Herencia multifactorial

Genética de las enfermedades comunes con

herencia complejaCENTRO UNIVERSITARIO DE LA COSTA – MCYP – GENÉTICA

- Cinthia Dávalos - Viridiana Guillén

- Esau Casillas - Jonathan Vargas

HERENCIA MULTIFACTORIAL

(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

Multifactorial

Complejas interacciones

Factores genéticosFactores

ambientales

Agregación familiar

Gen-genGen-ambiente

No siguen una de las pautas mendelianas


La pauta de la herencia multifactorial resultante representa una interacción entre el efecto conjunto de un genotipo y uno o múltiples loci, (poligénicos o multigénicos).

Elevan o disminuyen la susceptibilidad a la enfermedad, combinada con varias exposiciones ambientales que pueden desencadenar, acelerar o exacerbar la enfermedad, o proteger contra ella.

RASGOS CUALITATIVOS Y CUANTITATIVOS

Podemos dividir los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales en dos categorías principales:


Rasgos cualitativos (discreto)

• Enfermedad genética que está presente o ausente; uno tiene la enfermedad o no la tiene.

Rasgos cuantitativos

• Parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables:

• Talla• Presión sanguínea• Concentración del

colesterol plasmático• Índice de masa

corporal

Análisis genético de los rasgos de las enfermedades cualitativas.

Agregación familiar de las enfermedades

Una característica primaria de las enfermedades con herencia compleja es que los individuos afectos pueden presentar un agrupamiento familiar (agregación familiar).No significa que posea un componente genético; pueden desarrollar la enfermedad al azar sobre todo si es común en la población; o porque las familias comparten dieta, actitudes, comportamientos culturales.El epidemiólogo debe determinar si la agregación familiar es coincidencia o el resultado de factores comunes como genéticos o ambientales.


Medida de la agregación familiar en rasgos cualitativos

Riesgo relativo: la agregación familiar de una enfermedad puede medirse comparando la frecuencia de la enfermedad en los parientes de un probando afecto con la frecuencia en la población general.



Concordancia y discordancia

• Dos individuos emparentados presentan la misma enfermedad.

• Falta de penetrancia y las genocopias y fenocopias oscurecen el patrón de herencia en la enfermedad.

Concordantes

• Sólo un miembro de un par de familiares está afectado y el otro no.

• El individuo que no esta afectado no ha experimentado los factores, para desencadenar la enfermedad.

Discordantes

Determinación de la contribución relativa de los genes y del ambiente

en las enfermedades complejas


Concordancia y alelos compartidos entre parientes

Cuanto más cercano es el parentesco entre dos individuos, más alelos comparten; y la concordancia aumenta a medida que se incrementa el parentesco.

* Dos individuos con alelos en común son los gemelos monocigóticos.

* Los siguientes emparentados son el padre e hijo, dos hermanos o gemelos dicigóticos.

Una pareja de hermanos heredan:* Dos mismos alelos en un locus 25%

* Ningún alelo en común en el locus 25%* Un solo alelo en común 50%


Controles de miembros familiares no emparentados

Cuanto más estrechament

e emparentado

s son dos individuos

Mayor es la probabilidad de que compartan el mismo ambiente en el hogar, al igual que genes.

Para separar la influencia genética en

alguna enfermedad

Se compara la incidencia en los miembros

familiares emparentados (hijos adoptivos,

cónyuges)

Esclerosis múltiple, se

detecto:=20-40 en hermanos

=1 en hijos adoptados

Estudios de gemelos

Otro método muy utilizado para separar la influencia génica de la ambiental en

una enfermedad es el estudio de los gemelos

monocigóticos (MC), como dicigóticos (DC).



• Si uno tiene anemia de células falciformes, el otro lo tendrá.• Si tiene diabetes tipo I, solo el 40% del otro lo tendrá.• Una concordancia para la enfermedad menor del 100% indica que

los factores no genéticos tienen papel en la enfermedad.

Concordancia de la enfermedad en

gemelos MC

• Una concordancia mayor en gemelos MC que en DC aporta una evidencia sólida de que existe un componente genético en la enfermedad.

Comparación de la concordancia

entre gemelos MC y DC

• Se observa la concordancia de las enfermedades en individuos con genotipos idénticos pero criados en ambientes diferentes.

• Se utilizan en trastornos de alimentación , psiquiátricos; donde se piensa que las influencias ambientales desarrollan la enfermedad.

Gemelos criados por separado

• MC no tienen los mismos genes• Las exposiciones ambientales diferentes

Limitaciones de los estudios de

gemelos

Análisis genético de los rasgos cuantitativos

Modelo del umbral Varias enfermedades no siguen la distribución en forma de campana.

