LA MALADIE DE LYME DU POINT DE VUE D’UN OMNIPRATICIEN

CLINICIEN

Ralph G. Hawkins, M.D., LLM, FRCPC Conférence-cadre sur la maladie de Lyme

Ottawa (Ontario); le 16 mai 2016

Divulgation du corps professoral/ du présentateur

• Membre du corps professoral : Ralph George Hawkins, M.D., LLM, FRCPC

• Liens avec des intérêts commerciaux : – Subventions/aide à la recherche : Rien à déclarer. – Bureau des conférenciers/honoraires : Merck Canada, Janssen Canada – Honoraires d’expert-conseil : Conseils consultatifs : Merck Canada, Eli Lilly Canada,

Boehringer Ingelheim Canada, Janssen Canada, NovoNordisk Canada

– Autre : Code de déontologie de l’AMC : « Assumer la responsabilité de présenter les positions générales de la profession dans l’interprétation de connaissances scientifiques pour la population; lorsqu’un avis contraire à l’opinion générale de la profession est présenté, il faut le préciser. »

Divulgation du financement commercial

• Ce programme a reçu un soutien financier de [nom de l’organisme] sous la forme de [décrire le soutien ici – p. ex. d’une bourse d’études].

• Ce programme a reçu un soutien en nature [nom de l’organisme] sous la forme de [décrire le soutien ici – p. ex. d’un soutien logistique].

• Possibilité de conflits d’intérêts : – [Nom du conférencier/corps professoral] a reçu un [paiement/financement,

etc.] de la part [de l’organisme soutenant ce programme ET/OU de l’organisme dont les produits sont abordés dans le cadre de ce programme].

– [Nom de l’organisme de soutien] [a élaboré/autorise/distribue/tire des avantages de la vente de, etc.] un produit qui sera abordé dans le cadre de ce programme : [insérer le nom générique et de la marque ici].

Atténuation du risque de partialité

• [Expliquer comment les sources potentielles de partialité indiquées dans les diapositives 1 et 2 ont été réduites].

• Se reporter au document de conseils rapides.

Présentation de cas : T. S. • Mère de trois jeunes garçons

sportive et en santé. Mariée. • Piqûre d’arthropode non

détectée sous l’omoplate, le 19 avril 2015, en zone résidentielle urbaine à Calgary (Alberta).

• Après quelques jours, apparition d’une éruption cutanée plus grande qu’une pièce de un dollar et qui se propage.

• N’a pas consulté immédiatement un médecin.

Présentation de cas : T. S. • Le 27 mai 2015, admission à

l’hôpital pour : – Maux de tête persistants – Étourdissements – Vision trouble – Chutes inexpliquées

• Le 6 juin : Toujours à

l’hôpital; aucun diagnostic. Nouveaux symptômes : – Douleurs articulaires

généralisées – Diplopie – Paresthésie des membres

Présentation de cas : T. S. • Dépistage de la maladie

de Lyme dans un laboratoire provincial : Résultats du test C6 négatifs (effectué sept semaines après la piqûre d’arthropode).

• Un conseiller informe la patiente que la maladie de Lyme a été « exclue » par un test sérologique.

Dépistage en deux étapes, tel qu’il est recommandé par les CDC

Voici 100 personnes présentant une borréliose de Lyme au stade précoce avec

apparition d’un érythème migrant.

Le test C6 est sensible à 64 % à la phase aiguë de l’érythème migrant.

Le dépistage en deux étapes est un test sérologique en phase aiguë, qui présente une sensibilité générale d’à peine 45 %.

Père de la médecine moderne

• Sir William Osler, M.D. 1849-1919

« Écoutez le patient, il vous dit le diagnostic. »

Présentation de cas : T. S. • Début du traitement oral de

doxycycline. • Test sérologique envoyé au

laboratoire de la maladie de Lyme SUNY, à Stony Brook Medical School, aux frais du patient.

• Résultats du test C6 négatifs; tout comme au Canada.

