FACTEURS FAMILIAUX liés FACTEURS FAMILIAUX liés à la RESISTANCE ou à la SUSCEPTIBILITEà la RESISTANCE ou à la SUSCEPTIBILITE

vis à vis du PALUDISMEvis à vis du PALUDISME

Facteurs EnvironnementauxFacteurs Environnementauxet Facteurs Génétiques qui et Facteurs Génétiques qui

InfluencentInfluencentla Sensibilité au Paludisme.la Sensibilité au Paludisme.

Centre International de Recherches Médicales de Franceville, GabCentre International de Recherches Médicales de Franceville, Gabon. on. Bourse de soutien de la Société de Secours des Amis des SciencesBourse de soutien de la Société de Secours des Amis des Sciences..

Résistance innéeRésistance innée

Réponse immunitaireRéponse immunitaire

ProtectionProtection

Niveau de Niveau de

transmissiontransmission

Virulence,Virulence,

Polymorphisme etPolymorphisme et

variation antigvariation antigééniquenique

+ + =+ + =

inoculationinoculationinoculation niveau de niveau de transmission/expositiontransmission/exposition

immunitimmunitéé stade stade prpréé--éérytrocytairerytrocytaire

immunitimmunitéé antianti--parasitaire parasitaire (âge) et protection inn(âge) et protection innééee

immunitimmunitéé antianti--maladie (DP, âge)maladie (DP, âge)

infection stade sanguininfection stade sanguininfection stade sanguinéchecsééchecschecs

densité parasitairedensitdensitéé parasitaireparasitaire

seuil pyrogèneseuil pyrogseuil pyrogèènene

accaccèès simple, accs simple, accèès ss séévvèère, dre, dééccèès.s.

Facteurs de protection contre le paludisme:Facteurs de protection contre le paludisme:

Quels sont les Quels sont les facteurs qui facteurs qui peuvent expliquer peuvent expliquer une telle disparité une telle disparité d’un phénotype d’un phénotype parasitologique dans parasitologique dans une population une population vivant dans le même vivant dans le même environnement ? environnement ?

Disparité des sujets dans une même population:Disparité des sujets dans une même population:

0,10,1 0,20,2 0,30,3 0,40,4 0,50,5 0,60,6 0,70,7 0,80,8 0,90,9 1,01,0

00

22

44

66

88

1010

1212

1414

Fréquence de lames positives pour Fréquence de lames positives pour Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum

Données recueillies en 1994 et 1995 Données recueillies en 1994 et 1995 sur 280 enfants scolarisés à sur 280 enfants scolarisés à DiengaDienga, Gabon., Gabon.

Distribution familiale des MDPA (moyennes de Distribution familiale des MDPA (moyennes de densités parasitaires ajustées): densités parasitaires ajustées):

Données recueillies en 1994 et 1995 Données recueillies en 1994 et 1995 sur 126 enfants scolarisés de 32 fratries de sur 126 enfants scolarisés de 32 fratries de DiengaDienga, Gabon., Gabon.

Comparaison de moyennes, test ANOVA Comparaison de moyennes, test ANOVA PP<0,01.<0,01.

fratriesfratries

MDPAMDPA--1,001,00 --0,500,50 0,000,00 0,500,50 1,001,00 1,501,50

FrFréé q

uenc

es d

es in

fect

ions

qu

ence

s de

s in

fect

ions

pa

r pa

r P.

mal

aria

eP.

mal

aria

e(%

) (%

) 11

1010

100100

F10F10

F21F21

F51F51

F73F73

F80F80

F116F116

F149F149F178F178

F278F278Distribution familiale des Distribution familiale des infections par infections par P.malariaeP.malariae..KruskalKruskal--WallisWallis PP<0,05.<0,05.

Moyennes et dMoyennes et dééviations standards.viations standards.

Données recueillies en 1998 sur 9 fratriesDonnées recueillies en 1998 sur 9 fratries

Distribution familiale des MDPA et des fréquences Distribution familiale des MDPA et des fréquences d’infections par d’infections par P. malariaeP. malariae : :

Distribution familiale des Distribution familiale des MDPAMDPA. ANOVA . ANOVA PP<0,01.<0,01.