Una explicación que se emplea con frecuencia es que haya una distribución de susceptibilidad subyacente a estas enfermedades en una población.

Se cree que es necesario superar un umbral de susceptibilidad para que se exprese la enfermedad.

(CAREY, 2011)

Riesgos de recurrencia y patrones de transmisión

(CAREY, 2011)

Para la mayoría de las enfermedades multifactoriales, se han deducido los riesgos empíricos, se examina una gran serie de familias en las que un hijo (el probando) ha desarrollado la enfermedad.

Criterios para definir la herencia multifactorial

El riesgo de recurrencia es más elevado si está afectado más de un miembro de

la familia.

Si la expresión de la enfermedad es más grave en el probando, el riesgo de

recurrencia es mayor.

El riesgo de recidiva es más elevado si el probando pertenece al sexo afectado

con menor frecuencia.

En general, el riesgo de recurrencia para la enfermedad disminuye con

rapidez en los familiares más lejanos.

Si la prevalencia de la enfermedad en una población es f (que varía entre cero y uno), el riesgo de los hijos y

hermanos del probando es de aproximadamente √f.

(CAREY, 2011)

Agregación familiar de los rasgos cuantitativos

Corre

lació

n Los genetistas la miden, de una determinada cantidad fisiológica en los parientes.* La medida fisiológica concreta sea mas parecida entre los familiares que entre la población general.

Coef

icien

te d

e co

rrela

ción

(r) Es una medida

estadística aplicada a un par de mediciones.* PA de una persona y PA de sus hermanos.

Corre

lació

n po

sitiv

a

Corre

lació

n ne

gativ

aLas medidas todavía se correlacionan pero en sentidos opuestos.* PA elevado en un paciente, pero menor es el valor en sus parientes.

La medida entre la PA entre un grupo de pacientes y la de sus parientes.* PA elevada en un paciente, la de sus familiares también estará elevada.


Heredabilidad (h2)Concepto

• Cuantifica el papel de las diferencias genéticas en la determinación de la variabilidad de los rasgos cuantitativos.

Dificultad práctica

• Aparte de genes, comparten exposiciones ambientales.

• Al tener heredabilidad elevada, eso no revela su mecanismo de herencia subyacente.

• No se cuenta aisladamente del grupo poblacional.

Estimación de la heredabilidad a partir

de estudios de gemelos

• h2=0, determinado por el ambiente.

• h2=1, dado por el componente genético.



Limitaciones de los estudios familiares, concordancia para una enfermedad y heredabilidad.

No especifican:*loci o alelos implicados.

*cuantos alelos hay.

*influencias ambientales.

Agregación familiar

Análisis de concordanci

a en gemelos

Estimaciones de

heredabilidad

Interactúan para

ocasionar enfermedad

Proyecto del Genoma Humano

Características de la herencia en las

enfermedades complejas • Genes contribuyen • No son trastornos monogenéticos y no evidencian una pauta de herencia mendeliana simple.• Presentan agregación familiar• Evidencian falta de penetrancia • (Los ejemplos más extremos son los gemelos monocigóticos discordantes)• La enfermedad es más frecuente en los parientes cercanos del probando. • (Se espera que exista más concordancia para la enfermedad en los gemelos monocigóticos que en los dicigóticos).


EJEMPLOS DE RASGOS MULTIFACTORIALES

CON FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES CONOCIDOS

Retinitis pigmentaria

digénica

Rasgo multigénico con una forma de degeneración retiniana.

Presenta dos mutaciones raras en dos genes diferentes no relacionados; dado por el efecto de los alelos mutantes sin que ningún factor ambiental ejerza influencia.1. Mutación de cambio de sentido en un gen que codifica la proteína periferina de la membrana fotorreceptora.2. Alelo nulo en otro gen, que codifica otra proteína relacionada con la membrana fotorreceptora, ROM1.Las dos proteínas están

asociadas de forma no covalente en las pilas de discos membranosos encontrados en los fotorreceptores de la retina.

Su presencia conjunta es suficiente para traspasar el umbral de daño celular, muerte del fotorreceptor y pérdida de la visión. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)

Trombosis venosa

El sistema de coagulación mantiene un delicado equilibrio entre la formación y la inhibición del coagulo.

El factor Va acelera la conversión de protrombina a trombina.

La proteína C escinde el factor V

Arg306 Arg506 Arg679



Interacción entre genes HipercoagulabilidadInfluencia

ambiental

Formación de coágulos en el sistema venoso del cerebro. →Oclusión de venas cerebrales.