• Résultats positifs au test par transfert Western (anticorps IgM; 10 bandes examinées, y compris 2 bandes des CDC).

• Résultats indéterminés au test par transfert Western (anticorps IgG; 5 bandes examinées, y compris 4 bandes des CDC).

Justification de l’exclusion de la maladie de Lyme :

1. L’Alberta est une région du Canada où les tiques du genre Ixodes infectées par Borrelia burgdorferi ne sont pas endémiques.

2. La patiente n’a pas indiqué précisément que la source de la piqûre était une tique.

3. L’éruption cutanée décrite n’était pas habituelle pour un érythème migrant, n’avait pas été diagnostiquée par un professionnel de la santé et n’avait pas été photographiée par la patiente.

4. La durée indiquée concernant la fixation de la tique est trop courte pour la transmission de Borrelia burgdorferi.

Justification de l’exclusion de la maladie de Lyme :

5. Après le délai écoulé (7 semaines), les résultats de son test

sérologique C6 par le laboratoire provincial auraient dû être positifs. Ils étaient négatifs. Étant donné que les résultats au test C6 étaient négatifs, le test par transfert Western n’aurait pas dû être demandé.

6. Le résultat au test par transfert Western (anticorps IgM) est positif selon les critères des CDC, mais puisque le test a été effectué à partir d’un échantillon obtenu plus de 4 semaines après la piqûre, le résultat est déclaré comme étant un « faux positif ».

7. D’après les critères élaborés par les CDC en 1995, le résultat au test par transfert Western (anticorps IgG) est négatif.

8. La persistance des symptômes après administration d’antibiotiques va à l’encontre du diagnostic au stade disséminé précoce de la maladie de Lyme.

1. « L’Alberta est une région du Canada où les tiques du genre Ixodes infectées par

Borrelia burgdorferi ne sont pas endémiques. » • Réponse :

• Selon des études de surveillance passive, la répartition

des tiques Ixodes infectées s’étend bien au-delà des emplacements géographiques définis des tiques endémiques au Canada.

• On estime que de 10 à 30 milliards d’oiseaux migrent au Canada chaque année. Les études avec capture d’oiseaux indiquent une proportion élevée d’oiseaux chanteurs qui importent des millions de tiques Ixodes.

Lieux de surveillance des oiseaux au Canada

• Étant donné que les oiseaux chanteurs dispersent sur de grandes distances des tiques infectées dans tout le Canada, les personnes peuvent contracter la maladie de Lyme sans avoir été exposées à une zone endémique.

• Le Merle d’Amérique, la Paruline masquée, le Bruant à couronne dorée, le Bruant chanteur et la Grive à dos olive sont tous des transporteurs potentiels.

• B. burgdorferi présente une plus grande diversité génétique dans l’ouest du Canada.

Oiseau chanteur migrateur notoire

Grive à dos olive Catharus ustulatus

L’Alberta dispose d’un environnement favorable à l’établissement de tiques Ixodes endémiques.

Des études sur les chiens ont révélé la présence de B. burgdorferi en Alberta

Ministère de la Santé de l’Alberta – Surveillance des tiques, 2013

En 2013, les études en Alberta ont révélé que 20 % des tiques Ixodes sont infectées par Borrelia burgdorferi.

2. « La patiente n’a pas indiqué précisément que la source de la piqûre

était une tique. » • Réponse :

• De 20 à 50 % des sujets présentant une

borréliose de Lyme confirmée par un laboratoire se souviennent avoir été piqués par une tique.

3. « L’éruption cutanée décrite n’était pas habituelle pour un érythème migrant et

n’avait pas été diagnostiquée par un professionnel de la santé. »

• Réponse : • Dans une zone où la maladie de Lyme est endémique, 106 médecins de soins

primaires ont été interrogés. – 80 % des répondants ont correctement identifié une éruption cutanée « classique »

pour un érythème migrant avec un dégagement au centre. – 64 % des répondants ont correctement identifié une éruption cutanée « atypique »

pour un érythème migrant, qu’ils ont décrite comme étant homogène sans dégagement au centre.

