Histoplasmosis Diseminada

Histoplasmosis DiseminadaHistoplasmosis DiseminadaReporte de un caso clínicoReporte de un caso clínico

Dra. Elizabeth Cabal Uriegas

Septiembre de 2009

Chiapas

Paciente masculino de 27 años de edad que acude a Consulta por los siguientes problemas:

- Fiebre de 39 a 40 grados, precedida por escalofríos intensos.

- Pérdida de peso de aproximadamente 10 kg.

- Hiporexia, astenia y adinamia.

AntecentesAntecentes

HEREDOFAMILIARES:HEREDOFAMILIARES: Diabetes línea paterna. Diabetes línea paterna.

Cáncer de mama tía materna.Cáncer de mama tía materna.

PERSONALES NO PATOLOGICOSPERSONALES NO PATOLOGICOS: :

Soltero, MédicoSoltero, Médico

Tabaquismo y alcoholismo leves .Tabaquismo y alcoholismo leves .

No alergias.No alergias.

AntecentesAntecentes

PERSONALES PATOLOGICOS:PERSONALES PATOLOGICOS:

- Seropositivo para VIH desde 2 años antes, tratado con - Seropositivo para VIH desde 2 años antes, tratado con Truvada y Eavirenz, el cuál suspende Truvada y Eavirenz, el cuál suspende desde hace un año.desde hace un año.

- Neumonía Lobar Derecha dos años antes, con Derrame - Neumonía Lobar Derecha dos años antes, con Derrame Pericárdico ambos de origen fímico, recibiendo manejo por un año, sin dejar Pericárdico ambos de origen fímico, recibiendo manejo por un año, sin dejar secuela.secuela.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

Tres semanas previas a su ingreso presenta Tres semanas previas a su ingreso presenta fiebre de 39 grados por lo que toma fiebre de 39 grados por lo que toma antibióticos y anti-inflamatorios no antibióticos y anti-inflamatorios no esteroideos, presentando hematemesis y esteroideos, presentando hematemesis y melena, siendo hospitalizado, cediendo el melena, siendo hospitalizado, cediendo el sangrado de tubo digestivo y con sangrado de tubo digestivo y con disminución en picos febriles.disminución en picos febriles.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO- Cinco días antes de su ingreso reinicia con Cinco días antes de su ingreso reinicia con

picos febriles de 39 a 40 grados.picos febriles de 39 a 40 grados.

- Escalofríos intensos.Escalofríos intensos.

- Disnea de esfuerzos mínimos.Disnea de esfuerzos mínimos.

- Hiporexia, astenia, adinamia, pérdida de Hiporexia, astenia, adinamia, pérdida de 10 Kg. de peso.10 Kg. de peso.

- MialgiasMialgias

- Tos irritativa.Tos irritativa.

Exploración FísicaExploración Física

Presión Arterial: 80/50Presión Arterial: 80/50

Frecuencia Cardiaca: 148 por minuto.Frecuencia Cardiaca: 148 por minuto.

Temperatura: 40 gradosTemperatura: 40 grados

Oxemia de 89Oxemia de 89

Cianosis distalCianosis distal

Palidez generalizada, asterixis,Palidez generalizada, asterixis,

Hepatoesplenomegalia.Hepatoesplenomegalia.

LaboratorioLaboratorio

Hemoglobina: 10 gr. Hcto: 28.7Hemoglobina: 10 gr. Hcto: 28.7VCM: 77.6 Leucocitos: 580 VCM: 77.6 Leucocitos: 580 ((Neutrófilos seg. 70, Linfocitos : 26,Neutrófilos seg. 70, Linfocitos : 26, Eosinófilos: 2, Monocitos: 2)Eosinófilos: 2, Monocitos: 2)

Plaquetas: 42,000Plaquetas: 42,000

CD4: 69 célulasCD4: 69 células Carga Viral: 990,000 copiasCarga Viral: 990,000 copiasTGO: 84 U TGP: 35 U TGO: 84 U TGP: 35 U Fosfatasa alcalina. 319 U DHL: 1027 U Fosfatasa alcalina. 319 U DHL: 1027 U GGT: 112 BIL. TOTAL: 0.50GGT: 112 BIL. TOTAL: 0.50Prot. Totales: 6.4 gr Albúmina: 3.5 gr.Prot. Totales: 6.4 gr Albúmina: 3.5 gr.TP: 18.9 TTP: 39.3TP: 18.9 TTP: 39.3Glucosa, creatinina, urea, ácido úrico, colesterol normales.Glucosa, creatinina, urea, ácido úrico, colesterol normales.

