Erwin. vhc y dm2

Hepatitis C y diabetes Hepatitis C y diabetes mellitus tipo 2:mellitus tipo 2:

Una asociación altamente Una asociación altamente prevalenteprevalente

Dr. en C. Erwin [email protected]

Guadalajara2010

Objetivos

•Describir la estructura genómica del virus de la Describir la estructura genómica del virus de la hepatitis C (VHC), su ciclo de vida y hepatitis C (VHC), su ciclo de vida y patogenicidad en humanos.patogenicidad en humanos.

•Describir la relación epidemiológica y molecular Describir la relación epidemiológica y molecular de la infección por VHC y la diabetes mellitus de la infección por VHC y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).tipo 2 (DM2).

•Discutir la experiencia del Hospital Civil de Discutir la experiencia del Hospital Civil de Guadalajara en cuanto a esta asociación.Guadalajara en cuanto a esta asociación.

Tanto la DM2 como las enfermedades Tanto la DM2 como las enfermedades hepáticas crónicas representan una hepáticas crónicas representan una importante causa de morbi-mortalidad en importante causa de morbi-mortalidad en México.México.

Introducción

Dirección General de Epidemiología. SSA. 2008.

Introducción

Dirección General de Epidemiología. SSA. 2008.

Lugar Descripción Defunciones %

1 Diabetes mellitus 75, 572 14.0

2 Enfermedades isquémicas del corazón 59, 579 11.1

3 Enfermedad cerebrovascular30, 212 5.6

4Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado

28, 422 5.3

5 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20, 565 3.8

6 Accidentes de vehículo de motor16, 882 3.1

7 Enfermedades hipertensivas15, 694 2.9

8 Infecciones respiratorias agudas bajas15, 096 2.8

9 Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal 14, 767 2.7

10 Homicidios 13, 900 2.6

La relación entre varias enfermedades hepáticas y La relación entre varias enfermedades hepáticas y anormalidades en el metabolismo de la glucosa se anormalidades en el metabolismo de la glucosa se ha descrito desde tiempos antiguos.ha descrito desde tiempos antiguos.

La medicina clásica contemporánea también lo La medicina clásica contemporánea también lo describe. Así, William Osler en su libro describe. Así, William Osler en su libro Principles Principles and Practice of Medicineand Practice of Medicine ya habla de la poliuria del ya habla de la poliuria del pacinte hepático, vislumbrando ya lo que pacinte hepático, vislumbrando ya lo que actualemente se ha llamado la actualemente se ha llamado la diabetes diabetes hepatogénica.hepatogénica.

Introducción

Chiquete E, et al. Investigación en Salud. 2001

Introducción

Kobashi-Margain RA, et al. Ann Hepatol. 2010

La diabetes mellitus tipo 2 en México tiene una La diabetes mellitus tipo 2 en México tiene una prevalencia de 14.4%.prevalencia de 14.4%.

Por otro lado, la prevalencia de la infección Por otro lado, la prevalencia de la infección crónica por el VHC, comfirmada mediante RT-crónica por el VHC, comfirmada mediante RT-PCR, se estima en <1%.PCR, se estima en <1%.

Introducción

Chiquete E, et al. Intervirology. 2007

Villalpando S, et al. Salud Pub Mex. 2010

Sorprendentemente, sólo existen 3 estudios, uno Sorprendentemente, sólo existen 3 estudios, uno del Hospital Civil de Guadalajara, que analizan del Hospital Civil de Guadalajara, que analizan la relación VHC y DM2.la relación VHC y DM2.

Introducción

Tellez-Ávila FI, et al. World J Gastroenterol. 2008


Chiquete E, et al. En preparación. 2010

Cerca del 40% de los pacientes con la Cerca del 40% de los pacientes con la infección crónica por VHC tendrán alguna infección crónica por VHC tendrán alguna manifestación extrahepática.manifestación extrahepática.

La frecuencia de DM2 en pacientes La frecuencia de DM2 en pacientes crónicamente infectados con VHC se ha crónicamente infectados con VHC se ha estimado, por primera vez en 1994, de entre estimado, por primera vez en 1994, de entre 15-35%, según la serie y el método 15-35%, según la serie y el método empleado.empleado.

Introducción

Pattullo V, et al. Liver Int. 2010

El VHC

Con un estimado de Con un estimado de 170 millones170 millones de de personas seropositivas a anti-VHC en el personas seropositivas a anti-VHC en el mundo, la infección por este virus es un mundo, la infección por este virus es un problema de salud pública global.problema de salud pública global.

Es la causa más importante de cirrosis y Es la causa más importante de cirrosis y transplante hepático, a nivel mundial.transplante hepático, a nivel mundial.