• Chez les sujets dont le diagnostic de la maladie de Lyme a été confirmé en laboratoire, deux tiers des éruptions cutanées d’érythème migrant étaient atypiques et homogènes.

• Compte tenu des données ci-dessus, le diagnostic clinique ne sera sensible qu’à 70 % pour détecter un érythème migrant.

• Au Canada, seulement 58 % des cas cliniques reconnus d’érythème migrant seront traités correctement avec une prescription rapide d’antibiotiques.

Voici 100 personnes présentant une borréliose de Lyme au stade précoce

avec apparition d’un érythème migrant.

Sur 100 personnes touchées, l’érythème migrant n’est détecté que

chez 70 d’entre elles.

Sur ces 70 personnes, 58 % seront traitées rapidement (soit 41 % de toutes les personnes touchées).

Approche pour le diagnostic du Réseau des laboratoires de santé publique du Canada

Rapport de laboratoire sur les résultats du test C6

4. « La durée de fixation de la tique était trop courte pour la transmission

de l’infection. » • Réponse : • Les études sur le délai de transmission des

infections sont nécessairement effectuées dans un milieu contrôlé à l’aide de tiques à jeun, afin d’observer la durée de fixation et le développement de la maladie qui en résulte.

• Toutefois, dans la nature, les tiques partiellement gorgées peuvent s’installer sur un nouvel hôte (humain) et avoir des conséquences inconnues sur le délai de transmission de la maladie.

Étude sur l’alimentation de la tique dure et la transmission de la maladie

À jeun Déjà nourrie Séroconversion après 12 heures Séroconversion après 10 minutes

Sur les 18 tiques partiellement gorgées (89 %) et s’étant installées sur de nouveaux hôtes pendant seulement 24 heures, 16 ont transmis l’infection.

5. « Après sept semaines, le test C6 doit indiquer l’infection, si elle est présente. »

Réponse : Le test C6 est, au mieux, sensible à 75 % dans des circonstances comme celles du cas de T. S.

« Les résultats négatifs (pendant la première ou la deuxième étape) ne doivent pas être utilisés pour exclure la maladie de Lyme. »

Monographie du test C6 d’Immunetics

5. « Étant donné que les résultats du test C6 initial étaient négatifs, le test par transfert Western n’aurait pas dû être demandé. »

Réponse : Critères pour le diagnostic en laboratoire, 2011 – CDC Aux fins de surveillance, voici la définition d’un test de laboratoire qualifié :

• Culture positive pour B. burgdorferi, OU • Dépistage en deux étapes interprété à l’aide des critères établis, où :

» le résultat positif au test de dépistage des anticorps IgM n’est suffisant que si les symptômes sont apparus il y a moins 30 jours;

» le résultat positif au test de dépistage des anticorps IgG est suffisant à tout moment pendant la maladie.

• Séropositivité de l’immunotransfert des anticorps IgG en une étape à l’aide des critères établis

• Résultat positif concernant la présence d’anticorps contre B. burgdorferi du liquide céphalorachidien, par essai immuno-enzymatique (EIA) ou par immunofluorescence des anticorps (IFA), lorsque le titre est plus élevé que dans le sérum.

6. « Puisque le test par transfert Western (anticorps IgM) a été effectué plus de

4 semaines après la piqûre, le résultat est un faux positif. »

Réponse :

• «Les valeurs des anticorps IgM étaient plus élevées après un délai médian de six semaines après le début de la maladie. »

Les anticorps IgM contre la borréliose de Lyme persistent et peuvent se manifester tardivement.

7. « Dans la mesure où, dans le cadre du test par transfert Western (anticorps IgG), il n’y a pas

suffisamment de bandes pour répondre aux critères des CDC, le résultat est négatif » – Réponse.

Bandes à 31, 34, 37 et 74 kDa

D’autres critères d’interprétation ont été publiés par le passé

Critères de Zoller (1990) pour le test par transfert Western

Comment le laboratoire national représente un obstacle à la pose d’un

diagnostic

La non-déclaration des tendances des bandes est intentionnelle.

