Farmacogenetica nel trattamento infezioni da HCV

Farmacogenetica nel trattamento delle infezioni da HCVCarolina RuscaI Anno SSFO - 10 Aprile 201410/04/2014Meccanismi di azione dei farmaci Elementi di genetica medica I

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Il virus HCV LHCV costituito da una particella sferica, provvista di un rivestimento esterno di circa 50 nm di diametro. Il genoma virale costituito da una molecola di RNA lineare ad elica singola, con polarit positiva di circa 9,5 kb, che in grado di codificare la sintesi diproteine strutturali(una proteina del nucleocapside e due proteine del rivestimento esterno) e diproteine non-strutturali, importanti per la replicazione virale (includono una proteasi virale, una elicasi e una RNA-polimerasi RNA-dipendente).

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Distribuzione genotipi in Europa

HCV stato scoperto nel 1989.

Da allora sono state identificate6 varianti virali(nominate da 1 a 6),

Queste varianti differiscono tra loro per il genotipo, ossia per il contenuto delle informazioni genetiche e oltre90 sottotipi(nominati a, b, c, ecc.).Genotipi virali

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Epidemiologia

Duplice terapiaObiettivi della terapiaEradicare il virus ed eliminare l'infezioneBloccare i sintomi e la progressione di malattiaPrevenire le complicanze: cirrosi e tumore del fegato

Trattamento StandardIl trattamento standard consiste nella combinazione di pegIFN e ribavirina con una durata specifica a seconda del genotipo del virus.

Interferone peghilatoRibavirinaPeginteferone alfa-2a(pegasys)180 g/settimana in dose fissa

Peginterferone alfa-2b(Pegintron)1.5 g/kg/settimanaRibavirina 200mg(Copegus o Robetol)Impiegato in combinazione con linterferone alfa

Genotipi 1 e 4, in base al peso corporeo15 mg/kg

Genotipi 2 e 3 dose fissa800 mg/die

Interferone:attualmente vengono utilizzatiPeg-Interferone alfa-2b(alla dose di 1.5 g/kg/settimana) oppurePeg-Interferone alfa-2a(180 g/settimana in dose fissa).La somministrazione viene effettuata sottocute, una volta a settimana, generalmente sull'addome o sulla coscia con una penna o siringa preriempita di semplice utilizzo che il paziente si pu autosomministrare.Ribavirina: un inibitore ad azione diretta che interferisce sulla produzione di RNA virale ed disponibile in forma di capsule rigide, deve essere sempre assunta in associazione con l'interferone emai in monoterapia.La dose di 15 mg/Kg/die per i genotipi 1 e 4 e di 800 mg/die in dose fissa per i genotipi 2 e 3.Tuttavia, i pazienti con genotipo 2 e 3, in presenza di fattori predittivi di bassa risposta al trattamento (sindrome metabolica ovvero obesit, steatosi, diabete, ipertensione arteriosa, insulino-resistenza, ipertrigliceridemia - fibrosi severa o cirrosi ed et avanzata) dovrebbero assumere dosi maggiori di ribavirina (15 mg/Kg/die come nei genotipi 1 e 4).Ribavirina deve essere assunta quotidianamente ogni 12 ore. Il numero delle compresse stabilito dallo specialista.In presenza di effetti collaterali importanti, lo specialista pu decidere di modificare il dosaggio dei farmaci per consentire il proseguimento del trattamento e portarlo a buon fine

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Sfortunatamente HCV1 il genotipo pi comune ma anche quello che risponde meno al trattamento.Il pi importante indicatore del successo del trattamento la sustained virologic response (SVR) definita come lassenza del virus 24 settimane dopo il trattamento farmacologico.Dati: recuperarli dallarticolo.

Durata del trattamento

HCV-1 da 48 settimane a 72 settimaneHCV-2/3 24 settimaneRecentemente sono stati introdotti il farmaco boceprevir e telaprevir e con loro la tripla terapia.

Pazienti con genotipo 1 e 448 SettimaneCon RVR e bassa carica virale pre-trattamento si pu valutare l'opzione di ridurre la durata del trattamento a sole 24 settimane (vale anche nel genotipo 4).Nei pazienti con EVR il trattamento deve durare 48 settimane indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale pre-trattamento.I pazienti con DVR possono essere trattati per 72 settimane.

Pazienti con genotipo 2 e 324 SettimaneNei pazienti con RVR e bassa carica virale pre-trattamento si pu valutare l'opzione di ridurre la durata del trattamento a sole 12-16 settimane.

Probabilit di guarigione con il trattamento standardGenotipo 1: tassi di risposta sostenuta 45-55%.Genotipo 2 o 3: la SVR varia dal 60% all'85%.Rischio direlapse del 5-30% a seconda dei genotipiRitrattamento: efficace nel 32-53% dei pazienti che recidivano (relapser) e nel 9-15 % dei pazienti con risposta parziale o nulla.Le percentuali di risposta sono leggermente inferiorinei pazienti nei quali la infezione cronica gi evoluta in cirrosi.

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Sebbene il genotipo del virus sia un fattore cruciale per determinare la risposta al trattamento.Altri fattori predittivi sono :

letnia afroamericanasesso maschilelelevata carica viraleil BMI et maggiore di 40 annimenopausa la presenza di una sindrome metabolica o cirrotica sono fattori legati ad un abbassamento di una risposta al trattamento.

Fattori determinanti la risposta al trattamentoLa farmacogenetica che pu essere applicata per valutare i benefici del trattamento e i rischi basati sia sul genotipo virale che sullospite un altro importante fattore per il trattamento di queste infezioni.

Interleuchina 28BIL28B il gene a livello del quale sono stati individuati, attraverso genomaWide polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) strettamente correlati alloutcome della terapia in pazienti affetti da HCVIl gene IL28B codifica linterferone di tipo 3 (IFN-3) conosciuto per essere indotto dallinfezione virale e per possedere un attivit antivirale.

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Siccome nessuno di questi SNPs localizzato in regioni codificanti la variazione del nucleotide non si traduce direttamente in una variazione della sequenza degli amminoacidi.Il meccanismo eeehmmmm stato chiarito recentemente; l IFN-3 stimola la trascrittasi Janus kinase-signal ed attiva la trascrizione ed aumenta lespressione del gene che stimola linterferone (ISGs) questo innesca una risposta antivirale immunologica.

LIL28B TT e CC sono associati ad una bassa espressione dellISG che porta ad una sua maggiore induzione al momento del trattamento con interferon (IFN) e ad una migliore risposta al trattamento.Invece il portatore dellallele minore ha unalta espressione dell ISG con una conseguente minore induzione e quindi una peggior risposta al trattamento.

Farmacogenetica nelle infezioni da HCV non di tipo 1Il genotipo IL28B ha poco valore nel predire lSRV nelle infezioni di tipo 2 e 3 un forte predittore di base riguardo alla risposta al trattamento nellHCV4 ( circa uguale allHCV-1)Evidenze valide fanno pensare che il test farmacogenetico nel caso di infezioni da HCV2 e 3 non sia lunico predittore ma che possa aiutare nelle decisioni sul trattamento stimando la probabilit di risposta rapida (RVR) informazione che risulta importante in pazienti intolleranti alla terapia.

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Implicazioni pratiche