CorrCorréélation entre les 2 lation entre les 2 variables.variables.

rr22 = 0,87= 0,87

Les fratries et les phénotypes parasitologiques:Les fratries et les phénotypes parasitologiques:

Moyennes et dMoyennes et dééviations standards.viations standards.

DDéélai de lai de rrééinfection infection

MDPA MDPA

FrFrééquence des quence des infections par infections par P.malariaeP.malariae

FratriesFratries

F10

F10

F21

F21

F51

F51

F73

F73

F80

F80

F116

F116

F149

F149

F178

F178

F278

F278

MA

PDM

APD

--1,51,5

--1,01,0

--0,50,5

0,00,0

0,50,5

1,01,0

1,51,5

2,02,0

FrFr éé quence des infections quence des infections àà

P. malariae

P. malariae

--1010

00

1010

2020

3030

4040

5050

DDéé l

ai d

e r

lai d

e r éé

infe

ctio

n (s

emai

nes)

infe

ctio

n (s

emai

nes) 00

55

1010

1515

2020

2525

3030

Les fratries partagent un Les fratries partagent un environnement et un environnement et un patrimoine génétique patrimoine génétique

commun.commun.

Les enfants membres d’une même Les enfants membres d’une même fratrie ont un niveau de sensibilité fratrie ont un niveau de sensibilité

plus homogène qu’un ensemble plus homogène qu’un ensemble d’enfants de familles différentes.d’enfants de familles différentes.

Quels sont les facteurs qui Quels sont les facteurs qui peuvent expliquer la distribution peuvent expliquer la distribution

familiale de la sensibilitfamiliale de la sensibilitéé au au paludisme ?paludisme ?

Facteurs liés à la transmission ?Facteurs liés à la transmission ?

Facteurs génétiques ?Facteurs génétiques ?

Facteurs immunologiques ?Facteurs immunologiques ?

0 250m0 250m

MosaMosaïïque de que de photos aphotos aéériennes riennes prises en 1/99 et prises en 1/99 et

6/99.6/99.

Avec lAvec l’’autorisation autorisation dd’’Hugo Hugo PilkingtonPilkington..

NN

Le Village de Le Village de DiengaDienga::

CamerounCameroun

GuineaGuinea

EquatorialEquatorial

CongoCongo

Franceville Franceville (C.I.R.M.F.)(C.I.R.M.F.)

DiengaDienga

100 km100 km100 km100 km

NNNN

DomarleDomarle, O., , O., et et alal. 1999. . 1999. FactorsFactors influencinginfluencing resistanceresistanceto to reinfectionreinfection withwith Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum. . AmericanAmericanJournal Journal ofof Tropical Tropical MedicineMedicine andand HygieneHygiene 61:92661:926--931.931.

DomarleDomarle, O., , O., et et alal. 2002. . 2002. FamilyFamily analysisanalysis ofof malaria malaria infection in infection in DiengaDienga, Gabon. , Gabon. AmericanAmerican Journal Journal ofofTropical Tropical MedicineMedicine andand HygieneHygiene 66:12466:124--9.9.

Analyse rétrospective des captures de moustiques:Analyse rétrospective des captures de moustiques:

Le taux de Le taux de frfrééquentation des quentation des vecteurs est vecteurs est significativement plus significativement plus éélevlevéé dans la moitidans la moitiééNord du village que Nord du village que dans la moitidans la moitiéé Sud. Sud. Test de Test de WelchWelch ; ; PP<0,05.<0,05.

0,406 to 0,540 0,406 to 0,540 0,271 to 0,405 0,271 to 0,405 0,136 to 0,270 0,136 to 0,270 0 to 0,135 0 to 0,135

MoitiéNordMoitiMoitiééNordNord

MoitiéSudMoitiMoitiééSudSud

F116F116F116F149F149F149

F178F178F178F278F278F278

F73F73F73

F80F80F80F51F51F51

F10F10F10F21F21F21

NNN

0 250m0 250m0 250m

FoyersFoyers

RouteRouteprincipaleprincipale

Indice de frIndice de frééquentationquentation

E.I.R. = 100/anE.I.R. = 100/an

Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux vecteurs et des phénotypes parasitologiques.vecteurs et des phénotypes parasitologiques.