Shepard CW, et al. Lancet Infect Dis. 2005

Epidemiología

En personas En personas asintomáticas asintomáticas que habitan en que habitan en México, la México, la seroprevalencia seroprevalencia combinadacombinada de de anti-VHC es anti-VHC es cercana al cercana al 0.4%.0.4%.

Chiquete E and Panduro C. Intervirology. 2007

Epidemiología


Epidemiología


Epidemiología

Chiquete E, et al. Ann Hepatol. 2005

Epidemiología

En el Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”

Chiquete E, et al. Hepatol Res. 2006

EpidemiologíaEn el Hospital Civil de Guadalajara, las mujeres tienen como

principal factor de riesgo la transfusión, cuya principal indicación antes de 1993 fue obstétrica o ginecológica.


Glucoproteínasde la envoltura(E1 y E2)

Envoltura lipídica

RNA viral (genoma)

Nucleocápside(proteína C)

Tamaño: 55 a 60 nm

Estructura del VHC

Lindenbach BD and Rice CM. Nature. 2005

Central E 1 E 2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5BNH2 - - HOOC

1. Central. Proteína de la cápside

2. E1. Proteína glicosilada de la envoltura, tipo transmembranal.

3. E2. Proteína glicosilada de la envoltura, de tipo transmembranal. Puede interactuar con la PKR.

4. p7 (antes NS1). Proteína altamente hidrofóbica, canal iónico membranal.

5. NS2. Con la región aminoterminal de NS3 forma la autoproteasa viral.

6. NS3. Proteasa y helicasa. Inhibe además a la PKA.7. NS4A . Cofactor esencial de NS3. 8. NS4B. Proteína hidrofóbica. Causa alteraciones membranales necesarias para la formación del virión.

9. NS5A. Proteína fosforilada, posible reguladora de la replicación viral.

10. NS5B. RNA polimerasa dependiente de RNA.

Genómica del VHC

Genómica del VHC

Simmonds J. J Hepatol. 1998

La familia flaviviridae

Hepacivirus

Pestivirus

Flavivirus

100%

100%

100%

98%

100%

87% GBV-ASM 70047

AT 1122PNF 2161

GBVC tro

GBV-B

BVDVCSFV

TBEV

YFVWNV

NV

100%

HCV 2aHCV 3a

HCV 4aHCV 5a

HCV 1aHCV 6a

Genómica del VHC

Zein Z. Clin Microbiol Rev. 2000

SubtipoPorcentaje de similitud con:

1a 1b 1c 2a 2b 2c 3a 3b 4a 5a 6a

1a 100 81 85 65 66 63 67 66 68 69 64

1b 100 77 64 67 64 67 71 64 70 65

1c 100 68 70 67 65 70 64 61 61

2a 100 82 77 67 67 66 66 68

2b 100 81 64 69 65 67 66

2c 100 64 65 65 66 65

3a 100 79 65 67 64

3b 100 66 68 61

4a 100 66 66

5a 100 68

6a 100

Genómica del VHC

1a

22

5

4

3

3 3

1b1b

6

Genómica del VHC

El VHC entra al humano por vía parenteral y puede replicarse en linfocitos, pero su célula preferida para su supervivencia es el hepatocito.


Genómica del VHC


El VHC viaja unido a LDL, VLDL y a inmunoglobulinas; mientras otra fracción de viriones viaja libre.

Penetra a su célula huésped mediante la interacción de las proteínas de la envoltura y receptores celulares (CD81 y LDL-R).

Ciclo del VHC La dislipidemia específicamente exceso de LDL y/o VLDL juega entonces un papel importante.

Genómica del VHC


El receptor CD81 de la célula hospedera interactúa con la glucoproteína E2 del VHC.

El receptor de LDL interactúa con proteínas virales usando LDL y VLDL como mecanismo intermediario.

Ciclo del VHC

5’3’

5’3’

5’3’

RNA (-)

RNA (+)

5’3’

5’3’

5’3’

5’3’

5’3’

NH2 COOH

1. Unión al receptor2. Endocitosis

3. Liberación del RNA

4. Traducción del RNA5. Procesamiento proteico

6. Replicación7. Ensamblaje y liberación


Genómica del VHC

Laskus T, et al. Hepatology. 1998

Contrario a lo que dicta el viejo dogma, el VHC puede infectar muchos tejidos, incluyendo el SNC y las células β del páncreas.

Lauer GM and Walker BD. N Engl J Med. 2001

Ciclo del VHC

El VHC tiene una vida media de 3-5 h en el plasma humano, produciéndose al día 1012 viriones. Esto significa que cada 24 h un solo hepatocito produce 50 viriones.