Incidencia: <1/100.000 Mortalidad: 5-30%

Mutación de cambio de sentido en Factor de

coagulación V

Mutación en región no

traducida 3’ del gen del

factor de coagulación protrombina

Uso de anticonceptiv

os orales.


Trombosis venosa cerebral idiopática .

Factores comunes

Un alelo mutante del factor V( factor V Leiden , FVL ) →Arg506Gln

Frecuencia alelica: 2.5% en población blanca.

Alarga la duración de efecto procoagulante

Portadores heterocigotos de FVL= 5% de población blanca.

Riesgo: Heterocigotos: 7 veces mas. Homocigotos: 80 veces mas.

Mutación de la protrombina Protrombina g.20210G>A

2,4% de los blancos son heterocigotos para la mutación

Aumenta el mRNA de la protrombina.

Riesgo: Heterocigotos :3-6 veces

Homocigotos

Anticonceptivos orales con estrógenos sintéticos aumenta riesgo 14-22 veces.



Heterocigoto para protrombina 20210G>A

Anticonceptivos orales.

Riesgo incrementa 30-150%

Trombosis venosa profunda (TVP)

En extremidades inferiores:1 de cada 1000 al año

Mortalidad 10%

Factores ambientales:

Trauma, cirugía, enfermedades

malignas, inmovilización prolongada,

anticonceptivos, edad avanzada.

Factor V de Leiden: Heterocigotos : ↑ 7

vecesHomocigotos:↑ 80

veces

Heterocigoto+ anticonceptivos= ↑30

veces

Heterocigotos protrombina

20210G>A= ↑2-3 veces

Riesgo: ↑ 20 veces

Un factor de riesgo puede aumentar el riesgo , pero no es un buen predictor en un individuo concreto sobre si este desarrollara complicaciones.



Ausencia de o todas las células ganglionares intrínsecas de los plexos submucosos o mientericos del colon . Un colon aganglionar no tiene peristaltismo , lo que acarrea un estreñimiento grave , síntomas de obstrucción intestinal, dilatación general del colon.

•1 de cada 5000 recién nacidos. •λ: 200 •Puede presentarse en múltiples generaciones o afectar a varios hijos en una familia•Los varones presentan el doble riesgo de desarrollar la enfermedad que las mujeres de la misma familia.•Mutaciones en muchos genes diferentes pueden causar la enfermedad.

•→

Enfermedad de Hirschsprung


Enfermedad de segmento largo: autosómica dominante de baja penetrancia.

Enfermedad de segmento corto: autosómica recesiva o multigénica.


Gen RET 10q11.2 → Receptor tirosincinasa Gen GDNF →Factor neurotrofico derivado de lineas celulares gliales. Gen EDNRB 13q22 → Receptor de endotelina B Gen EDN3 20q13 → Endotelina 3

En algunas familias , la penetrancia requiere que un Individuo tenga al mismo tiempo ambas mutaciones, RET y GDNF.

Diabetes mellitus tipo 1

(CAREY JORDE, 2011)

Riesgo Diabetes M 1 Diabetes M 2Edad de inicio Normalmente <40 años Normalmente >40 añosProducción de insulina Ninguna ParcialResistencia a insulina No SiAutoinmunidad Si NOObesidad No frecuente FrecuenteConcordancia entre gemelos MC

0.35-0.5 0.9

Riesgo de recurrencia en hermanos

1-6% 15-40%

•-10% de los casos de diabetes•Se manifiesta en infancia o adolescencia.•Se produce por una destrucción autoinmune de células β del pancreas. •Afecta aproximadamente por igual a ambos sexos•Riesgo de hermanos de probando afectado=7%•El 95% de los afectados son heterocigotos para los alelos HLA-DR3 o HLA-DR4 en el locus clase II del HLA en el CMH.



Dr3 y Dr4

DRB1

DQB1

Forman haplotip

o

Codifica cadena β

Posicion 57 de

cadena DQβ

Acido aspartic

o Resistencia a DM1

Alanina, Valina o Serina

Susceptibilidad a DM1

90% de los pacientes con

diabetes tipo I son homocigotos para

DQB1 que no codifican Asp en

posición 57.


Otros genes involucrados:

Polimorfismo de repetición en tándem en promotor del gen de la insulina y

polimorfismo de un único gen regulador de inmunidad CTL4 y gen

PTPN22 que codifican proteína fosfatasa.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)


Afección neurológica fatalAfecta al 1-2% de la población en los Estados Unidos.

Los pacientes experimentan un pérdida de memoria

crónica y progresiva, así como de otras funciones

intelectuales, que se asocian a la muerte de las neuronas

corticales.

