Herencia Mitocondrial y Síndrome de Leigh

HERENCIA HERENCIA MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

SINDROME DE LEIGHSINDROME DE LEIGH

HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL

Grupo heterogéneo de alteraciones, Grupo heterogéneo de alteraciones, caracterizadas por un fenotipo caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan encefalopatía y pacientes presentan encefalopatía y lesiones musculares, además de que lesiones musculares, además de que pueden dañarse otros órganos como pueden dañarse otros órganos como hígado, riñones, corazón, retina, hígado, riñones, corazón, retina, médula ósea, nervios periféricos y médula ósea, nervios periféricos y páncreas. páncreas.


Mitocondrias: - organelas citoplasmáticasMitocondrias: - organelas citoplasmáticas - formar ATP- formar ATP - regulación intracelular - regulación intracelular

de Ca2+de Ca2+ - termogénesis- termogénesis - control de la apoptosis. - control de la apoptosis.

- reproducción - reproducción intracelular independienteintracelular independiente

- contienen su propio - contienen su propio genoma(ADNm)genoma(ADNm)


La genética del ácido desoxirribonucleico La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt) se diferencia del ADN mitocondrial (ADNmt) se diferencia del ADN nuclear por 4 aspectos fundamentales: nuclear por 4 aspectos fundamentales:

Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt , solo se transmiten a través del óvulo. el ADNmt , solo se transmiten a través del óvulo.

Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt. de moléculas de ADNmt.

Segregación mitótica: Durante la división celular, Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas. células hijas.

Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear. el ADN nuclear.

HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL La variación de las manifestaciones de las La variación de las manifestaciones de las

enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del ADNmt , sino también por las que se producen en el ADNmt , sino también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del más importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear.(Transporte de proteínas por el ADN nuclear.(Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria, Factores nucleares para el mitocondria, Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena respiratoria(síndrome de Leigh) cadena respiratoria(síndrome de Leigh)

las mitocondrias pueden lesionarse por al las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del Ca2+ citosólico, el estrés oxidativo, incremento del Ca2+ citosólico, el estrés oxidativo, la fragmentación de los fosfolípidos a través de la la fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación lipídicos que proceden productos de fragmentación lipídicos que proceden de estos mecanismos, tales como: ácidos grasos de estos mecanismos, tales como: ácidos grasos libres y ceramidas. libres y ceramidas.


Las células que más energía Las células que más energía requieren en el organismo humano, requieren en el organismo humano, son las neuronas y las células, tanto son las neuronas y las células, tanto musculares como cardíacas; por musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción tanto, ante una disfunción mitocondrial se verán gravemente mitocondrial se verán gravemente afectadas. afectadas.


El síndrome de Leigh ( Encefalomiopatía necrotizante El síndrome de Leigh ( Encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda) es un desorden neurodegenerativo infantil subaguda) es un desorden neurodegenerativo progresivo de inicio temprano.progresivo de inicio temprano.

Neuropatología característica: lesiones focales bilaterales Neuropatología característica: lesiones focales bilaterales en una o más areas del sistema nervioso central, en una o más areas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco del encéfalo, el tálamo, ganglios incluyendo el tronco del encéfalo, el tálamo, ganglios basales, cerebelo y médula espinal (zonas de basales, cerebelo y médula espinal (zonas de desmielinización, gliosis, necrosis, espongiosis o de desmielinización, gliosis, necrosis, espongiosis o de proliferación de capilares). proliferación de capilares).

Los síntomas dependen de cuales son las áreas del sistema Los síntomas dependen de cuales son las áreas del sistema nervioso central que se encuentran afectadas.nervioso central que se encuentran afectadas.

La causa subyacente más común es un defecto en la La causa subyacente más común es un defecto en la fosforilación oxidativa.fosforilación oxidativa.


PrevalenciaPrevalencia: 1/36.000 rnv: 1/36.000 rnv GeneticaGenetica:: - autosómica recesiva (mayoria) - autosómica recesiva (mayoria)

- ligados al cromosoma X - ligados al cromosoma X (defectos en la PDH) (defectos en la PDH)

- alteraciones del ADN - alteraciones del ADN mitocondrial se transmiten por vía mitocondrial se transmiten por vía materna materna


Causas: Causas: El síndrome de Leigh puede ser consecuencia de El síndrome de Leigh puede ser consecuencia de

una deficiencia de cualquiera de los complejos una deficiencia de cualquiera de los complejos mitocondriales de la cadena de transporte de mitocondriales de la cadena de transporte de electrones: electrones:

- deficiencia del complejo I, - deficiencia del complejo I, - deficiencia del complejo II, - deficiencia del complejo II, - deficiencia del complejo III, - deficiencia del complejo III, - deficiencia del complejo IV, - deficiencia del complejo IV, - deficiencia del complejo V - deficiencia del complejo V - deficiencia de coenzima Q o del complejo - deficiencia de coenzima Q o del complejo

piruvato deshidrogenasa.piruvato deshidrogenasa.