LaboratorioLaboratorio

PCR para Dengue NegativoPCR para Dengue Negativo

Investigación de plasmodio: NegativoInvestigación de plasmodio: Negativo

RadiologíaRadiología

Tele de tórax: Tele de tórax:

Infiltrado mixto parahiliar derecho. Infiltrado mixto parahiliar derecho.

Ultrasonido de Abdomen:Ultrasonido de Abdomen:

Hepatoesplenomegalia.Hepatoesplenomegalia.

Frotis de Sangre PeriféricaFrotis de Sangre Periférica

El frotis de sangre periférica muestra la presencia de Histoplasma capsulatum

Listado de problemas:

1) Seropositivo para VIH, estadío C3, con abandono de

tratamiento.

2) Pancitopenia Severa.

3) Síndrome Febril.

4) Síndrome de desgaste.

5) Hepatoesplenomegalia

6) Datos de choque séptico con hipotensión, taquicardia,

hipoxemia, cianosis distal.

7) Elevación de TGO, DHL, GGT, Fosfatasa Alcalina y Tiempo de

protombina alargado.

8) Infiltrado mixto en pulmón derecho

9) Presencia de Histoplasma Capsulatum en frotis de sangre

periférica.

DiagnósticoDiagnóstico

El hallazgo de Histoplasma en el frotis de sangre periférica, agilizó diagnóstico y

por lo tanto el inicio temprano de tratamiento, evitándose otros procedimiento

como aspiración de Médula Ósea y/o biopsia de hueso. Se decide el siguiente

tratamiento:

1.- Manejo con Amfotericina B (Amphosil amp de 50 mg) a dosis de 3 a 4 mg. por kilo de peso por día, por 7 días, seguido de mantenimiento con Itraconazol 200 mg cada 12 horas.

2.- Durante los 7 días de tratamiento con Amfotericina B se administraron 100 mg de Hidrocortisona diariamente, además de Clarytine 10 mg diarios en ayunas.

3.- Se inicia Kaletra, Didanosina y Emtriva a dosis establecidas.

EVOLUCIONEVOLUCIONLa aplicación de Amphosil se efectuó por vena periférica, por una vía exclusiva, diluyéndose en 500 cc de sol. glucosada al 5% para pasar en 4 a 6 horas. La dosis se calculó de 3 a 4 mg por kilogramo de peso por día, durante siete días.

Las reacciones observadas al medicamento fueron: escalofrío intenso una hora después del inicio de la infusión, durante los primeros tres días, efecto que desapareció posteriormente y sólo en una ocasión hubo elevación térmica de 39 grados posterior al escalofrío.

EVOLUCIONEVOLUCION

La fiebre desapareció a los tres días deLa fiebre desapareció a los tres días de

iniciado el tratamiento, observándose mejoríainiciado el tratamiento, observándose mejoría

paulatina en la oxemia, presión arterial ypaulatina en la oxemia, presión arterial y

frecuencia respiratoria, desaparición de lafrecuencia respiratoria, desaparición de la

cianosis distal y estabilización hemodinámica.cianosis distal y estabilización hemodinámica.

EVOLUCIONEVOLUCION

- Se observó una elevación progresiva de Se observó una elevación progresiva de Leucocitos totales de 580 hasta 9,020 tras la Leucocitos totales de 580 hasta 9,020 tras la infusión de la amfotericina B.infusión de la amfotericina B.

- Las enzimas TGO, Deshidrogenasa láctica, Las enzimas TGO, Deshidrogenasa láctica, fosfatasa alcalina y GGT paulatinamente se fosfatasa alcalina y GGT paulatinamente se normalizaron (no se observó elevación de normalizaron (no se observó elevación de TGP)TGP)

EVOLUCIONEVOLUCION

- El Tiempo de protombina se normalizó a El Tiempo de protombina se normalizó a los 4 días de tratamiento.los 4 días de tratamiento.