Factores que influyen:

la edad el género la historia familiar


Edad de inicio 30 – 50 años Inicio tardío – 60 años

Los individuos con un pariente de primer grado

con enfermedad de Alzheimer tienen

aproximadamente un riesgo 3 – 4 veces mayor

de desarrollar también esa patología


El alelo Ɛ4 de la apolipoproteína EAl

elo

ԑ4 • Fue el primer factor genético que se asoció con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío

• Locus de la apolipoproteína E (apoE) Ge

n AP

OE • Cromosoma 19

• Posee tres alelos ԑ2 ԑ3 y ԑ4

• El riesgo aumenta cuando los dos alelos APOE son ԑ4

Mul

tifac

toria

l • Existe una asociación entre la presencia del alelo ԑ4 y enfermedad neurodegenerativa tras sufrir lesiones cerebrales

• Factor Ambiental• Trauma cerebral +

alelo ԑ4 interactúan en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Predispone de forma importante a un rasgo complejo, pero no predestina a ningún individuo portador del alelo a desarrollar la

enfermedad.

MALFORMACIONES CONGÉNITAS

MULTIFACTORIALES

Varias malformaciones congénitas comunes que se presentan de forma aislada, y no como parte de un síndrome, tienden a recurrir en las familias.

Defectos del tubo neural

Labio leporino con

o sin paladar hendido

Cardiopatías congénitas

• Las malformaciones congénitas de herencia compleja más comunes son:


DEFECTOS DEL TUBO NEURAL (DTN)

• Una de las clases más importantes de anomalías congénitas.

• Prevalencia neonatal de 1-3/1000.

• Tasa elevada en poblaciones del norte de China.

(CAREY, 2011)


• Normalmente, el tubo neural se cierra en torno a la 4ta SDG:Defecto en el cierre o una abertura posterior del tubo neural DTN

• Suelen ocurrir en las mismas familias.

• Primeras causas de nacidos muertos, de mortalidad en la primera infancia y de minusvalías en los niños que sobreviven.

Anencefalia• Cerebro anterior, meninges, calota y

piel del cráneo ausentes.• Niños pueden nacer muertos o

sobrevivir algunas horas o días.• Dos terceras partes de los afectados

son niñas.

Espina bífida• Fallo en la fusión de los arcos

vertebrales.• Generalmente en región lumbar.• Varios grados de severidad.• Protrusión de tejido medular a través

de la columna vertebral.



Pequeña proporción de DTN tienen causas específicas:◦ Bridas amnióticas◦ Defectos monogénicos de expresión pleiotrópica◦ Trastornos cromosómicos◦ Ciertos teratógenos

Pero la mayoría son defectos aislados de causa desconocida, el más importante: DEFICIENCIA VITAMÍNICA.

◦ El riesgo de DTN tiene una correlación inversa con los valores séricos de ácido fólico en la gestante: <200 µg/l riesgo significativo.

◦ Valores elevados de homocisteína.

Deficiencia de ácido

fólicoPotenciad

a por

Variante genética de la enzima 5,10

metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

Causada por

Mutación de cambio de sentido

Enzima menos estable que la normal

Obstaculiza el reciclado del tetrahidrofolato e interfiere con la metilación de la homocisteína

a metionina

NO todas las madres de niños con DTN y valores bajos de ácido fólico son homocigotas para el alelo mutante MTHFR, lo que indica que pueden estar causados por otros factores genéticos desconocidos o únicamente por una simple deficiencia dietética.



Prevención:

• Suplementación con 400-800µg de ácido fólico al día en las mujeres que están planeando quedar embarazadas reduce la incidencia en más del 75%.• Padres de un niño con DTN tienen riesgo potencial aumentado de recurrencia de la malformación en futuros embarazos.• Los DTN pueden ser identificados durante el embarazo por la detección de altas concentraciones de alfafetoproteína (AFP) y por ecografía.

LABIO LEPORINO CON O SIN EL PALADAR HENDIDO LL(P)

De las más frecuentes: 1.4 de cada 1000 nacidos en todo el mundo. Tasa de concordancia:

30% gemelos monocigóticos 2% gemelos dicigóticos y hermanos no

gemelos 60-80% afectados son varones. Se origina de un fallo de la fusión del proceso maxilar alrededor del día 35 de gestación. Entidad heterogénea.

Afroamer-icanos

0.4/1000

Blancos1/1000

Japoneses1.7/1000

Variación en su frecuencia en los diferentes grupos

étnicos.


