo de interven-ción seleccionaron el dispositivo intrauterino, comparado con mujeres enel grupo control, esto es, la intervención redujo la selección del DIU,especialmente para mujeres con infecciones cervicales en quienes el DIUestá contraindicado

z=

p̂c= (=[(914+625)/(1033+1974)]=0.7304

z= = 15.70√

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

de Cox o de riesgos proporcionales, ofrece la ventajade contabilizar las variables basales y pronósticas y suestimador (función de hazard) es la tasa instantánea demorir para aquellos sujetos que sobrevivieron hastael tiempo t. Este modelo especifica cómo cambia lafunción de riesgo básica (individuos con nivel de co-variables cero) respecto de aquellos con covariablesdistintas de cero. Este cambio lo especifica el paráme-tro asociado a cada factor introducido al modelo y seinterpreta como el cambio esperado en el cociente deriesgos entre un individuo en la población básica y unofuera de ella, asumiendo que la razón de riesgos, paracualquier variable X, es constante a través del tiempo.Otro supuesto para cumplir con los modelos es que lacurva de supervivencia de un grupo debe estar siem-pre por encima de la curva de supervivencia del otrogrupo; en otras palabras, éstas no se pueden cruzar. Elsupuesto de proporcionalidad se evalúa mediante: a)las líneas del gráfico de las curvas de supervivencia(éstas no deben cruzarse), y b) las líneas del gráficologlog: Ln[-Ln(S)] vs tiempo para todos los grupos (laslíneas deben ser aproximadamente paralelas).

Si los supuestos del modelo son violados, de-ben entonces probarse modelos estratificados o bus-car interacción.

Otros métodos de análisis

Regresión

El análisis de regresión mide la fuerza de asociaciónde una relación entre dos variables cuando una de-pende de la otra, bajo el supuesto de que esta relaciónes lineal. Si el análisis requiere que más variables seanestudiadas se puede extender el modelo a un análisisde regresión lineal múltiple.

Cuando el análisis es requerido a usar datos lon-gitudinales, modelos de regresión mixtos pueden serutilizados especialmente porque pueden incorporarefectos fijos o aleatorios y permiten determinar di-ferencias en las estructuras de covarianza. Estos mo-delos son una extensión de los modelos de regresiónlineal para variables continuas y se representa: Yi= XIβ+ Zibi + εi, donde Yi es el vector de respuesta para elsujeto iésimo sobre el periodo puntual del segui-miento, Xi es la matriz del diseño usual para modelosfijos (tales como el tratamiento, variables basales, etc.)con su correspondiente coeficiente de regresión β, Zies la matriz del diseño para efectos aleatorios (tal comoun individuo tiende a desviarse de la media) con sucorrespondiente coeficiente bi y εi, es el vector de losresiduales. Una regresión aleatoria permite a cada su-jeto tener su propia tendencia en el tiempo y el efecto

del tratamiento puede causar diferencias en la pen-diente sobre el tiempo.

Cuando la variable resultado tiene estimacionesno normales se pueden utilizar modelos lineales gene-ralizados y algunas extensiones de ellos.61

Existen aun más métodos de análisis que no fue-ron comentados en este capítulo y que serían motivo deun capítulo específico dentro de los que destacan meta-análisis, riesgos competitivos, análisis por intervalos,métodos bayesianos, análisis multinivel, análisis de co-varianza, etcétera. Esta perspectiva presentada nos dauna idea de cómo han evolucionado los análisis de losensayos clínicos controlados llegando a una sofisticaciónúnica, pero que no rebasa la experiencia del científicoque utiliza métodos tradicionales efectivos, plasmadosen la planeación del diseño del estudio.

Etica de la investigación en ensayosclínicos aleatorizados

Proteger los derechos y el bienestar de los que participanen investigaciones científicas constituye el propósitoactual de la ética de la investigación. Lamentablemen-te, la historia ha señalado investigaciones que no consi-deraron a los participantes como personas, sino comoobjetos de estudio. Por esta razón, la Declaración deHelsinki,22 en 1964, estableció uno de los primeros ante-cedentes en principios éticos de investigaciones en se-res humanos. A este respecto, el Artículo 5º expresó supreocupación por el bienestar de los seres humanos, elcual debe tener [siempre] supremacía sobre los intere-ses de la ciencia y de la sociedad. En el cuadro X se des-cribe el desarrollo histórico en las guías internacionalespara la investigación con seres humanos.