MDPAMDPA ((P.falciparumP.falciparum))

0,33 to 0,82 0,33 to 0,82 0,19 to 0,33 0,19 to 0,33

--0,05 to 0,19 0,05 to 0,19 --0,58 to 0,58 to ––0,050,05

Moyenne % des lames Moyenne % des lames positives pour positives pour P.malariaeP.malariae..

20 to 32 20 to 32 17 to 20 17 to 20 8 to 17 8 to 17 2 to 82 to 8

TrapeTrape, J., J.--F., F., et et alal.. 1992. 1992. VectorVector densitydensity gradients gradients andand thethe epidemiologyepidemiology of of urbanurban malaria in Dakar, malaria in Dakar, SenegalSenegal. . AmericanAmerican Journal Journal of Tropical of Tropical MedicineMedicine andand HygieneHygiene 47:18147:181--189.189.

Distance (m)

0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910

Nom

bre

d'A

n. a

rabi

ensi

s po

ur 1

00 p

ièce

s

0

100

200

300

400

500

An. arabiensis saison sèche An. arabiensis saison humide

Distance (m)

0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910

Nom

bre

d'A

n. a

rabi

ensi

s po

ur 1

00 p

ièce

s

0

100

200

300

400

500

An. arabiensis saison sèche An. arabiensis saison humide

Dispersion Dispersion d’d’AnophelesAnophelesarabensisarabensis en en fonction de la fonction de la distance entre un distance entre un marécage et les marécage et les habitationshabitations

TrapeTrape, J., J.--F., F., et et alal.. 1993. Malaria 1993. Malaria morbiditymorbidity amongamong childrenchildren exposedexposed to to lowlow seasonalseasonal transmission in Dakar, transmission in Dakar, SenegalSenegal andand itsitsimplications for malaria control in tropical implications for malaria control in tropical AfricaAfrica. . AmericanAmerican Journal Journal ofof Tropical Tropical MedicineMedicine andand HygieneHygiene 48:74848:748--756.756.

Impact de la Impact de la transmission sur le transmission sur le morbidité.morbidité.

zone zone hypoendémiquehypoendémique

urbaine de Dakar, urbaine de Dakar, quartier très quartier très homogène.homogène.

distance (m)

0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910

Taux

d'in

cide

nces

ann

uelle

s

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

incidence minimaleincidence maximale

distance (m)

0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910

Taux

d'in

cide

nces

ann

uelle

s

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

incidence minimaleincidence maximale

Polymorphisme des érythrocytes:Polymorphisme des érythrocytes:

Groupe sanguin (Groupe sanguin (nonOnonO / O). / O). Trait drTrait dréépanocytaire (AA / AS). panocytaire (AA / AS). PhPhéénotype de la G6PD (non dnotype de la G6PD (non dééficient / dficient / dééficient). ficient). GGéénotype de la G6PD (pas dnotype de la G6PD (pas d’’allallèèle Ale A-- / all/ allèèle Ale A--).).

Aucune relation avec les phAucune relation avec les phéénotypes parasitologiques. notypes parasitologiques.

DDéélai de rlai de rééinfection. infection. FrFrééquence des infections par quence des infections par P.malariae.P.malariae.MDPA.MDPA.

Abel, L., Abel, L., et et alal.. 1992. 1992. SegregationSegregation analysisanalysis detectsdetects a major a major genegene controllingcontrolling bloodblood infection infection levelslevels in in humanhuman malaria. malaria. AmericanAmericanJournal of Journal of HumanHuman GeneticsGenetics 50:130850:1308--1317.1317.

