View
461
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Hyponatriemie en vitamines en bot, Presentatie van dr. C. Zillikens op 18 april 2012 voor de Stichting IWO.
Citation preview
Hyponatriemie en vitamines
en bot Carola Zillikens
IWO april 2012
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Onderwerpen
• De relatie tussen milde hyponatriemie bij
ouderen en BMD en fracturen
• De relatie tussen vitaminen (dieet of spiegels)
buiten vitamine D en osteoporose:
– Vitamine A
– B-vitaminen
– Vitamine C en E
– Vitamine K
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Hyponatriemie en bot:
achtergrond
• Milde chronische hyponatremia is “onschuldig”
• Mogelijk verband met osteoporose:
- Instabiliteit bij lopen, vallen en fracturen (cross-sectionele
studies, Renneboog e.a. 2006, Gankam e.a. 2008, Kinsella e.a.
2010)
- Verlaagde BMD (in diermodellen and NHANES III,
Verbalis e.a. 2010)
• Geen prospectieve studies naar fracturen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Oorzaken hyponatriemie
• Syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone secretion (SIADH)
• Medicatie (thiazide and kaliumsparende
diuretica, psychoanaleptica)
• Hyperglycemie (diabetes mellitus)
• Lever cirrhose and hartfalen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Methoden: De Rotterdam Studie
• 5,208 deelnemers, ≥ 55 jaar
• Baseline information (1991-1993)
– Serum natrium
– BMD, recent vallen
– Co-morbiditeit, medicatie
• Follow-up information
– Wervel en niet wervel fracturen (6.4 years)
– Mortaliteit (7.4 years)
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Resultaten – Baseline gegevens
• 4,809 normaal natrium, 399 hyponatriemia
• Verschillen bij mensen met hyponatriemia (p < 0.05):
– Ouder 73.5 vs. 70.0 jaar
– Vaker diabetes mellitus 22 vs. 10%
– Vaker diuretica 37 vs. 21%
– Vaker recent gevallen 24 vs. 16%
• Geen verschil: sex, BMI, dementie, psychoanaleptica
• Geen verschil in BMD: 0.87 0.15 vs. 0.86 0.14 g/cm2 (FN) 1.08 0.21 vs. 1.09 0.20 g/cm2 (LS)
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Resultaten – Fracturen
Niet-wervel fracturen
• 17.3% versus 23.3% (hyponatriemie)
• Hazard ratio: 1.34 (1.08 – 1.68)*, p = 0.009
Wervel fracturen
• 11.3% versus 16.9% (hyponatriemie)
• Odds ratio: 1.61 (1.00 – 2.59)*, p = 0.049
* Geadjusteerd voor leeftijd, geslacht, BMI, vallen,
disability index and gebruik van diuretica and
psychoanaleptica
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Resultaten – Mortaliteit
Hyponatremia
Normonatremia
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Samenvatting hyponatriemie
• Milde hyponatriemie bij ouderen is geassocieerd
met een verhoogd risico op wervel en niet-
wervel fracturen
• Vallen? - Effect onafhankelijk van baseline
vallen
• BMD? - In deze studie geen associatie
• Diabetes of gebruik thiazides? – Geen
verschillen na adjusteren of excluderen
• Effect op botkwaliteit?
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Beperking
• Informatie over vallen en serum spiegels
van natrium alleen beschikbaar op
baseline
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Mogelijke mechanismen
Borgens,
Science 1984
Tseng et al.,
J Neurosci 2010
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Conclusies hyponatriemie
• Milde hyponatriemie is een nieuwe risicofactor
voor fracturen bij ouderen
• Indien gerepliceerd kan screening geindiceerd
zijn bij ouderen na een fractuur
• Behandeling kan mogelijk fracturen bij ouderen
voorkomen Copyrig
ht
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: dierstudies
• Deficiëntie: ernstige en complexe, deels reversibele effecten mn remming osteoblasten en osteoclasten met abnormale botgroei schedel en wervels
• In vivo toediening remming collageensynthese
• Retinol bij kweek: Directe stimulatie osteoclasten en/of remming osteoblasten
• Hypervitaminose A bij verschillende dieren: slechte groei, verminderde remodelling, afname botdiameter en BMD/BMC en toename fracturen
• Vit A suppletie levenslang geen nadelig effect op botten rat, wel nadelig effect van vit A deficiëntie (J Nutr. 2011 )
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: studies bij mensen:
observationeel BMD
• Verband tussen inname retinol (FFQ) met BMD, en BMD verandering over 4 jaar
Promislow JHE, JBMR 2002
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: studies bij mensen.
observationeel: fracturen
• In vier studies verband tussen inname of spiegel vitamine
A en kans op osteoporotische fracturen.