Sensibilité du test par transfert Western Le test par transfert Western (anticorps IgM) perd sa sensibilité après les 2 premiers mois.

Le test par transfert Western (anticorps IgG) perd sa sensibilité après les 12 premiers mois.

Voici 100 personnes présentant une borréliose de Lyme au stade précoce

avec apparition d’un érythème migrant.

Le test C6 est sensible à 64 % à la phase aiguë de l’érythème migrant.

Seulement 33 personnes atteintes d’un érythème migrant auront un résultat positif au test par transfert Western

(anticorps IgG) en deux étapes.

LES TESTS DIAGNOSTIQUES ACTUELS PEUVENT-ILS AVOIR UNE PLUS GRANDE SENSIBILITÉ?

Le test C6 est sensible à 64 % à la phase aiguë de l’érythème migrant.

Si les personnes ayant eu un résultat négatif au test C6 sont testées par transfert Western (anticorps IgG), 19 patients

supplémentaires seront correctement diagnostiqués.

Tests effectués en parallèle plutôt qu’en série : sensibilité calculée = 83 %; spécificité = 97,5 %

100 personnes à un stade tardif de la borréliose de Lyme après plus d’un an

Le test C6 est sensible à 98 % pour diagnostiquer un stade tardif

de la maladie après plus d’un an.

Le dépistage en deux étapes est sensible à moins de 80 % pour diagnostiquer un stade

tardif de la maladie.

8. La persistance des symptômes après administration d’antibiotiques va-t-elle à

l’encontre du diagnostic au stade disséminé précoce de la borréliose de Lyme?

Un patient traité sur sept aura une invalidité prolongée.

Diagnostics cliniques de la borréliose de Lyme : Élargir les critères acceptables

Certaine

Probable

Plausible

Normes de base pour les données probantes dans la loi canadienne

• Preuve hors de tout doute raisonnable. • Preuve jugée la plus probable par prépondérance

de la preuve ou sur la balance des probabilités (> 50 %).

• Preuve soulevant un doute raisonnable. (Dans le domaine scientifique ou des statistiques, nous établissons généralement la limite à 5 % pour les conclusions liées au hasard ou à 95 % pour la confiance, ce qui signifie « 19 fois sur 20 »).

Normes proposées pour poser un diagnostic clinique concernant la

borréliose de Lyme • Certaine – Preuve hors de tout doute raisonnable (statu quo) :

– critères des CDC; dépistage en deux étapes; culture de l’organisme; immunotransfert des anticorps IgG en une étape; études du liquide céphalorachidien.

• Probable – Preuve par prépondérance de la preuve ou sur la balance des probabilités; un seul résultat positif avec un résultat LR+ supérieur à 10 : – Il est plus probable qu’improbable que la maladie de Lyme soit présente; un

seul résultat positif au test C6 ou un immunotransfert des anticorps IgG en deux étapes plus de quatre semaines plus tard en fonction des critères des CDC; résultat positif au test Elispot ou à la PCR sur échantillon de sérum.

• Plausible – Preuve soulevant un doute raisonnable; un résultat positif avec un résultat LR+ supérieur à 5; ou plus d’un test avec des résultats LR+ supérieurs à 2. – Le patient est plus susceptible qu’un membre du public pris au hasard d’être

atteint de la maladie de Lyme. Par exemple : Résultat positif provenant d’études dont la spécificité est inférieure à 95 %; tests non normalisés dont l’incidence sur la prise de décision est négligeable.

Facteurs à prendre en compte : • Si des oiseaux chanteurs visitent votre jardin au printemps, on peut envisager que

votre micro-environnement est favorable à la maladie de Lyme jusqu’au prochain gel. • Comme tous les Canadiens vivent sur la voie migratoire des oiseaux chanteurs

communs, il existe un risque d’exposition accidentelle aux tiques dans tout le pays. • Les dépistages en deux étapes effectués en série sont manifestement peu sensibles

au stade précoce ou tardif. • Les résultats des bandes du test par transfert Western sont intentionnellement

dissimulés au Canada, afin d’éviter que d’autres critères d’interprétation publiés soient utilisés avec de fortes spécificités.