- No hubo alteración de pruebas de función No hubo alteración de pruebas de función renal ni durante la aplicación de renal ni durante la aplicación de Amfotericina ni posteriormente.Amfotericina ni posteriormente.

Efectos Adversos de la Efectos Adversos de la Amfotericina BAmfotericina B

1 .- Disminución de la Hemoglobina

A su Ingreso el paciente tenía 10 gramos de hemoglobina, A su Ingreso el paciente tenía 10 gramos de hemoglobina, queque

posterior a administración de Amfotericina B descendió hastaposterior a administración de Amfotericina B descendió hasta

8.1 gramos, ameritando la transfusión de una unidad de8.1 gramos, ameritando la transfusión de una unidad de

paquete globular.paquete globular.


2.- Trombocitopenia

A su Ingreso el paciente tenía 42,000 plaquetas,A su Ingreso el paciente tenía 42,000 plaquetas,

que durante los dos primeros días seque durante los dos primeros días se

incrementaron hasta 130,000, seguidos por unaincrementaron hasta 130,000, seguidos por una

rápida caída de hasta 46,000 en la quinta dosis,rápida caída de hasta 46,000 en la quinta dosis,

decidiéndose transfundir 5 unidades dedecidiéndose transfundir 5 unidades de

concentrados plaquetarios, para evitar riesgo deconcentrados plaquetarios, para evitar riesgo de

caída mayor en las dos últimas dosis.caída mayor en las dos últimas dosis.


3.- Hipocalemia severa..Se observó caída brusca de los niveles de

potasio hasta 1.9 mEq. tras la administración de las

cuatro primeras dosis, por lo que fue necesario pasar

cargas de potasio de hasta 160 mEq. diarios, sin

corregirse la hipokalemia en forma completa.


También se observó disminución de Calcio sérico y de albúmina durante el tratamiento.

No se presentó nefrotoxicidad.

Evolución final del paciente

- Mejoría clínica progresiva.- Afebril desde la tercera dosis de Amfotericina B.- Su Biometría Hemática al egreso fue:

Hemoglobina: 10.6 gramos

Leucocitos totales: 9,020

Plaquetas: 260,000

- Se normalizaron pruebas de función hepática, electrolitos séricos y resto de enzimas.

Tratamiento de Mantenimiento

El paciente se egresó con :

Itraconazol 200 mg cada 12 horas vo por 12 semanas.

Kaletra 2 tabs cada 12 horasDidanosina 400 mg diarios Emtriva 1 tab diaria vo.

La histoplasmosis diseminada asociada a SIDA ocurreaproximadamente en un 5% según diferentes estudios.Las principales manifestaciones clínicas son fiebre,pérdida de peso, síntomas respiratorios, pancitopenia,hepatoesplenomegalia,lesiones de piel y mucosas.Generalmente se presenta cuando existe de 150 a200 células CD4.

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se relaciona con infecciones oportunistas causadas por Mycobacterium tuberculosis, Candida sp, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, citomegalovirus, Mycobacterium avium intracellulare y otros.

La histoplasmosis diseminada se demostró en 3(15%) de 20 enfermos con SIDA estudiados en la Ciudad de México.

Desde la descripción original de H. capsulatum en 1934, se han publicado alrededor de 20 casos con demostración directa del hongo en los frotis de sangre periférica, casi todos en enfermos de SIDA..

En la República Mexicana, la gran epidemia causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se propaga por los estados de Veracruz, Tabasco, Oaxaca, Guerrero, Colima y Morelos, lugares donde la histoplasmosis es endémica, pero también se presenta en otros estados como Chiapas.

Es necesario afinar el diagnóstico para descubrir los casos diseminados con el hongo en la sangre periférica y otros órganos.

El diagnostico se puede hacer por examenhistopatológico y cultivo de médula ósea el cualtiene mayor sensibilidad. Otros métodos diagnósticos son frotis de sangreperiférica (FSP), antigenos y anticuerpos parahistoplasma, biopsia cultivo de ganglio y deotros tejidos.