Chez 42 familles CamerounaisesChez 42 familles Camerounaises

mise en évidence d’un gène récessif majeur qui contrôle le niveamise en évidence d’un gène récessif majeur qui contrôle le niveau de u de l’infection.l’infection.

RihetRihet, P., , P., et et alal. 1998. . 1998. HumanHuman malaria : malaria : segregationsegregation analysisanalysis ofof bloodblood infection infection levelslevels in a in a suburbansuburban area area andand a rural area in a rural area in Burkina Faso. Burkina Faso. GeneticGenetic EpidemiologyEpidemiology 15:43515:435--450.450.

Chez 53 familles rurales et 43 familles urbaines du Burkina FasoChez 53 familles rurales et 43 familles urbaines du Burkina FasoGarcia, A., Garcia, A., et et alal.. 1998. 1998. GeneticGenetic control of control of bloodblood infection infection levelslevels in in humanhuman malaria: malaria: evidenceevidence for a for a complexcomplex geneticgenetic model. model. AmericanAmerican Journal of Tropical Journal of Tropical MedicineMedicine andand HygieneHygiene 58:48058:480--488.488.

Chez 44 familles du sudChez 44 familles du sud--CamerouneCameroune

mise en évidence de facteurs génétiques complexes qui contrôlentmise en évidence de facteurs génétiques complexes qui contrôlent la densité la densité parasitaire ; effet plus marqué chez les enfants que chez les adparasitaire ; effet plus marqué chez les enfants que chez les adultes.ultes.

Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un contrôle génétique de l’infection. contrôle génétique de l’infection.

PNNPNNTNFTNF

TNFTNF

HépatocyteHépatocyte

TNFTNF--αα

YY YY

Y Y

Y Y

Y Y

Y Y

Y Y

Y Y

Y Y

Y Y

YYYY

YY

YY

YY

YY

YYYY

YYYY YY

LyBLyB

C PAC PA

CD4CD4

CTLCTL

IFNIFN--γγ

TNFTNF

ILIL--88

ADCCADCCMMØØ

YY

YYY

AucanAucan, C., , C., et et alal. 2001. Familial . 2001. Familial correlationcorrelation ofof immunoglobulinimmunoglobulin G G subclasssubclass responsesresponses to Plasmodium falciparum to Plasmodium falciparum antigensantigens in Burkina Faso. Infection in Burkina Faso. Infection andand ImmunityImmunity 69:99669:996--1101.1101.

Corrélation familiale de la réponse humorale (Corrélation familiale de la réponse humorale (IgGIgG et sous classes) et sous classes) spécifique d’antigène des stades sanguins de spécifique d’antigène des stades sanguins de P. falciparum.P. falciparum.« La réponse « La réponse IgGIgG--soussous classe dirigée contre les antigènes des stades sanguins de classe dirigée contre les antigènes des stades sanguins de P. falciparumP. falciparum

est partiellement influencée par les facteurs génétiques humainsest partiellement influencée par les facteurs génétiques humains. ». »

StirnadelStirnadel, H., , H., et et alal. 2000. . 2000. AssessmentAssessment ofof differentdifferent sources sources ofof variation in variation in thethe antibodyantibody responsesresponses to to specificspecific malaria malaria antigensantigens in in childrenchildren in in PapuaPapua New New GuineaGuinea. International Journal . International Journal ofof EpidemiologyEpidemiology 29:57929:579--586.586.

Agrégation familiale de la réponse Agrégation familiale de la réponse IgGIgG spécifiques ; facteurs génétiques ou spécifiques ; facteurs génétiques ou environnementaux ?environnementaux ?

SjSjööbergberg, K., , K., et et alal.. 1992. 1992. GeneticGenetic regulationregulation ofof humanhuman antianti--malaria malaria antibodiesantibodies in in twinstwins. . ProceedingsProceedings ofof thethe National National AcademyAcademy ofof Sciences Sciences ofof thethe USA 89:2101USA 89:2101--2104.2104.