Se considera que en un 30% a 40% Se considera que en un 30% a 40% de los casos, estas deficiencias o de los casos, estas deficiencias o disfunciones se deben a mutaciones disfunciones se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial (mtDNA). en el ADN mitocondrial (mtDNA). Aproximadamente del 10% al 20% Aproximadamente del 10% al 20% de los individuos con el síndrome de de los individuos con el síndrome de Leigh, portan la mutación T8993G o Leigh, portan la mutación T8993G o T8993C en el gen MT-ATP6.5 Del T8993C en el gen MT-ATP6.5 Del 10% al 20% aproximadamente 10% al 20% aproximadamente tienen mutaciones en otros genes del tienen mutaciones en otros genes del mtDNA. mtDNA.


ClínicaClínica - El inicio de los síntomas se produce típicamente - El inicio de los síntomas se produce típicamente

antes de los 12 meses de edad pero, en casos raros, antes de los 12 meses de edad pero, en casos raros, puede producirse durante la adolescencia, o incluso puede producirse durante la adolescencia, o incluso el inicio de la edad adulta. el inicio de la edad adulta.

- la falta de adquisición de las etapas del desarrollo - la falta de adquisición de las etapas del desarrollo motor, motor,

- la hipotonía con pérdida de control cefálico,- la hipotonía con pérdida de control cefálico, - vómitos recurrentes - vómitos recurrentes - trastornos del movimiento- trastornos del movimiento - nistagmo - nistagmo - los trastornos respiratorios- los trastornos respiratorios - la oftalmoplejía- la oftalmoplejía -la neuropatía periférica-la neuropatía periférica - La epilepsia es relativamente poco común- La epilepsia es relativamente poco común. .


DiagnósticoDiagnóstico - resonancia magnética del cerebro que muestra la topología - resonancia magnética del cerebro que muestra la topología

específica de las lesiones en los ganglios basales y el tronco específica de las lesiones en los ganglios basales y el tronco cerebral, a menudo asociadas a leucodistrofia y atrofia cerebral, a menudo asociadas a leucodistrofia y atrofia cerebral. cerebral.

- Las concentraciones de lactato están aumentadas - Las concentraciones de lactato están aumentadas constantemente en el líquido cefalorraquídeo y, a menudo, constantemente en el líquido cefalorraquídeo y, a menudo, en la sangre. en la sangre.

- El diagnóstico etiológico se basa en los análisis bioquímicos - El diagnóstico etiológico se basa en los análisis bioquímicos en busca del defecto subyacente en la producción de en busca del defecto subyacente en la producción de energía. La piruvato-deshidrogenasa se analiza en energía. La piruvato-deshidrogenasa se analiza en leucocitos o en cultivos de fibroblastos de piel, mientras leucocitos o en cultivos de fibroblastos de piel, mientras que la fosforilación oxidativa se analiza de forma más que la fosforilación oxidativa se analiza de forma más completa en el músculo o el hígado. completa en el músculo o el hígado.


TratamientoTratamiento - No hay tratamiento específico para la enfermedad - No hay tratamiento específico para la enfermedad

de Leigh. de Leigh. - Se han propuesto varias vitaminas o cofactores, - Se han propuesto varias vitaminas o cofactores,

incluyendo la vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 incluyendo la vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) carnitina y el coenzima Q10, y se (riboflavina) carnitina y el coenzima Q10, y se pueden probar de forma sistemática. pueden probar de forma sistemática.

- Para pacientes con deficiencia en piruvato-- Para pacientes con deficiencia en piruvato-deshidrogenasa se ha propuesto una dieta deshidrogenasa se ha propuesto una dieta cetogénica. cetogénica.

Pronóstico:Pronóstico: esperanza de vida reducida a sólo esperanza de vida reducida a sólo unos pocos años. unos pocos años.

Health & Medicine

Herencia Mitocondrial y Síndrome de Leigh