En un reporte efectuado en el Hospital de Infectología del Centro Médico La Razaen la Ciudad de México por los Doctores Casanova, Cardiel y Ruiz-Ordaz, seestudiaron cuatro pacientes con Histoplasmosis Diseminada y VIH. La evoluciónde la infección fue fulminante y todos los pacientes murieron las primeras 96horas después de la hospitalización. En los cuatro casos se comprobó la presenciade Histoplasma en sangre periférica y por cultivo. En todos los casos se observoelevación importante de la deshidrogenasa láctica siendo la cifra menor de 2137UI y la mayor de 4839 UI. El curso clínico fue semejante a una septicemia.Ellos reportan la demostración de Histoplasma en frotis de sangre periférica en12% de los casos (4 de 34).

Histoplasma capsulatum en sangre periférica de pacientes con SIDA. Informe de cuatro casos conelevación de deshidrogenasa láctica. Casanova-Cardiel L.J., Ruiz-Ordaz I., Servicio de Infectologia Adultos, Hospital de Infectologia, Centro Medico La Raza, IMSS, México, D.F.

CUADRO RESUMEN DE LAS MANIFESTACIONES DE LA HDP ASOCIADA CON EL SIDA %

A.- Generales : - Fiebre ……. 81 % - Pérdida de peso ……. 52 % - Escalofríos, sudores nocturnos ……. 19 %

B.- Del Sistema Retículo Endotelial: - Esplenomegalia ………… 31% - Linfadenopatías generalizadas……………… 19 % - Hepatomegalia …………… 19% C.- Del Aparato Respiratorio : - Infiltrados pulmonares a las Rx ………. 52 % - Tos ………… 21% - Disnea ……………… 13% D.- Aparato Digestivo : - Diarrea ……………. 19% E.- Hallazgos Hematológicos: - Ttrombocitopenia …………… 27 % - Anemia ……………. 23% - Leucopenia ………….. 21% - Pancitopenia ……… 8 %

• En la literatura médica encontramos que las manifestaciones cutáneas, por su elevada frecuencia de aparición, han permitido, en no pocas ocasiones, orientar el diagnóstico de la HDP.

• En algunas series, Sarosi y Johnson señalan que menos del 10 % de los pacientes había mostrado lesiones focales que incluían derrames pleurales y que la tercera parte de los casos no presentó alteraciones en las radiografías de tórax.

• Presentaciones más raras pueden incluir meningitis, abscesos cerebrales y hemorragias gastrointestinales.

Métodos diagnósticosPara el diagnóstico de laboratorio de la HDP, uno de los métodosmás sencillos es la observación de las células levaduriformes encoloraciones preparadas en extensiones de sangre periférica. Estasse observan como estructuras pequeñas, redondeadas, de 2 a 4 ìmen el interior de leucocitos polimorfonucleares o monocitos.La observación microscópica de las biopsias de las lesiones de pielpuede ser igualmente de utilidad. Sin embargo, se considera quela sensibilidad de estas coloraciones para el diagnóstico de lahistoplasmosis diseminada es aproximadamente del 43 %. Lascoloraciones preferidas son las de PAS, Giemsa y la de metenaminade plata de Gomori.

Métodos DiagnósticosEl cultivo ha sido de gran ayuda para la mayoría de los casos deHDP que se reportan en la literatura. Según Wheat, este métodopuede llegar a tener una sensibilidad hasta del 92 %, aunque enOtros casos se reporta, muy inferior (25 %). El cultivo de H.

capsulatum esun proceso extremadamente lento; en pacientes con una alta

carga, talcomo ocurre en la mayoría de los pacientes de SIDA, los resultadospueden estar disponibles en 2 semanas; en otros, el hongo puede

demorarhasta 6 semanas para crecer. Los hemocultivos son procesados

por elmétodo convencional; otros autores, mediante el método decentrifugación y lisis han obtenido mejores resultados, aunque enla actualidad este método no está disponible en todos los

laboratorios.