El VHC no origina un efecto citopático directo, El VHC no origina un efecto citopático directo, pero puede precipitar daño celular mediado pero puede precipitar daño celular mediado inmunológicamente, mediante la expresión de inmunológicamente, mediante la expresión de antígenos virales por parte de la célula antígenos virales por parte de la célula infectada.infectada.


Ciclo del VHC

Ciclo del VHC

Historia naturalHistoria natural

Viremia persistenteViremia persistente((74 - 86%74 - 86%))

CirrosisCirrosis((15 - 20%15 - 20%))

CarcinomaCarcinoma hepatocelularhepatocelular

((1 - 5%1 - 5%))

20 a 30 años 5 a 10 años


Ciclo del VHC

El tratamiento actual de la infección crónica El tratamiento actual de la infección crónica por VHC se fundamenta en el uso del por VHC se fundamenta en el uso del interferón interferón (o su pegilado) en combinación (o su pegilado) en combinación con ribavirina.con ribavirina.

Son equivalentes en eficacia y seguridad las Son equivalentes en eficacia y seguridad las formas 2a (PEGASYS) y 2b (PEGTRON) del formas 2a (PEGASYS) y 2b (PEGTRON) del interferón interferón . .

De Francesco R and Migliaccio G. Nature. 2005

Tratamiento con interferón

El patrón de respuesta al interferón El patrón de respuesta al interferón es muy es muy variable, encontrándose pacientes que variable, encontrándose pacientes que disminuyen la carga viral, pero que semanas disminuyen la carga viral, pero que semanas después del tratamiento retornan a niveles después del tratamiento retornan a niveles cercanos al basal.cercanos al basal.

Esto sugiere la posible emergencia de Esto sugiere la posible emergencia de resistencia resistencia primariaprimaria o o secundariasecundaria a los a los efectos antivirales del interferón efectos antivirales del interferón , sobretodo , sobretodo en genotipo 1.en genotipo 1.

Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature. 2005


El interferón El interferón se usó por primera vez en se usó por primera vez en 1986 en el tratamiento de lo que en ese 1986 en el tratamiento de lo que en ese entonces era la “hepatitis no-A, no-B”.entonces era la “hepatitis no-A, no-B”.

Su uso en el tratamiento de la infección por el Su uso en el tratamiento de la infección por el recién descubierto VHC fue aprobado por la recién descubierto VHC fue aprobado por la FDA en 1991.FDA en 1991.


Hoofnagle JH, et al. New Engl J Med. 1986

Interferón endógeno

Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis. 2003

El interferón El interferón pertenece a los interferones pertenece a los interferones endógenos de tipo 1. Esta molécula tiene 14 endógenos de tipo 1. Esta molécula tiene 14 genes (en genoma haploide).genes (en genoma haploide).

Aunque endógenamente todos los interferones Aunque endógenamente todos los interferones de tipo 1 tienen actividad antiviral en general y de tipo 1 tienen actividad antiviral en general y en contra del VHC en contra del VHC in vitroin vitro, sólo el interferón , sólo el interferón ha sido eficaz en la eliminación del VHC ha sido eficaz en la eliminación del VHC in vivoin vivo..

El muy notable avance que se logró con la El muy notable avance que se logró con la pegilación del interferón pegilación del interferón y el tratamiento y el tratamiento combinado con ribavirina se ha visto oscurecido combinado con ribavirina se ha visto oscurecido en parte por la errática respuesta que en parte por la errática respuesta que demuestran algunas personas.demuestran algunas personas.

Afortunadamente, la mayoría de quienes Afortunadamente, la mayoría de quienes presentan una presentan una respuesta viral sostenidarespuesta viral sostenida la la mantienen por años.mantienen por años.




Respuesta con interferón

Factores virales

Genotipos 2 y 3 (en contraste con el 1b)

Baja carga viral al inicio

Mayor diversidad de cuasiespecies (?)

Hepatitis aguda (en contraste con la crónica)

Factores del hospedero

Género femenino

Jóvenes

Fibrosis hepática leve

Menor IMC y peso corporal

Grupo bio-étnico sin ascendencia africana

Bajos niveles de IL-8

Ausencia de comorbilidades significativas

Factores asociados a RVS


Cinética viral e interferón

Acciones del interferón


•Inhibición de la replicación viral.Inhibición de la replicación viral.

•Inhibición de la traducción de proteínas del VHC.Inhibición de la traducción de proteínas del VHC.

•Supresión de la proliferación celular.Supresión de la proliferación celular.