Consentimiento informado (y genuino)

Un ensayo clínico exitoso depende, entre muchos fac-tores, del proceso de obtención del consentimiento in-formado (CI). La tensión generada entre la necesidadde seleccionar a los participantes y la obligación deofrecer ciertos tipos de protección ha hecho del CI unpersistente reto ético ya que, (en los países en desarro-llo, por ejemplo), las costumbres, las tradiciones y lasconcepciones que tienen acerca de la salud y la enfer-medad pueden variar significativamente, además delposible desconocimiento relacionado con la investiga-ción biomédica. De acuerdo con estándares internacio-nales, el CI consiste en una decisión de participar enuna investigación hecha por un individuo competenteque ha recibido la información necesaria, la ha com-prendido adecuadamente y, después de considerar lainformación, ha llegado a una decisión sin haber sido

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sometido a coerción, intimidación ni a influencias oincentivos indebidos.23 Idealmente, la decisión de par-ticipar en un ensayo es un proceso que incluye la dis-cusión del estudio con el investigador principal (IP)así como otros colaboradores, la garantía de que la in-formación fue comprendida por el participante paraque, finalmente, otorgue la firma en el documento deCI, ya sea el sujeto o su representante legal, aspectosque han sido estandarizados por organizaciones inter-nacionales, como se describe en el cuadro XI.

Comités de ética

Universalmente, se acepta que no debe hacerse inves-tigación médica en personas sin seguir los postuladosy lineamientos nacional e internacionalmente apro-bados. En México, la Ley General de Salud en Materiade Investigación,62 contempla en su Artículo 99, quetoda institución de salud en donde se realice investi-gación para la salud deberá tener un Comité de Etica(CE) en el caso de que realice investigación en sereshumanos. De acuerdo con las Guías Operativas paraCE que evalúan investigación biomédica, propuestaspor la Organización Mundial de la Salud (OMS), elpropósito de un CE es contribuir a salvaguardar ladignidad, derechos, seguridad y bienestar de todos losy las participantes actuales y potenciales de la inves-tigación.63

Los CE existen para asegurar, en primer lugar, quela investigación propuesta responda a las necesida-des de salud de la población; en segundo lugar, queno exponga a los participantes a riesgos inaceptables einnecesarios y, en tercer lugar, que los participantespotenciales tendrán la garantía de ser completamenteinformados y, por lo tanto, tener la capacidad para eva-luar las consecuencias previstas de su participación ydecidir entonces su ingreso al estudio, mediante unconsentimiento genuino.64

Conferencia internacional de armonización y buenasprácticas clínicas

Las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), en inglés, GoodClinical Practice, es un estándar para el diseño, conduc-ción, desarrollo, monitoreo, auditoría, registro, análi-sis y reporte de estudios de investigación clínica en losque participan seres humanos como sujetos de estu-dio. El cumplimiento de la BPC asegura dos aspectosfundamentales en los estudios en donde se pone aprueba un medicamento o un equipo de diagnósticoprevio a su comercialización: a) la protección de losderechos, la seguridad, y el bienestar de los sujetos deestudio, y b) la credibilidad de los datos generados,

Año Organización

1947 Crímenes de guerra en elTribunal de Nuremberg

1948 Asamblea General de lasNaciones Unidas

1964 Asociación Médica Mun-dial (AMM)

1975 AMM

1983 AMM

1989 AMM

1991 Council for InternationalOrganizations of MedicalSciences-OrganizaciónMundial de la Salud(CIOMS-OMS)

1993 CIOMS-OMS

1995 OMS

1996 AMM

1996 Conferencia Internacio-nal de Armonización(CIA)

1997 Consejo de Europa

1997 Organización de las Na-ciones Unidas para laEducación, la Ciencia y laCultura

2000 Unión Europea

2000 Programa Conjunto delas Naciones Unidas so-bre el VIH/SIDA

2000 OMS

2000 AMM

2001 Parlamento Europeo yConsejo de la Unión Eu-ropea

Título del documento

Código de Nuremberg

Declaración Universal de los DerechosHumanos

Declaración de Helsinki (1)