• Le test par transfert Western en une étape (l’un des critères de surveillance des cas des CDC) est inaccessible au Canada en raison des pratiques intentionnellement restrictives.

• Comme l’hétérogénéité de la maladie de Lyme est bien décrite, cela pourrait avoir une incidence sur le phénotype de la maladie et la sensibilité du test.

• Les spirochètes de Borrelia burgdorferi persistent vraisemblablement après le traitement dans les phénotypes kystiques ou granulaires, même s’ils sont peu nombreux, ce qui peut, en retour, allonger la durée de la réaction d’hypersensibilité immédiate en raison de l’expression persistante des antigènes.

Que doit comprendre un cadre canadien?

Diagnostic et traitement • Différentes définitions aux fins de

surveillance épidémiologique et de diagnostic clinique.

• SOUTIEN À LA RECHERCHE!! • Durée optimale des antibiotiques

mieux définie; utilisation optimale des antibiotiques; reconnaître que l’infection peut persister in vivo et que la maladie peut perdurer au-delà de l’infection apparente.

• Reconnaître que la maladie de Lyme chronique est une réalité médicale qui mérite d’être étudiée.

• Accepter la borréliose de Lyme comme raison légitime à part entière d’une invalidité fonctionnelle.

Diagnostic et surveillance • Déclaration rapide et complète des

résultats des tests sensibles. • Coopération entre les spécialistes de

la recherche fondamentale et les groupes de patients.

• MAINTENIR UN DIALOGUE OUVERT!! • Recours à la surveillance des animaux

à titre de sentinelles pour l’exposition humaine.

• Communiquer avec les vétérinaires pour déterminer les zones sujettes à des risques annuels.

• Faciliter la déclaration des cas pour les professionnels de la santé.

• Renseignements valides pour les fournisseurs de soins de santé de premier cycle et de cycles supérieurs.

Écoutons nos patients, ils nous disent le diagnostic.

• T. S. est désormais en

rémission clinique après le traitement pour la borréliose de Lyme au stade disséminé.

• Le cas de T. S. répond au diagnostic clinique de la borréliose de Lyme en raison du critère « probable », comme il a été mentionné dans le présent document.

FIN DE LA PRÉSENTATION PLÉNIÈRE DU CADRE

DIAPOSITIVES SUPPLÉMENTAIRES

Dr Ralph Hawkins – La divulgation

Répartition mondiale des tiques Ixodes porteuses de la maladie de Lyme

Le Traquet motteux traverse le territoire européen de la maladie de Lyme avant d’arriver au Canada.

B. garinii en Amérique du Nord

La surveillance de la santé provinciale a révélé la présence de B burgdorferi en Alberta.

Des tiques porteuses de B. burgdorferi ont été collectées dans la ville de Calgary.

Réponse : Mais, entre 1 et 2 mois après, le test n’est sensible qu’à 78 %.

Le résultat du test C6 sera un faux négatif dans 22 % des cas de maladie de Lyme avérée, dans la période de 1 à 2 mois suivant l’infection.

5. « Après sept semaines, le test C6 doit indiquer l’infection, si elle est présente. »

Comparaison de la sensibilité du test dans 4 laboratoires

Comparaison de la spécificité du test dans 4 laboratoires

Rapport de vraisemblance • Voici la formule pour calculer le rapport de

vraisemblance : LR = probabilité qu’une personne ayant la maladie reçoive

un résultat au test probabilité qu’une personne n’ayant pas la maladie reçoive un résultat au test

• Par conséquent, le rapport de vraisemblance pour le résultat positif est :

LR + = probabilité qu’une personne ayant la maladie reçoive un résultat positif au test probabilité qu’une personne n’ayant pas la maladie reçoive un résultat positif au test

Incidence du rapport de vraisemblance sur la prise de décision LR Interprétation

> 10 Augmentation importante et souvent concluante de la probabilité de la maladie