Métodos DiagnósticosLa sensibilidad de los métodos de detección de anticuerpos puedeLa sensibilidad de los métodos de detección de anticuerpos puedevariar, los resultados más optimistas indican que puede alcanzarvariar, los resultados más optimistas indican que puede alcanzarhasta 70 y 80 % de sensibilidad; sin embargo, otros autores sehasta 70 y 80 % de sensibilidad; sin embargo, otros autores semantienen escépticos en cuanto al valor real de la serología en estemantienen escépticos en cuanto al valor real de la serología en estegrupo de pacientes. Las técnicas más empleadas han sido lagrupo de pacientes. Las técnicas más empleadas han sido lainmunodifusión doble, la fijación del complemento y, másinmunodifusión doble, la fijación del complemento y, másrecientemente, algunos laboratorios han incorporado la técnica derecientemente, algunos laboratorios han incorporado la técnica deELISA indirecta. En algunas series éstas técnicas no han tenido unaELISA indirecta. En algunas series éstas técnicas no han tenido unabuena sensibilidad para el diagnóstico en pacientes con SIDA, porbuena sensibilidad para el diagnóstico en pacientes con SIDA, porlo que fue necesario realizar un reajuste del sistema ELISAlo que fue necesario realizar un reajuste del sistema ELISAindirecto para este tipo de pacientes, en los cuales, como es sabido,indirecto para este tipo de pacientes, en los cuales, como es sabido,la respuesta inmune está seriamente alterada. la respuesta inmune está seriamente alterada.

Métodos Diagnósticos

Wheat ha desarrollado recientemente un sistema dedetección de antígeno polisacárido de H. capsulatum conmuy buena sensibilidad (92 %) para el diagnóstico de lahistoplasmosis diseminada progresiva en pacientes conSIDA. Su efectividad ha sido probada ampliamente enmuestras de suero, orina, LCR y lavados bronquiales. Esun método sensible y específico medianteradioinmunoanálisis (RIA) y ELISA, el cual permiteseguir la evolución clínica del paciente durante laterapia.

Tratamiento

La droga de elección para el tratamiento de laLa droga de elección para el tratamiento de laHDP es la Amfotericina B. HDP es la Amfotericina B. Para la terapia de mantenimiento se Para la terapia de mantenimiento se

recomiendarecomiendael itraconazol .el itraconazol .Sólo en aquellas formas benignas o moderadasSólo en aquellas formas benignas o moderadasse recomienda el uso de los azoles como drogase recomienda el uso de los azoles como drogade inducción. de inducción. El fluconazol, hasta el momento, no haEl fluconazol, hasta el momento, no hamostrado ser de utilidad. mostrado ser de utilidad.

Tipos de Amfotericina y Dosis

1.- Amfotericina B (Regular)

Presentación: ampolletas de 50 mg.

Efectos Adversos: nefrotoxicidad (con o sin nefrocalcinosis), acidosis tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcmia,fiebre y escalofríos (pueden ser manejados con meperidina o hidrocortisona),anemia, flebitis, hipotensión, cefalea, naúsea, vómito, sabor metálico.

Interacciones: Agentes nefrotóxicos (foscarnet, cidofovir, aminoglucósidos, ciclosporina ya que aumentan nefrotoxicidad), diuréticos y corticoesteroides potencian la hipocalemia, digoxina ya que se incrementa su toxicidad por la hipocalemia.

Dosis: Para Histoplasmosis diseminada la dosis es de 0.7 a 1 mg/kg/día hasta lograr estabilidad y luego se cambia a itraconazol. En presencia de meningitis se considera una dosis total de 35 mg por kilo de peso y si hay falla o recaída se debe considerar la aplicación intratecal de amfotericina B.


2.- Amphotericin B cholesteryl sulfate complex (ABCD))

Presentación: ampolletas de 50 mg.Efectos Adversos:Las reaccioes durante la infusión más comunes con éste tipo de amfotericina que con

las demás, incluyendo la regular . Las más comunes fueron fiebre 27% y escalofríos 53%, flebitis y dolor en el sitio de la infusión. Las reacciones disminuyeron con la aplicación previa de hidrocortisona 50 a 100 mg diarios, antihistamínicos, AINE. Ocasionalmente elevación de creatinina, elevación de blirrubina, nauseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, anemia, sabor metálico, cefalea, insomnio, elevación de transaminasas,, hipotensión. Raramente rash y prurito.