Declaración de Helsinki (2) Tokio

Declaración de Helsinki (3) Venecia

Declaración de Helsinki (4) Hong Kong

Guías Internacionales para la revisiónética de los estudios epidemiológicos

Pautas Eticas Internacionales para la In-vestigación Biomédica en Seres Huma-nos

Buenas Prácticas Clínicas [BPC] en En-sayos de Productos Farmacéuticos

Declaración de Helsinki (5) Sudáfrica

Guía de armonización tripartita-BPC

Convención para la prevención de losderechos y dignidad de los seres huma-nos respecto de la aplicación de la me-dicina y la biología

Declaración Universal a los derechos delgenoma humano

Declaración de los Derechos Funda-mentales para la Unión Europea

Consideraciones éticas para las investi-gaciones de vacunas preventivas

Guías operativas para Comités de Eticaque evalúan investigación biomédica

Declaración de Helsinki (6) Edimburgo

Directiva 2001/20/EC. Leyes, regulacio-nes y provisiones administrativas de losEstados Miembros relacionado con lasBuenas Prácticas Clínicas en la conduc-ción de ensayos clínicos de productosmédicos empleados para el uso en hu-manos

Cuadro XGUÍAS INTERNACIONALES PARA LA INVESTIGACIÓN

CON SERES HUMANOS

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necesaria para el registro de una innovación terapéu-tica en cualquier parte del mundo.

Los lineamientos para la conducción de estudiosclínicos, conocidos como ICH (por sus siglas en inglés)constituye el estándar bajo el cual se rigen los paísesoriginalmente incluidos para llevar a cabo investi-gación en seres humanos y, por lo tanto, sugiere quecualquier grupo de investigación de otro país que de-

see realizar estudios clínicos y aportar datos que seanválidos en Estados Unidos de América (EUA), la Co-munidad Europea y Japón, debe acogerse a estos li-neamientos.65

Las recomendaciones de ICH están divididas encuatro categorías, con temas específicos en cada una:Q, para Calidad, S para Seguridad, E para Eficacia y Mpara temas multidisciplinarios. En la sección ICH de

Cuadro XICONSENTIMIENTO INFORMADO Y GENUINO. REQUERIMIENTOS INTERNACIONALES

PARA LA INVESTIGACIÓN CON SERES HUMANOS

Declaración de Helsinki (2000)*1. Objetivos del estudio y los métodos que serán empleados2. Fuentes de financiamiento y posibles conflictos de interés3. Afiliaciones institucionales del investigador4. Beneficios anticipados y riesgos potenciales, así como el seguimiento del estudio5. Incomodidad, dolor, riesgo, o inconvenientes previsibles6. Derecho a abstenerse de participar o retirarse del estudio sin ninguna represalia7. El investigador se asegurará que la información será comprendida por el participante8. Obtención del consentimiento preferiblemente de forma escrita. De no ser por escrito, el investigador deberá documentarlo y presentarlo al

Comité de Etica

CIOMS (2002)‡,§

1. Disposición de cualquier producto o intervención de efectividad y seguridad comprobadas por la investigación, cuándo y cómo estará disponible ysi se espera que paguen por él

2. Medidas para asegurar el respeto a la privacidad de los sujetos y a la confidencialidad de los registros en los que se identifica al sujeto3. Normas relativas al uso de resultados de pruebas genéticas e información genética familiar y las precauciones tomadas para prevenir la revelación

de los resultados, sin el consentimiento del sujeto4. Si el investigador está actuando sólo como investigador o como investigador y médico del sujeto5. Qué grado de responsabilidad tiene el investigador de proporcionar servicios médicos al participante6. Si se compensará al sujeto, a su familia o a sus dependientes en caso de discapacidad o muerte como resultado de estos daños y a través de qué

mecanismo y organización se hará (o, cuando corresponda, que no habrá lugar a compensación)

