Genética clínica- patrones de herencia monogénica

Thompson & Thompson; Genética en Medicina, 7° edición. Patrones de herencia monogénica, pags. 136-146

GENÉTICA CLÍNICA

Gerardo Daniel Loza Magallanes4°B

Universidad Autónoma de CoahuilaFacultad de Medicina

Unidad Torreón

Dr. Pablo Ruíz Flores

MOSAICISMO

Patrones de herencia monogénica

Thompson & Thompson; Genética en Medicina, 7° edición. Patrones de herencia monogénica, pags.

136-146


MOSAICISMO El mosaicismo consiste en la

presencia en un individuo o tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes pero que proceden de un único cigoto


CAUSA Entre las causas frecuentes están la no

disyunción en una división mitótica poscigótica temprana, un fenómeno de lionización, una anafase retardada y de la endoreplication.



TIPOS DE MOSAICISMO


MOSAICISMO SOMÁTICO En el que coexisten células normales y anormales

dentro de un mismo organismo (puede afectar o no a la línea germinal).

La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a menos que algunas células de la línea germinal estén afectadas. Sus consecuencias son que si se produce una mutación en una célula de la piel, a nivel genético se transmitirá a las células que deriven de ella pero no a las restantes.


MOSAICISMO SOMÁTICO NF1 es una enfermedad que en ocasiones tiene

un carácter segmentario con afectación tan sólo una parte del cuerpo.

La NF1 segmentaria se debe a un mosaicismo que tuvo lugar después de la fecundación.


MOSAICISMO DE LAS CÉLULAS GERMINALES

La mutación no se produce de forma espontánea en un único óvulo o espermatozoide, sino que el padre o la madre la tiene en más células germinales

Por este medio se puede transmitir una nueva mutación a varios hijos de progenitores aparentemente sanos


MOSAICISMO GERMINAL


IMPRONTA GENÓMICA EN LOS ÁRBOLES

GENEALÓGICOSPatrones de herencia monogénica


IMPRONTA GENOMICA (IMPRINTING)

Definición: “marca” que determina la expresión de 1 solo

alelo de un cierto locus dependiendo del sexo del progenitor que transmitió ese alelo (parent of origin)

en genes que escapan a la oleada de metilación y desmetilación que ocurre en el desarrollo embrionario temprano


IMPRONTA GENÓMICA Algunos trastornos genéticos como el síndrome

de Prader-Willi y el síndrome de Angelman la expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutante ha sido heredado a partir del padre o de la madre, el fenómeno se ha denominado impronta genómica

Modelo sencillo de expresión mono-alélica de genes sujetos a imprinting

se mantienen las marcasque vinieron de los progenitores.

no importa el sexo del individuo hijo

(el sexo va a importar después a la hora de transmitir

los alelos a su progenie)

las marcas se establecen de nuevo de acuerdo a si son gametas

masculinaso femeninas

Erasure = borrón y cuenta nueva“resetting” del imprinting

epigenéticamente iguales

epigenéticamente iguales

origen: P M

origen: P M


IMPRONTA GENÓMICA EN LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS

La impronta genómica puede dar lugar a patrones de herencia extraños en los árboles genealógicos, tal como demuestra claramente una enfermedad infrecuente denominada osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO)


OSTEODISTROFIA HEREDITARIA DE ALBRIGHT (AHO)

Se hereda como un rasgo autosómico dominante con penetrancia completa.

Se caracteriza por:o Obesidado Estatura cortao Calcificaciones subcutáneaso Braquidactilia o seudohipoparatiroidismo



Seudohipoparatiroidismo y trastornos relacionados


Seudohipoparatiroidismo

EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES

Patrones de herencia monogénica


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EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES Se caracterizan por una expansión en el interior

de un gen de un segmento de DNA que contiene unidades repetidas formadas pro tres o más nucleótidos en tándem (es decir, adyacentes unos a otros)


EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES En general, los genes asociados a estas

enfermedades presentan alelos normales que son polimórficos; es decir, normalmente existe un número variable pero relativamente bajo de unidades de repetición

A medida que el gen es trasmitido de generación en generación el número de repeticiones sufre expansión dando lugar a alteraciones en la expresión y la función del gen.


EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES El grado de expansión de la unidad de repetición

que causa la enfermedad es en ocasiones poco aparente (distrofia muscular oculofaríngea) y en otras ocasiones tiene un carácter explosivo (distrofia miotónica congénita o síndrome del X frágil)


EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES Trastornos de la poliglutamina

• Enfermedad de Huntington • Atrofia muscular espinal y bulbar• Ataxias espinocerebelosas

Síndrome del cromosoma x frágil Distrofia miotónica Ataxia de Friedreich


EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES

Trastornos de la poliglutamina Se les denomina trastornos de la poliglutamina debido a que se deben a

expansiones del triplete CAG que codifica los residuos de glutamina e incluye:o Una progresiva degeneración del sistema nervioso central, con disfunción y pérdida

neuronal 10 a 20 años después de iniciada la enfermedad. o Los tripletes de poliglutamina confieren una ganancia de función cuando se

expanden, sugiriendo un mecanismo patogénico común. o La inestabilidad intergeneracional para todos estos trastornos es más acentuada

cuando la transmisión es paterna. o Aunque estos genes tienen una amplia expresión en todo el cerebro, sólo ciertos

tejidos o neuronas se alteran en cada una de estas enfermedades. o Una característica general de estos trastornos es la presencia de agregados de

proteínas como inclusiones nucleares. • Enfermedad de Huntington • Atrofia muscular espinal y bulbar• Ataxias espinocerebelosas


Enfermedad de Huntington Es un trastorno bien conocido que ilustra muchas

de las características genéticas comunes de los trastornos de la poliglutamina secundarias a la expansión de una repetición inestable

• Motoras: distintos trastornos del movimiento, siendo el más característico la corea; también pueden aparecer distonía, falta de persistencia motora, incoordinación y alteración de las sacadas visuales.

• Cognitivas: trastornos disejecutivos, pérdida de memoria y trastornos visuoespaciales y visuoperceptivos.

• Conductuales: cambios de personalidad y neurosis son los más frecuentes, además de apatía, obsesión, bulimia, depresión, ideas suicidas, manías y psicosis.



Enfermedad de Huntington Esta región es polimórfica: en individuos sanos se

observan hasta 35 glutaminas, y en afectados, desde 36 hasta más de 100. La expansión de glutaminas en la huntingtina es la responsable de la aparición de la enfermedad


Atrofia muscular espinal y bulbar Es el único trastorno de este grupo

que se transmite de forma ligada al cromosoma X.

Se inicia entre los 30 y 40 años de edad y no afecta de modo importante la esperanza de vida de los pacientes.

Los varones afectados comienzan con calambres, seguidos de debilidad y deterioro muscular proximal producido por la degeneración de las neuronas del cordón anterior de la médula espinal, la región bulbar y el ganglio de la raíz dorsal.

Manifestaciones clínicas

La degeneración bulbar da lugar a dificultades en el lenguaje, disartria, problemas de deglución y fasciculaciones de la lengua, los labios y la región perioral. Se observa además ginecomastia, atrofia testicular y oligospermia


Síndrome del X frágil Forma hereditaria más común de retraso mental de grado

moderado. Su denominación hace referencia a un marcador citogenético

localizado en Xq27.3 en el que la cromatina no se condensa El trastorno se debe a una expansión masiva de repetición

del triplete CGG localizada en la región 5 no traducida del primer exón denominado gen FMR1


Distrofia miotónica Es una enfermedad multisistémica que se hereda de

forma autosómica dominante, con expresión variable y anticipación en la presentación de su cuadro clínico.

Se caracteriza por debilidad y pérdida muscular progresiva, típicamente con inicio en la edad adulta.