Interacciones: Digoxina ya que se incrementa su toxicidad por la deplección de potasio inducida por la amfotericina, por lo que debe monitorizarse estrechamente con la debida reposición. Agentes nefrotóxicos (foscarnet, cidofovir, aminoglucósidos, ciclosporina, pentamidina ya que aumentan nefrotoxicidad), diuréticos ya que potencian la hipocalemia. La pentamidina potencia la hipocalemia y la nefrotoxicidad. Los relajantes del músculo esquelético que potencian el efecto curariforme debido a hipocalemia.

Dosis: Para Histoplasmosis diseminada la dosis es de 3 a 4 mg/kg/día y puede incremetarse hasta 7.5 mg/kg/día por 7 días y luego se continua con Itraconazol 200 mg vo cada 12 horas.


3.- Amphotericin B lipid complex (ABLC)

Presentación: ampolletas de 100 mg. (5mg/ml)Efectos Adversos: Durante la infusión fiebre, escalofríos, flebitis, dolor en el sitio de

infusión que pueden ser manejados con hidrocotisona, meperidina, AINE.Ocasionalmente elevación de creatinina, anemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, naúsea, vómito, diarrea, dolor abdominal, sabor metálico, cefalea, insomnio, hipotensión, elevación de transaminasas, elevación de bilirrubinas. Raramente rash y prurito.


Dosis: 5 mg/kg/día IV


4.- Amphotericin B liposomal

Presentación: ampolletas de 50 mg. Efectos Adversos: Durante la infusión fiebre, escalofríos, flebitis, dolor en el sitio de

infusión que pueden ser manejados con hidrocotisona, meperidina, AINE.Ocasionalmente elevación de creatinina, anemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, naúsea, vómito, diarrea, dolor abdominal, sabor metálico, cefalea, insomnio, hipotensión, elevación de transaminasas, elevación de bilirrubinas. Raramente rash y prurito.


Dosis: 5 mg/kg/día IV

La asociación entre la histoplasmosis y el SIDA seguramente irá enLa asociación entre la histoplasmosis y el SIDA seguramente irá enaumento, particularmente en las zonas donde la histoplasmosis haaumento, particularmente en las zonas donde la histoplasmosis hasido endémica. Los métodos de diagnóstico deben perfeccionarse;sido endémica. Los métodos de diagnóstico deben perfeccionarse;las pruebas serológicas de detección de anticuerpos, aunque delas pruebas serológicas de detección de anticuerpos, aunque devalor muy discutido en este grupo de pacientes, deben continuarvalor muy discutido en este grupo de pacientes, deben continuarsiendo indicados como herramientas útiles para el diagnóstico. Essiendo indicados como herramientas útiles para el diagnóstico. Esde esperar que los métodos de detección de antígenos logren llegarde esperar que los métodos de detección de antígenos logren llegara ser lo suficientemente sensibles, específicos y económicos comoa ser lo suficientemente sensibles, específicos y económicos comopara que permitan su utilización en el diagnóstico temprano de lapara que permitan su utilización en el diagnóstico temprano de laHDP, lo que a su vez contribuiría a la prolongación de la vida deHDP, lo que a su vez contribuiría a la prolongación de la vida deestos pacientes. estos pacientes.

Conclusiones

1.- En todo paciente VIH positivo con menos de 200 CD4, que presenta fiebre, pancitopenia rápidamente progresiva, alteración en las pruebas de función hepática, elevación de deshidrogenasa láctica, y/o signos de choque, debemos pensar en la posibilidad de Hisotplasmosis diseminada.

2.- Es prioritario establecer el diagnóstico en forma temprana, ya que el hacerlo en forma tardía ensombrece el pronóstico, debido a que la evolución es muy rápida.

3.- El método diagnóstico más sencillo es por la observación en el frotis de sangre periférica de los hongos.

4.- Debe iniciarse en forma temprana el tratamiento con Amfotericina B, monitorizando hemoglobina, plaquetas, potasio, calcio, pruebas de función hepática y renal.

Dra. Elizabeth Cabal Uriegas

Health & Medicine

Histoplasmosis Diseminada