En el caso de ensayos clínicos que son financiados externamente. Obtención del consentimiento informado: obligaciones de patrocinadores e investi-gadores#

1. Evitar el engaño, influencia indebida o intimidación2. El consentimiento se solicita sólo después de comprobar que el potencial sujeto tiene adecuada comprensión de los hechos relevantes y las

consecuencias de su participación, y ha tenido suficiente oportunidad de considerarlo3. Obtener de cada potencial sujeto un formulario de consentimiento informado4. Renovar el consentimiento de cada sujeto si se producen cambios significativos en las condiciones o procedimientos

Lineamientos para las buenas prácticas clínicas (BPC)§,&

1. Explicar al participante la probabilidad de una asignación aleatoria a cada tratamiento2. Que se le permitirá el acceso directo al monitor[es], auditor[es], al Comité de Etica (CE) y a las autoridades regulatorias a los registros médicos

originales del sujeto para la verificación de los procedimientos y datos del estudio clínico, sin violar la confidencialidad del sujeto hasta donde lopermitan las leyes y regulaciones aplicables y que, al firmar una carta de Consentimiento Informado (CI), el sujeto o su representante legalmenteaceptado está autorizando dicho acceso

3. El número de sujetos aproximado involucrados en el estudio4. En situaciones de emergencia, cuando no sea posible obtener el CI previamente, se deberá pedir el CI del representante legal aceptado, si lo

hubiera. Si éste no está disponible, la inclusión del sujeto requerirá de las medidas descritas en el protocolo o en otra parte con la aprobación delCE

* Referencia 22, párrafo No. 22‡ Referencia 23. Lineamiento No. 5§ Además de las incluidas en la Declaración de Helsinki« Referencia 23. Lineamiento No. 6& Buenas Prácticas Clínicas. Lineamientos de la Conferencia Internacional de Armonización [CIARM] sobre requerimientos técnicos para el registro de

productos farmacéuticos para uso en humanos. Guía Tripartita EUA, Japón y la Comunidad Europea. Cabe aclarar que los lineamientos de las BPC estándirectamente relacionados con investigaciones de productos farmacéuticos y, por lo tanto, la mayoría de sus lineamientos se traslapan con CIOMS y laDeclaración de Helsinki pero algunos otros se corresponden con esta modalidad de investigación

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eficacia se encuentran todos los temas relacionados conaspectos clínicos.

Buenas prácticas clínicas

Los lineamientos de las BCP son el estándar que se si-gue durante el desarrollo de proyectos de investiga-ción clínica. A este respecto, se encuentran claramenteespecificadas las responsabilidades y funciones delinvestigador y del patrocinador, los contenidos bási-cos del protocolo de investigación del ensayo clínico,el manual del investigador y los documentos esencia-les para la conducción de un estudio clínico. Aquí secubren todos los aspectos de preparación, monitoreo,reporte y archivo de estudios clínicos e incluye los li-neamientos de BPC de la Unión Europea, Japón, EUA,Australia, Canadá, los Países Nórdicos, y la OMS, quedeben ponerse en práctica cuando se generan datosclínicos que se pretenda someter a autoridades regu-latorias o en cualquier proyecto de investigación clí-nica que pueda tener un impacto en la seguridad ybienestar de los sujetos participantes.

Responsabilidades del investigador

El investigador principal es por definición el encargadode vigilar el cumplimiento de los lineamientos de ICH,del respeto a las leyes locales y del apego al protocolo.Debe organizar un equipo de trabajo que le ayude acumplir con las expectativas en cuanto a número depacientes reclutados, tiempos para hacerlo y calidad delos datos generados. En el anexo I se describen las res-ponsabilidades básicas del investigador principal.