Otras alteraciones incluyen cataratas preseniles, atrofia testicular, alopecia, fallo renal, hiperinsulinismo y anomalías de conducción cardíaca


Distrofia miotónica La mutación causante de la enfermedad es una

expansión del triplete CTG en la región no codificadora 3’ del gen de una proteincinasa (DMPK)

Los individuos normales tienen una secuencia de 5-37 tripletes CTG, en tanto que los afectados presentan expansiones que varían desde 50 hasta varios miles de repeticiones en algunos casos congénitos.


Ataxia de de Friedreich Es la ataxia humana hereditaria más frecuente; se

transmite de forma autosómica recesiva y no demuestra el fenómeno de anticipación común a otros trastornos de este tipo

La ataxia de Friedreich es causada por una expansión del triplete GAA localizado en el centro de una secuencia repetitiva Alu en el primer intrón del gen frataxina (también conocido como X25). Éste se sitúa en el cromosoma 9q13

HERENCIA MATERNA DE TRASTORNOS CAUSADOS POR MUTACIONES EN EL GENOMA

MITOCONDRIALPatrones de herencia monogénica


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GENOMA MITOCONDRIAL El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37, frente a

los 20.000 - 25.000 genes del ADN cromosómico nuclear humanos. Codifica dos ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 proteínas que participan en la fosforilación oxidativa.

Las enfermedades que se deben a estas mutaciones muestran un patrón distintivo de herencia debido a tres características poco habituales de los mitocondrias 1. La segregación replicativa 2. La homoplasmia y heteroplasmia 3. La herencia materna


1.-Segregación replicativa La primera característica del cromosoma

mitocondrial es la ausencia de la segregación estrechamente controlada.

Durante la división celular, las copias de mtDNA de cada mitocondria de una célula presentan replicación y distribución aleatoria entre las mitocondrias.

A su vez las mitocondrias se distribuyen aleatoriamente entre las dos células hijas


2.-La homoplasmia y heteroplasmia


2.-La homoplasmia y heteroplasmia Durante la división celular: HOMOPLASMIA: Una célula hija puede recibir

por azar mitocondrias que contienen solamente una población pura de mtDNA normal o una población pura de mtDNA mutante

HETEROPLASMIA: la célula hija puede recibir una mezcla de mitocondrias, unas con una mutación y otras sin ella.

Así los trastornos mitocondriales suelen cursar con pentetrancia reducida, expresión variable y pleiotropismo


3.-La herencia materna de mtDNA Todos los hijos de una mujer con homoplasmia

respecto a una mutación en mtDNA van a heredar la mutación.o Neuropatía óptica hereditaria de Leber


3.-La herencia materna de mtDNA

Características de la herencia mitocondrial Todos los hijos de las mujeres homoplásmicas para una mutación

heredarán dicha mutación; embargo, no lo harán los hijos de los hombres portadores de una mutación similar

Las mujeres heteroplásmicas para mutaciones puntuales y duplicaciones las transmitirán a todos sus hijos. Sin embargo, el porcentaje de mitocondrias mutantes en los descendientes y, por tanto, el riesgo y la gravedad de la enfermedad pueden variar considerablemente según el porcentaje de mitocondrias mutantes existente en la madre y según la distribución aleatoria del pequeño número de mitocondrias por en el «cuello de botella» del ovocito. En general, las deleciones heteroplásmicas no se transmiten por mecanismos hereditarios.

El porcentaje de mitocondrias mutantes en los diferentes tejidos de un Individuo heteropláslmco para una mutación puede varear de manera muy importante, lo que hace que la enfermedad se manifieste en forma de un espectro de gravedad en los miembros de una familia con heteroplasmia respecto a una mutación mitocondrial. En los diferentes familiares afectados son frecuentes el pleiotropismo y la expresividad variable.


Health & Medicine

Genética clínica- patrones de herencia monogénica