•Potenciación de la función fagocítica de macrófagos.Potenciación de la función fagocítica de macrófagos.

•Potenciación de la citotoxicidad linfocítica contra Potenciación de la citotoxicidad linfocítica contra células infectadas.células infectadas.

•Inhibición de la producción de colágena y Inhibición de la producción de colágena y potenciación de su degradación.potenciación de su degradación.


El interferón El interferón evoca la transcripción de genes y evoca la transcripción de genes y la producción de un importante grupo de la producción de un importante grupo de proteínas, las IRF (proteínas, las IRF (interferon regulatory factorinterferon regulatory factor).).

Son los IRFs los que bloquean la traducción de Son los IRFs los que bloquean la traducción de proteínas del VHC y la replicación viral.proteínas del VHC y la replicación viral.

Mecanismos del interferón



Particularmente, la PKR inhibe la síntesis Particularmente, la PKR inhibe la síntesis proteica mediante el bloqueo de una proteína proteica mediante el bloqueo de una proteína del hospedero que el VHC utiliza para la del hospedero que el VHC utiliza para la síntesis de sus propias proteínas: el eIF-2 síntesis de sus propias proteínas: el eIF-2 ((eukaryotic initiation factor-2eukaryotic initiation factor-2).).

Al bloquear a eIF-2, el virus se ve con Al bloquear a eIF-2, el virus se ve con dificultades para su “proliferación”. dificultades para su “proliferación”.


Resistencia al interferón

Hasta ahora se sabe que algunas proteínas Hasta ahora se sabe que algunas proteínas virales son las responsables del “bloqueo” en la virales son las responsables del “bloqueo” en la señalización intracelular normalmente evocada señalización intracelular normalmente evocada por el interferón por el interferón ..

Estas proteínas (Estas proteínas (E2E2, , NS3/4ANS3/4A y y NS5ANS5A) ) interactúan con mediadores intracelulares de interactúan con mediadores intracelulares de respuesta al interferón, especialmente la respuesta al interferón, especialmente la enzima enzima PKR PKR ((protein kinase Rprotein kinase R).).

Hofmann WP, et al. J Clin Virol. 2005

Resistencia al interferón

Hofmann WP, et al. J Clin Virol. 2005

E2PKR

eIF-2

NS3

NS4A

Traducción de proteínas del VHC

NS5A

Relación entre VHC y DM2

VHC y DM2

La asociacón epidemiológica de la infección por La asociacón epidemiológica de la infección por VHC y la DM2 es un tanto confusa, pues en VHC y la DM2 es un tanto confusa, pues en muchos estudios sólo consideraron a personas muchos estudios sólo consideraron a personas seropositivas a anti-VHC y seropositivas a anti-VHC y NONO una prueba una prueba confirmatoria por RT-PCR.confirmatoria por RT-PCR.

La proporción de falsos positivos de los anti-La proporción de falsos positivos de los anti-VHC es de 30-40%.VHC es de 30-40%.

Chiquete E, et al. Ann Hepatol. 2005

VHC y DM2Pocos son los estudios que evalúan la Pocos son los estudios que evalúan la frecuencia de la DM2 en personas con viremia frecuencia de la DM2 en personas con viremia detectable.detectable.

Esto es importante, pues se sabe que el VHC Esto es importante, pues se sabe que el VHC origina:origina:

1.1.Resistencia periférica a la insulina.Resistencia periférica a la insulina.

2.2.Disfunción de células β.Disfunción de células β.

Pattullo V, et al. Liver Int. 2010

VHC y DM2


VHC y DM2En el Hospital Civil de Guadalajara se En el Hospital Civil de Guadalajara se estudiaron a 125 pacientes >20 años de edad, estudiaron a 125 pacientes >20 años de edad, todos seropositivos a anticuerpos anti-VHC.todos seropositivos a anticuerpos anti-VHC.

Un total de 22 (Un total de 22 (17.6%17.6%) presentaron DM2, cuya ) presentaron DM2, cuya frecuencia fue mayor entre los pacientes con frecuencia fue mayor entre los pacientes con viremia detectable (n = 73), en comparación con viremia detectable (n = 73), en comparación con los que resultaron negativos (n = 52) al RT-PCR los que resultaron negativos (n = 52) al RT-PCR ((23.3% 23.3% vs. vs. 9.6%9.6%, respectivamente; p = 0.048)., respectivamente; p = 0.048).


VHC y DM2

Hubo 14 pacientes tratados con interferón + Hubo 14 pacientes tratados con interferón + ribavirina. Ninguno de los 6 pacientes que ribavirina. Ninguno de los 6 pacientes que respondieron a interferón (negativización de respondieron a interferón (negativización de viremia) presentaron DM2.viremia) presentaron DM2.