Responsabilidades del patrocinador

El patrocinador es responsable de implementar y man-tener sistemas para un aseguramiento de la calidad ycontrol de calidad con procedimientos estándar de ope-ración escritos para asegurar que los estudios sean con-ducidos y los datos sean generados, documentados(registrados) y reportados en cumplimiento con el pro-tocolo, las BPC y los requerimientos regulatorios queapliquen (anexo II). Todos los acuerdos establecidospor el patrocinador con el investigador/institución ycon cualquier otra parte involucrada en el estudio clí-nico deberán ser por escrito. El programa de controlde calidad implementado por el patrocinador debe in-cluir actividades tanto en el ámbito interno como ex-terno, asegurando que se encuentren correctamentedocumentados todos los procedimientos que tienenque ver con el estudio. Dicho programa debe incluirvisitas regulares de monitoreo a los centros de investi-

gación, detección oportuna de errores en la conduc-ción del estudio y corrección inmediata de los mismos,con estrategias que aseguren su prevención en el futu-ro, incluyendo entrenamiento y reentrenamiento encaso necesario.

Monitoreo como parte de las responsabilidades delpatrocinador

Uno de los elementos más importantes de la inves-tigación clínica es la supervisión y doble verificaciónde los datos generados. El trabajo del monitor clínicotiene el objetivo primordial de cuidar que los derechosy el bienestar de los seres humanos estén protegidos,al mismo tiempo que vigila que los datos reportadosdel estudio estén completos, sean precisos y se puedanverificar de los documentos fuente. Todo esto, de acuer-do con el protocolo, con la BPC y con los requerimien-tos regulatorios aplicables.

De acuerdo con los lineamientos de ICH, monito-reo es “el acto de vigilar el proceso de un estudio clíni-co y asegurarse de que éste sea conducido, registradoy reportado de acuerdo con el protocolo, procedi-mientos normatizados de operación, la buena prácticaclínica (BPC) y los requerimientos regulatorios apli-cables”.

Manejo de la información

La información es en realidad el producto final que sepersigue con la conducción del estudio clínico. Losdatos generados durante el estudio deben tener la ca-lidad que se busca y estar disponibles en los tiemposrequeridos para su análisis. Desde su inicio, todo es-tudio clínico tiene un plan de manejo de datos queimplica tiempos establecidos previamente para su pro-cesamiento, en donde se incluye captura, limpieza yanálisis de la información.

Cuando se utilicen sistemas de manejo electróni-co de datos el patrocinador deberá asegurar y docu-mentar que el sistema esté diseñado para permitircambios en los datos, que puedan ser documentadosy que no se borren los registros originales. Además,debe haber un sistema de seguridad que impida elacceso no autorizado a los datos y mantener su res-paldo adecuado.

Conclusiones

Los ensayos clínicos aleatorizados son los estudios máscercanos al método experimental, por lo que forman elparadigma de la investigación epidemiológica. Repre-sentan el diseño con el nivel más alto de causalidad,

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donde el investigador tiene control sobre la exposición,son prospectivos, tienen la ventaja de que en teoría sepueden evitar sesgos, tienen un elevado nivel de com-parabilidad de poblaciones (confusión) y de infor-mación. Su práctica, sin embargo, es muy compleja yen países en desarrollo se debe priorizar, además delos aspectos metodológicos, la garantía de asegurar losderechos de los pacientes.

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

Anexo IACTIVIDADES Y RESPONSABILIDADES DEL INVESTIGADOR

1. Vigilar en todo momento el cuidado de los pacientes, asegurándose de que cada uno de ellos ha firmado un consentimiento antes de ser incluido en elestudioa. Las decisiones médicas deben tomarse por personal médico calificadob. Los pacientes deben recibir tratamiento médico adecuado en caso de eventos adversosc. El código ciego sólo debe romperse de acuerdo con el protocolod. En casos de un evento adverso el código ciego sólo debe abrirse si la decisión terapéutica lo ameritae. Debe explicarse y documentarse de manera inmediata al patrocinador cualquier situación relacionada con los pacientes que pudiera influir su

decisión de seguir participando y que se presentara durante el transcurso del estudio

2. Supervisar que el protocolo se cumpla al pie de la letraa. El estudio debe conducirse de acuerdo exactamente con el protocolo aprobadob. No debe haber ninguna desviación o cambio a lo que dice el protocolo sin el acuerdo del patrocinador y la aprobación del Comité, excepto cuando

haya riesgo para los sujetos participantesc. Debe explicarse y documentarse cualquier desviación al protocolo

