Upload
casadurvalpaiva
View
88
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Hematopoese e Leucemia: da normalidade à patologia
Profa Mariana Bohns Michalowski
Serviço de Oncologia Pediátrica/HCPA
Departamento de Pediatria/UFRGS
Definição
• Formação e desenvolvimento das células sanguíneas (3 linhagens)
• Ocorre a partir de um precursor comum pluripotente (UFC – unidade formadora de colônia; stem-cell ou célula-tronco).
Hematopoiese Embrionária e Fetal
Hematopoiese Mesoblástica
Saco Vitelino
2 - 3 sem. após fertilização
Ilhotas Sangüíneas - sist. hematopoiético e vascular
célula pluripotente: 16 dias de gestação
migração para fígado: 5 - 6 sem. gestação
eritropoiese megaloblástica
Hb embrionárias
Hematopoiese Embrionária e Fetal
Hematopoiese Definitiva
Fígado - 9 sem. gestação eritropoiese normoblástica e extravascular
Hb fetal e adulto
Timo - Baço - Linfonodos - 8 a 11 sem. gestação linfopoiese
Medula Óssea - 16 sem. gestação mielopoiese - eritropoiese
22 sem. gest: celularidade adequada (3 séries)
32 sem. gest: totalmente preenchida
Definições
• Stem cells: células clonais raras capazes de – Auto-renovação (evitam encurtamento fatal do
telomero)
– Diferenciação multi-linhagem
– Repopulação
• Sub-tipos: – Longo prazo (LT-HSC): indefinida auto-renovação
– Curto prazo (ST-HSC): intervalo definido de auto-renovação (8 semanas)
Histórico
• 1961: Till and McCulloch
– Células clonogênicas capazes de:
• regenerar as colônias mieloeritróides no baço de ratos irradiados com doses letais
• Serem re-transplantadas e manter esta capacidade
• Gerar células “filhas” com maior grau de diferenciação
Independência
• Durante ou após a divisão celular as células filhas devem decidir o seu destino:
– Permanecer HSC
– Diferenciação
– Morrer em apoptose
• E ainda:
– Ficar na medula óssea
– Migrar para a periferia
Mecanismo de diferenciação e maturação
• Processo em etapas
• Expressão alternada de :
– Fatores transcripcionais
– Fatores de crescimento
– Receptores de fatores de crescimento
Quando
• LT-HSC entra em ciclo celular, prolifera, expande seu número por auto-renovação e mobiliza para corrente sanguínea
– Mielossupressão com agentes quimioterápicos
– Uso de citoquinas
Portanto
• Para manter a auto-renovação precisa-se de
– Complexos de Telomerase
– Citoquinas e/ou moléculas de superfície expressas nas células estromais
Portanto
• Para manter a hematopoiese normal precisa- de
1. proliferação
mas também
2. diferenciação controlada das células tronco hematopoiéticas pluripotenciais
Conceitos
• A leucemia aguda é o resultado de um ou mais eventos malignos sobre as células precursoras hematopoiéticas
• Nas leucemias agudas há um acúmulo de
progenitores ou precursores da linhagem linfóide ou mielóide : blastos
Definição
• Tecido hematopoiético aberrante
• Iniciado por célula leucêmica tumorogênica
• Capacidade de proliferação indefinida através de mutações acumuladas
Conceitos
• Os blastos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio da maturação
• A leucemia mais comum é a leucemia mielóide aguda (LMA)
• Na faixa etária infantil (menores de 12 anos) a leucemia linfóide aguda (LLA) é a mais frequente, sendo a primeira neoplasia maligna da infância
Definição
Proliferações clonais e malignas de células hematopoiéicas imaturas (blastos), bloqueadas no processo de diferenciação, que invadem a medula óssea, o sangue periférico e numerosos órgãos
• Déficit de células maduras: insuficiência medular
• Urgência:
1. pesquisa e tratamento das complicações associadas
2. identificação da doença
Epidemiologia e Etiologia
3 / 105 habitantes/ ano Mais frequentemente idiopática Alguns fatores etiológicos
Irradiação terapêutica ou acidental Produtos químicos: Benzeno e solventes Quimioterápicos Congênitos: trissomia 21, doença de Fanconi Ataxia télangiectasia Virus: EBV Síndrome mielodisplásica
Diagnóstico clínico
1. Insuficiência medular
• Síndrome anêmica: palidez; dispnéia; taquicardia..
• Infecção: febre isolada ou associada a um foco
• Síndrome hemorrágica: hemorragias cutâneas (petéquias), mucosas (epistaxe), espontâneas
Diagnóstico clínico
2. Síndrome tumoral • Hipertrofia de órgãos hematopoiéticos:
– adenopatias difusas, simétricas e indolores; – esplenomegalia e/ou hepatomegalia
• Dores ósseas • Hipertrofia gengival: nas LA monociticas • Leucoestase:
– nas LAs hiperleucocitárias (principalmente monocíticas) – associação com sintomas respiratórios (cianose e dispnéia) e neurológicos – urgência
• Tumor localisado (cloroma) • Síndrome infiltrativa nos « santuários »
– espaço subaracnoideo ; meningite blástica ou lesões de pares cranianos – Testicular: nas recaídas
Leucemogênese
• Leukemia stem cell
– Park et all, 1970
– Somente uma parte das células leucêmicas são capazes de causar proliferação (1:10.000- 1:100)
– Semelhante às células hematopoiéticas normais
• Progênies fenotipicamente diversas: – Potencial de proliferação indefinido
– Potencial de proliferação limitado ou nenhum
Leucemogênese (controvérsias)
HSC normal x LSC
• Capacidade de auto-renovação
• HSC persistem durante toda a vida
– Oportunidades de acumular mutações
• LSC: poderiam ser um progenitor mais restrito ou uma célula madura diferenciada que readquire a capacidade “stem cell”
Leucemia Mielóide Aguda não M3
• Somente os blastos leucêmicos CD34+ CD38- são capazes de “transplantar” a leucemia
• Conclusão
– HSC são o alvo para a transformação leucêmica
– Independente da linhagem e da diferenciação das células leucêmicas presentes na circulação periférica
Leucemia Mielóide Crônica
• 99% possuem cromossoma Philadelphia, t (9;22)
• Produção de proteína quimérica BCR-ABL de 210 kDa
• Encontrada nas células mielóides, mas também
– Eritróides, linfóides B, e ocasionalmente linfóides T
Leucemia Mielóide Crônica
• Sugere que a translocação ocorre na LT-HSC
• IL-3/fator estimulador de formação de colônias granulocíticas autócrinas não usuais
Leucemia Promielocítica
• Gene de fusão específico PML/RAR: t(15;17)
• Presente nas células CD34-CD38+ mas não nas CD34+CD38-
• Sugere que:
– O processo de transformação acontece em uma célula mais diferenciada
Conclusão
• A leucemia deriva do funcionamento inadequado de mecanismos normais da hematopoiese
• Mutações genéticas impedindo a apoptose e diferenciação e causando aumento da proliferação celular parecem estar envolvidas
• Estímulos locais como fatores de crescimento produzidos de forma anômala parecem também estar presentes
OBRIGADA [email protected]