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Maestría en Ciencias Básicas BiomédicasMSc (c) Francisco Javier León
Farmacogenética_________
• Pharmakon (fármaco o veneno) + Logos (palabra o tratado)El estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo
Farmacología Generalidades
• Aumento de fármacos prescritos.• Avance considerable en la síntesis y
utilización de los fármacos.• ¿Administración de la dosis perfecta?
Con la misma enfermedad
Variabilidad en la respuesta: Eficacia y Toxicidad
Etapas de un fármaco el organismo
I Etapa Biofarmaceutica
•Desintegración del preparado farmacéutico
•Disolución del principio activo
II Etapa Farmacocinética
•Absorción
•Distribución
•Biotransformación
• Excreción
III Etapa Farmacodinamica
• Interacción fármaco receptor
• Efecto farmacológico esperado
F
Á
R
M
A
C
O
E
F
E
C
T
O
Fármaco disponible
para suABSORCIÓN
Fármaco disponible
para su ACCIÖN
Farmacocinética: Metabolismo de un fármaco en el cuerpo
Metabolismo de fármacos:Biotransformación
Compuestos Extraños al organismo
XenobióticosFármacos
ConservantesColorantesPesticidas
Compuestos Propios del organismo
Hormonas esteroidesPigmentos biliares
Poco solubles en aguaBiológicamente activos
en parte venenosos
Reacciones de la fase I
“desintoxicación”
Productos de transformación
ConjugadosReacciones de la fase II
Reacciones de transformaciónRompimientos hidrolíticos: HidroxilacionesOxidaciones: formación de epóxidos, desalquilación, desaminaciónReducción: Enlaces carbonílicosMetilación: NeurotransmisoresDesulfuración Realizadas por el sistema citocromo P450
Formación de conjugadosGlucuronilación
Esterificación con sulfatoAmidación con Glicina y
Glutamina
Hidrosolubles, inactivos, no venenosos
Citocromos P 450
Descubierto por M. Klingenberg (1958)Nomenclatura CYPParticipa Metabolismo oxidativo
Citocromo P450Sistema CYP
• Subfamilia• Familia• Enzima especifica• Isoformas
Ejemplo: CYP2C9
• A igual dosis efectos diferentes.• Se alcanzan concentraciones distintas de fármaco en lugares
específicos de acción.• Transportadores de membrana• Enzimas metabolizadoras• Receptores de fármacos son sistemas de alta afinidad • Genes de los receptores presentan polimorfismos
Farmacogenética de los transportadores y receptores de fármacos
El estudio de la forma en que las personasresponden a las medicinas según su herenciagenética es lo que se denomina farmacogenética
Farmacogenética
“Farmacología” el estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo
“Genética”el estudio de cómo se transmite la herencia genética
Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos
Relacionados con el fármacoCaracterísticas fisicoquímicas y farmacéuticasDosisTipo de formulación (excipientes)
Vías de administración
Relacionados con el paciente
Factores genéticos: Monogénico (Patrón mendeliano) Poligénico en la expresión de un determinado carácter(actividad metabólica, eficacia de determinados transportadores farmacológicos o sensibilidad de receptores Factores fisiológicos: Edad, sexo, embarazo-lactancia, función renal y hepática Factores patológicos: Alergias , insuficiencia hepática, renal y cardiovascular Factores psicológicos: Efecto placebo o terapéutico
Relacionados con el ambiente
Administración concomitante de dos fármacos
Dieta
Alcohol
Tabaco
Exposición a agentes contaminantes
Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos: Relacionados con el paciente
Tomado de Velázquez Farmacología Básica y Clínica, 17 Ed. Capitulo 69
La warfarina
La warfarina es un anticoagulante oral
Se indica en pacientes con tromboembolismovenoso, con fibrilación auricular, en prevenciónsecundaria de infarto de miocardio, pacientes conprótesis valvulares cardiacas.
Es un fármaco de difícil manejo porque su dosisóptima depende de factores de riesgo como la edaddel paciente, su dieta y el uso de otrosmedicamentos y plantas medicinalessimultáneamente.
Si toman dosis más altas de las adecuadaspresentan riesgo de hemorragias, y si recibenmenor dosis de la necesaria pueden presentartrombosis.
Evalúa la función de la vía extrínseca y común de la coagulación, los factores VII, V, X, II, I y XIII, mediante la adición de tromboplastina (factor tisular) y calcio al plasma citratado.
V R: 11 a 13,5 seg.Formación del coágulo
Cascada de la coagulación yEl tiempo de protrombina (TP)
Índice Internacional Normalizado
INR = (TP del paciente/TP normal) ISI
ISI: asignado a la tromboplastina utilizada
riesgo de Trombosis =1 < INR > 4 = alto riesgo hemorragiasRango ideal de INR entre 1,5 y 3
La warfarinaCYP2C9 (10q24.2) codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450
La warfarina (Coumadin ® ) dosis inicial de 2 a 5 mg diarios se reduce enpacientes con variantes genéticas de las enzimas CYP2C9 (10q24.2) yVKORC1.
El gen CYP2C9 está implicado en el metabolismo de la warfarina.El gen VKORC1 ayuda en la regulación de la disponibilidad.
Se estima que un tercio de los pacientes que reciben warfarina, la metabolizande manera diferente a la esperada.
En concreto las personas con este tipo de variantes genéticas necesitarán ladosis de warfarina más baja respecto al resto de pacientes.
CYP2C9 (10q24.2)Codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450
Variantes alélicas (polimorfismos)CYP2C9*1 NormalCYP2C9*2 C430T (Arg144Cys) deficiencia del 5%CYP2C9*3 A1075C (Ile359Leu) deficiencia del 12%
Metaboliza fármacos con índice terapéutico pequeñoLas concentraciones entre la dosis mínima eficaz y tóxicaes muy pequeña
La forma genética usual del CYP2C9 con una actividad enzimática normal se denomina CYP2C9*1.
Variaciones genéticas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 metabolizan más lentamente
• En un estudio caucásicos:• El 11% de los pacientes eran portadores del CYP2C9*2 • El 7% eran portadores de la variante CYP2C9*3.
CYP2C9
EnzimaVariantes
alélicasMutación
Consecuenciasen la función de
la enzimaFármaco
Efecto farmacológico
Frecuencia del polimorfismo
CYP2C9 CYP2C9*2 Arg144Cys
Afinidad reducida para
oxidoreductasaP450
Warfarina * Hemorragia
14-28% Heterocigotos
0.2-1%Homocigotos
CYP2C9*3 Ile359LeuAlteración en
especificidad de sustrato
La warfarina
Variantes de los genes CYP2C9y apolipoproteína E en larespuesta individual a la warfarina
VÍCTOR RAGGIO, PATRICIA ESPERÓN, MARIANA LORENZO, IRENE TAUB, ALEJANDRO CUESTA, ADRIANA RODRÍGUEZ, VIRGINIA ORTIZ, FERNANDO KUSTER, RICARDO LLUBERAS, MARIO STOLL
REVISTA URUGUAYA DE CARDIOLOGÍAVOLUMEN 21 | Nº 2 | AGOSTO 2006
Perspectivas futuras de la farmacogenética
Utilización clínica
Identificar grupos de riesgo y/o
de eficacia
Terapéutica más efectiva e
individualizada
Investigación y desarrollo de
medicamentos
Selección de posibles candidatos
Mejorar criterios de inclusión /
exclusión
Mejorar la eficiencia de los ensayos
clínicos
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:133–157