3. Mantener una comunicación constante con el Comité de Etica, buscando su aprobación en caso necesarioa. Debe tenerse la aprobación por escrito antes de comenzar el estudio y de manera específica para cada uno de los siguientes documentos:

protocolo, consentimiento informado, procedimientos de reclutamiento y de cualquier material que se le entregue al pacienteb. Durante el estudio, el Comité debe recibir todos los documentos sujetos a revisión o cualquier cambio o desviación en el protocolo aprobadoc. Deben someterse al Comité de Etica resúmenes por escrito del estado del estudio por lo menos una vez al año (o más frecuentes en caso

necesario)

4. Vigilar que el medicamento de estudio sea utilizado de manera adecuada, asegurando su correcto almacenamiento e inventarioa. El conteo del medicamento es responsabilidad del investigador. Puede asignarse a una persona calificada, pero bajo supervisión del investigadorb. Deben mantenerse registros detallados y con reconciliaciones cuidadosas de medicamento recibido, en inventario, usado, y regresadoc. El medicamento debe almacenarse de acuerdo con las especificaciones del patrocinador (bajo llave)d. Debe asegurarse que el medicamento sólo es utilizado de acuerdo con el protocoloe. Debe explicarse a los pacientes el uso correcto y verificar su apego de manera regular

5. Elaborar o supervisar la elaboración de los reportes necesarios durante el transcurso del estudioa. Deben entregarse de manera oportuna todos los reportes por escrito que se requieran por el patrocinador, por el Comité o por la Instituciónb. Los datos deben ser reportados a tiempo, de manera correcta, completa y legiblec. Los datos reportados en el Cuaderno de Trabajo deben ser consistentes con los Documentos Fuente y cualquier discrepancia debe explicarsed. Cualquier cambio o corrección en un cuaderno de trabajo o en un documento fuente debe fecharse e inicializarse, poniendo una línea en la entrada

original (nunca debe borrarse o tacharse completamente)e. Los eventos adversos serios deben reportarse de manera inmediata al patrocinador, seguidos de reportes escritos detallados a quien correspondaf. Eventos especiales (por protocolo) deben reportarse como lo especifique el patrocinador (eventos adversos serios)

6. Mantener los documentos del estudio en la forma y por el tiempo indicados en cada casoa. Todos los documentos del estudio deben mantenerse y estar disponibles cuando sean requeridos por personal autorizadob. Los documentos esenciales deben retenerse el tiempo que sea necesario. Las recomendaciones de ICH dicen textualmente que los documentos

deben retenerse “Por lo menos dos años después de la última aprobación de una aplicación de Mercadotecnia en una región de ICH, hasta que nohaya aplicaciones pendientes o planeadas, o hasta que hubieran pasado por lo menos dos años a partir de la suspensión del desarrollo clínico delproducto”. La Ley General de Salud en México exige que los documentos se mantengan por un mínimo de 15 años

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Anexo IIACTIVIDADES Y RESPONSABILIDADES DEL PATROCINADOR

Sección ICH-E6. Capítulo 5

1. Aseguramiento y control de calidad

2. Organizaciones de Investigación por Contrato (Clinical Research Organizations, CRO)

3. Experiencia y conocimiento médico

4. Diseño del estudio

5. Organización gerencial del estudio, manejo de los datos y mantenimiento de registros

6. Selección de investigadores

7. Distribución de responsabilidades

8. Compensación a los sujetos y a los investigadores

9. Financiamiento

10. Notificación a las autoridades regulatorias

11. Confirmación de revisión y aprobación del Comité de Etica

12. Información acerca del producto de investigación

13. Manufactura, empaquetamiento, etiquetado y codificación del medicamento

14. Abastecimiento y manejo del producto de investigación

15. Acceso a registros

16. Información sobre seguridad

17. Reporte de reacciones adversas medicamentosas

18. Monitoreo

19. Auditoría

20. Vigilancia de apego al protocolo (falta de cumplimiento)

21. Terminación prematura o suspensión del estudio

22. Reportes generales o finales del estudio

23. Ensayos multicéntricos