LL (P)

Sindrómico

Trastorno monogénico mendeliano

Trastorno cromosómic

o

Exposición teratógena

No Sindrómico

Trastorno monogénico

Esporádico



Cuanto más grave sea la enfermedad de un probando y más parientes afectados tenga éste, mayor será también la carga de alelos predisponentes para esa

enfermedad en la familia.

Un factor de riesgo bien conocido para LL (P) es que la madre sea fumadora.


CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS• Frecuencia entre 4 y 8 casos por 1000 nacimientos.• Grupo heterogéneo:• Mecanismos monogénicos o cromosómicos• Exposición a teratógenos (rubeola o diabetes materna)• No se conoce la causa y se piensa que la mayoría de los casos tienen un origen multifactorial.•Pueden detectarse antes del nacimiento. • Niños afectados de una misma familia no tienen necesariamente el mismo defecto.



Grupos principales

de cardiopatí

as congénitas

Lesiones que

afectan el flujo

Defectos de

migración o de

muerte celular

Anomalías de la

matriz extracelul

ar

Defectos del

crecimiento dirigido


Lesiones que afectan el flujo:

• Alrededor del 50% de las cardiopatías congénitas.

• 25% de estos pacientes pueden tener una deleción en la región cromosómica 22q11, encontrada en el síndrome velocardiofacial.


ENFERMEDADES MENTALES


• Dentro de las enfermedades humanas más comunes y complejas.

• Afectan al 4% de la población mundial.• Entre las enfermedades mentales más comunes están:• Esquizofrenia• Trastorno bipolar (enfermedad maniacodepresiva)


Esquizofrenia• Afecta al 1% de la población

mundial• Al final de la adolescencia o

principio de la edad adulta• Estudios apoyan la contribución

genética a la esquizofrenia• Concordancia en monocigotos 40-

60%• Concordancia en dicigotos 10-16%• Enfermedad mental devastadora• Anormalidades del pensamiento,

de las emociones y de las relaciones sociales

• Se asocia con alucinaciones y alteraciones del humor

• Tasa de riesgo de recurrencia elevada en parientes de 1er y 2º grado

• Alta prevalencia en portadores de la deleción 22q11 (25%)

Trastorno bipolar• Enfermedad del humor• Se alternan episodios de estado de

animo elevado con periodos de depresión

• Prevalencia de 0.8%• Alta tasa de suicidio (10-15%)• Estudios apoyan la contribución

genética al trastorno bipolar• Concordancia en monocigotos 62%• Concordancia en dicigotos 8%• Riesgo de la enfermedad es

elevado en parientes, tiene una expresividad variable


ENFERMEDAD DE LAS ARTERIAS CORONARIAS

(EAC)

Generalidades

• Primera causa de morbimortalidad en el mundo desarrollado

• 450,000 muertes al año en los EUA

• ATEROSCLEROSIS

• Principal causa de la EAC

• 1,500,000 casos de infarto de miocardio

• 200,000 muertes anualmente

• Por razones que se desconocen, los varones presentan un riesgo superior de EAC tanto en la población general como en las familias afectadas.


Etapas que conducen a la arteriopatía coronaria


EAC

Alteraciones

metabólicas y

fisiológicas

Diabetes mellitus

Hipertensión

Obesidad

Productos génicos

Transporte y metabolismo de lípidos séricos

ColesterolApolipoproteí

na EEl receptor

LDLLipoproteína

Vasoactividad

Enzima conversora de

la angiotensina

Coagulación sanguínea

Inhibidor de la actividad del

plasminógeno 1

Glicoproteínas de la superficie

plaquetaria Ib y IIIa

Componentes de la pared arterial

Factores de

Riesgo



Consejo genético en familias de pacientes con rasgos multifactoriales.

Deben tomarse en cuenta:El riesgo de recurrencia es mucho mas alto para los parientes de primer grado.La mejor estimación del riesgo de recurrencia es el riesgo empírico, que es el riesgo de recurrencia de un pariente del mismo grado y observado en familias similares.El riesgo de recurrencia aumenta por: presencia de mas de un pariente afectado; una forma grave o el inicio precoz de un trastorno; una persona afectada del sexo con menos probabilidad de estar afectado; consanguinidad de los progenitores.

En muchas enfermedades comunes con agregación familiar, una pequeña proporción de los casos se debe a

un trastorno monogénico con herencia mendeliana, enmascarado por el pequeño tamaño de las familias o una

penetrancia incompleta.

Bibliografía.Nussbaum RL., McInnes RR., Willard HF. (2008). Thompson y Thompson, Genética en Medicina. (7ª Ed.). Editorial Elsevier Mosby.

Carey, Jorde. (2011). Genética Médica (4ª Ed.). Editorial Elsevier Mosby.

Health & Medicine

Herencia multifactorial