Les taux dLes taux d’’anticorps spanticorps spéécifiques sont plus concordants chez les jumeaux cifiques sont plus concordants chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes vivants dans le même monozygotes que chez les jumeaux dizygotes vivants dans le même environnement environnement rréégulation ggulation géénnéétique de la rtique de la rééponse humorale. ponse humorale.

Corrélation familiale de la réponse immunitaireCorrélation familiale de la réponse immunitaire

AmadoriAmadori, A., , A., et et alal. 1995. . 1995. GeneticGenetic control control ofof thethe CD4/CD8 CD4/CD8 TT--cellcell ratio in ratio in humanshumans. Nature . Nature MedicineMedicine 1:12791:1279--1283.1283.

Le ratio CD4+/CD8+ est génétiquement contrôlé.Le ratio CD4+/CD8+ est génétiquement contrôlé.

Garcia, A., Garcia, A., et et alal. 1998. Linkage . 1998. Linkage analysisanalysis ofof bloodblood Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum levelslevels: : InterestInterest ofof thethe 5q315q31--q33 q33 chromosome chromosome regionregion. . AmericanAmerican Journal Journal ofof Tropical Tropical MedicineMedicine andand HygieneHygiene 58:70558:705--709.709.

RihetRihet, P., , P., et et alal. 1999. . 1999. GeneticGenetic dissection dissection ofof Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum bloodblood infection infection levelslevels andand otherother complexcomplex traits traits relatedrelated to to humanhuman malaria infection. malaria infection. ParassitologiaParassitologia 41:8341:83--7.7.

Le niveau d’infection au stade sanguin est sous contrôle d’un coLe niveau d’infection au stade sanguin est sous contrôle d’un complexe mplexe génétique associé à la région chromosomique 5q31génétique associé à la région chromosomique 5q31--q33.q33.

Les variations de cette région expliquent 45% de la variance de Les variations de cette région expliquent 45% de la variance de la charge la charge parasitaire.parasitaire.

Chromosome 5q31Chromosome 5q31--33: 33:

•• Interleukines (ILInterleukines (IL--3, IL3, IL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--9, IL9, IL--13, 13, ILIL--12)12)

•• CD14CD14

•• CSF2 (CSF2 (Stimulating Colony FactorStimulating Colony Factor))

•• IRF1 (IRF1 (InferonInferon Regulating FactorRegulating Factor))

Analyse de ségrégation et analyse de lienAnalyse de ségrégation et analyse de lien

•• Les facteurs liLes facteurs liéés s àà la transmission semblent jouer un rôle mineur en la transmission semblent jouer un rôle mineur en zone de forte transmission.zone de forte transmission.

•• Les facteurs gLes facteurs géénnéétiques litiques liéés aux globules rouges plutôt associs aux globules rouges plutôt associéés s àà la la rréésistance contres les accsistance contres les accèès graves ?s graves ?

CONCLUSIONCONCLUSION

•• Les facteurs immunologiques, sous contrôle Les facteurs immunologiques, sous contrôle ggéénnéétique, jouent probablement un rôle majeur.tique, jouent probablement un rôle majeur.

Effet additif trEffet additif trèès probables probable

•• Facteurs liFacteurs liéés aux souches de s aux souches de P. falciparumP. falciparumcirculantes ?circulantes ?

Facteurs expliquant la disparité du phénotype Facteurs expliquant la disparité du phénotype MDPA dans une populationMDPA dans une population

IntIntéérêts de lrêts de l’é’étude familiale:tude familiale:

•• Sujets partageant le même environnement (domicile, pratiques Sujets partageant le même environnement (domicile, pratiques socialessociales……).).

•• Sujets partageant un patrimoine gSujets partageant un patrimoine géénnéétique commun.tique commun.

SSéélection des facteurs influenlection des facteurs influenççant la sensibilitant la sensibilitéé ou la rou la réésistance sistance contre le paludisme.contre le paludisme.

CONCLUSIONCONCLUSION

Approche permettant de comprendre comment Approche permettant de comprendre comment interagissent les facteurs qui contrôlent le interagissent les facteurs qui contrôlent le

niveau individuel de la sensibiliténiveau individuel de la sensibilité