En contraste, 2 de los 8 pacientes que no En contraste, 2 de los 8 pacientes que no respondieron (25%) presentaron DM2. respondieron (25%) presentaron DM2.


VHC y DM2

Sin embargo, es importante notar que los Sin embargo, es importante notar que los pacientes con DM2 fueron más añosos, en pacientes con DM2 fueron más añosos, en comparación con los que no presentaron esta comparación con los que no presentaron esta condición condición (57.7 vs 44.5 años, p<0.001).



VHC y DM2 en el Hospital Civil de GuadalajaraVHC y DM2 en el Hospital Civil de Guadalajara

Age decadesNational Mexican

reference

All patients reactive to anti-HCV antibodies

(n = 125)

Patients with confirmed past

or present viremia(n = 79)

Patients with current viremia

(n = 73)

Interferon-näive patients with

current viremia(n = 65)

20 – 29 years, %3.3 0 0 0 0

30 – 39 years, %8.5 6.3 0 0 0

40 – 49 years, %16.5 3.0 4.0 4.2 4.5

50 – 59 years, %31.1 32.4 40.0 47.6 44.4

60 – 69 years, %32.75 46.7 50.0 50.0 55.6

70 – 97 years, %26.1 20.0 25.0 25.0 25.0

VHC y DM2


5

0

10

15

20

25

30

14.4%

17.6%

23.3% 23.1%

National reference

Patients with anti-HCV antibodies(n = 125)

Patients with past or


Patients with


Interferon-näive patients with


21.5%

Pre

va

len

ce

of

typ

e 2

dia

be

tes

m

ell

itu

s,

%VHC y DM2 en el Hospital Civil de GuadalajaraVHC y DM2 en el Hospital Civil de Guadalajara

VHC y DM2


VHC y DM2 en el Hospital Civil de GuadalajaraVHC y DM2 en el Hospital Civil de Guadalajara

VariableRegression Coefficient

Standard errorOddos ratio

(95% confidence interval)

Age, each decade from 20 years 0.86 0.24 2.36 (1.47 – 3.79)

Constant -5.60 4.328 –

* Adjusted for gender, HCV viremia, liver decompensation, alcohol consumption, smoking habit and educational level. Hosmer-Lemeshow test for goodness of fit in final step of the regression model: 2 = 4.37, 1 df, p = 0.22.

VHC y DM2

VHC y DM2

Se observó una alta frecuencia de DM2 en Se observó una alta frecuencia de DM2 en pacientes con viremia detectable. Aquellos pacientes con viremia detectable. Aquellos tratados con interferón + ribavirina y que tratados con interferón + ribavirina y que responden, posiblemente presenten un riesgo responden, posiblemente presenten un riesgo menor de DM2.menor de DM2.

Sin embargo, en este estudio no se descarta a Sin embargo, en este estudio no se descarta a la edad como el principal factor determinante en la edad como el principal factor determinante en el riesgo de DM2.el riesgo de DM2.


VHC y DM2

La prevalencia aquí encontrada para sujetos La prevalencia aquí encontrada para sujetos con viremia detectable es muy similar a la de con viremia detectable es muy similar a la de los 2 estudios mexicanos precedentes:los 2 estudios mexicanos precedentes:

1. Aquí: 1. Aquí: 23.3%23.3%

2. Kobashi-Marguain RA, 2010: 2. Kobashi-Marguain RA, 2010: 22.7%22.7%

3. Téllez-Ávila FI, 2008: 3. Téllez-Ávila FI, 2008: 22.4%22.4%


VHC y DM2¿Por qué origina DM2 el VHC?¿Por qué origina DM2 el VHC?

1.El VHC infecta a las células β del páncreas.1.El VHC infecta a las células β del páncreas.

2.El VHC origina elevación del TNFα y de IL-6, 2.El VHC origina elevación del TNFα y de IL-6, causando resistencia muscular a insulina.causando resistencia muscular a insulina.

3.El VHC infecta músculo también y su proteína 3.El VHC infecta músculo también y su proteína core interactúa con los IRS, impidiendo la core interactúa con los IRS, impidiendo la señalización intracelular de insulina.señalización intracelular de insulina.

Es necesario realizar estudios poblacionales Es necesario realizar estudios poblacionales para clrificar la verdadera magnitud de la para clrificar la verdadera magnitud de la asociacón entre DM2 y VHC en México.asociacón entre DM2 y VHC en México.

Perspectivas

Health & Medicine

Erwin. vhc y dm2