5 à 10 Augmentation modérée de la probabilité de la maladie

2 à 5 Légère augmentation de la probabilité de la maladie

1 à 2 Augmentation minime de la probabilité de la maladie

1 Aucun changement concernant la probabilité de la maladie

0,5 à 1 Diminution minime de la probabilité de la maladie

0,2 à 0,5 Légère diminution de la probabilité de la maladie

0,1 à 0,2 Diminution modérée de la probabilité de la maladie

< 0,1 Diminution importante et souvent concluante de la probabilité de la maladie

Comparaison du rendement des tests pour les personnes atteintes d’une maladie au

stade tardif (> 1 an) Procédure de dépistage Sensibilité

(%) Spécificité (%) LR +ve LR -ve Incidence

Test C6 ELISA seul 67,6 100 (98,6) 48,29 0,33 IMPORTANTE

Test par transfert Western (anticorps IgM)

Règles des CDC relatives aux bandes

21,6 87,5 1,73 0,9 MINIME

Test par transfert Western (anticorps IgG)

Règles des CDC relatives aux bandes

56,8 97,5 22,72 0,44 IMPORTANTE

Test C6 en 2 étapes + test par transfert Western

(anticorps IgG) – CDC

40,5 100 (99,4) 67,5 0,6 IMPORTANTE

Test C6 en 2 étapes + ELISA 59,5 100 (99) 59,5 0,41 IMPORTANTE

Autres tests de rechange que les patients passent volontairement

Procédure de dépistage Sensibilité (%) Spécificité (%) LR +ve LR -ve Incidence

Test par transfert Western (anticorps IgG);

laboratoire B – Règles des CDC

48,6 92,5 6,48 0,56 MODÉRÉE

Test par transfert Western (anticorps IgG) Règles du laboratoire B

70,3 72,5 2,56 0,41 FAIBLE

Test par transfert Western (anticorps IgM);

laboratoire B – Règles des CDC

43,2 80 2,16 0,71 FAIBLE

Test par transfert Western (anticorps IgM) Règles du laboratoire B

62,2 62,5 1,66 0,6 MINIME

Test Nanotrap urinaire 41 87,5 3,28 0,67 FAIBLE

Test Elispot 84 92 10,5 0,17 IMPORTANTE

PCR sur échantillon de sérum

6 99,9 60 0,94 IMPORTANTE

Modèle neuro-immunitaire CFS/ME

« Les dérangements histologiques suggèrent des dommages immunologiques en réponse à la persistance des spirochètes, même s’ils sont peu nombreux. » – Dulay P. et Steere A., 1988

Cette maladie devrait-elle avoir un nom plus approprié?

• Le nom « maladie de Lyme » provient d’une maladie qui concernait principalement les articulations et ne désigne pas les spirochètes de Borrelia burgdorferi comme agents étiologiques.

• Le nom « syndrome de Lyme post-traitement » (ou « syndrome post-maladie de Lyme ») laisse supposer qu’un traitement adéquat a été administré, que le trouble n’est pas lié à la maladie accidentelle, et qu’il s’agit d’une physiopathologie non infectieuse.

Envisager de renommer la borréliose de Lyme avec symptômes prolongés : TNEB

Trouble neurocognitif lié à l’exposition à la borréliose

• Cette nomenclature désigne la borréliose en tant qu’agent responsable et est neutre en ce qui a trait à la persistance ou à l’aspect chronique de l’infection.

• Le nom décrit la caractéristique prédominante entraînant une invalidité persistante, à savoir un trouble neurocognitif.

• L’Organisation mondiale de la Santé a classé le syndrome de fatigue chronique en tant que trouble neurologique depuis 1969. Par conséquent, l’identification de la borréliose persistante avec fatigue chronique ou déficit cognitif à titre de trouble neurologique parallèle semble raisonnable, par extension.

• La borréliose chronique n’est pas le syndrome de fatigue chronique, mais ces deux maladies partagent des symptômes dont les phénotypes se chevauchent.