– 1 mg toename in dagelijkse inname retinol 68% toename heup# (Melhus H e.a. Ann Intern Med. 1998)
– Nurses Health Study (n=72.000) hogere kans heup # bij hogere
inname retinol, niet bij HRT gebruik. Geen effect supplementen (Feskanich D, JAMA 2002)
– Iowa Women’s Health study alleen associatie met heupfractuur
voor supplementen maar niet voor voeding (Lim LS e.a. OI. 2004)
– Associatie tussen spiegels retinol en heup en wervel #, maar geen
negatief verband met spiegel/inname van betacaroteen en zelfs
associatie met lager botmarkers. (Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003,
Rico e.a. J Bone Joint Surgery 1995)
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Spiegels Retinol en fracturen
Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A: studies bij mensen.
Trials
• Een RCT, single-blinded studie met vitamine A suppletie bij 80 gezonde mannen (18-58 jr). met 7576 microg (25,000 IU) retinol palmitate geen effect op markers van botombouw in 6 weken.
de Francisco A, e.a. Lancet 1993 Kawahara TN, J Nutr. 2002;132:1169–1172.
• RCT met vitamine A suppletie met vaccinaties in Bangladesh bij 191 kinderen (3 maal 50,000 IU vitamine A of placebo) kreeg 11.5% in vitamine A groep bomberende fontanel ivm 1% in de placebo groep.
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine A en bot: conclusies
• Niet altijd consistente resultaten maar zowel deficiëntie als overmaat van vitamine A lijken ongunstig voor bot zowel in dierstudies als observationele studies bij de mens
• Retinol geen goede marker voor Vit A status en beter wellicht bepaling van retinylesters (Rebaya-Mercado en Blumberg, Nutr rev 2007)
• Betacaroteen inname lijkt niet negatief geassocieerd met fracturen maar klein aantal studies
• Suppletie van vit A deficiëntie met name bij kinderen en bij ziekten zoals CF lijkt ook van belang voor het bot
• Meer onderzoek nodig naar de voor het skelet veiligste dosis
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-vitaminen
• Vitamine B2, B6, B12 en folaat zijn belangrijk voor homocysteine metabolisme
• Homocysteinurie is genetische aandoening met osteoporose en vaataandoeningen
• Verhoogd homocysteine gehalte is een mogelijk te beïnvloeden risicofactor voor osteoporotische fracturen
*Van Meurs JB e.a. NEJM 2004
McLean RR e.a. NEJM 2004
Copyright
dr. C. Zillik
ens
In 3 cohort studies: risico op fractuur 2 x bij
hogere serum spiegels van homocysteine
Van Meurs et al., NEJM, 2004
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-vitaminen
• Geen consistente verbanden tussen homocysteine spiegels en BMD
• Onduidelijk of de relatie tussen homocysteine spiegels en fracturen causaal is. Effect zou kunnen lopen via beïnvloeding van collageen crosslinking
• Effect zou ook verklaard kunnen worden door direct verband met tekort aan B-vitaminen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
• Japanse interventie studie: 70% reduction fractuurrisico bij patienten na een CVA na verlaging van Hcy spiegels met folaat and vitamine B12
B-Vitaminen: 1 trial
Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. JAMA. 2005;293:1082–1088.
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-PROOF: B-vitamins for the prevention of
osteoporotic fractures
Doel: bepalen van de effectiviteit van orale
suppletie met vitamin B12 and folaat ter preventie
van fracturen bij ouderen
Consortium van VUmc, WUR en Erasmus MC
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-PROOF, study outline
• Randomized, placebo-controlled, double-blind study
• N = 2919, t = 2 years (start 2008, end 2013)
• 400 µg folic acid and 500 µg vitamin B12 or placebo
• Inclusion criteria:
- Men and women
- Age ≥ 65 yr
- Mildly elevated homocysteine level (fasting plasma Hcy level ≥ 12
µmol/L)
• Current status:
- Inclusion completed: n=2919 participants
- Expected outcomes: 1st trimester of 2013
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-PROOF, outcomes
• Primary outcome: fracture incidence
• Secondary outcomes:
• Mental: cognitive function, quality of life, depression
• Physical: fall incidence, physical functioning, BMD, bone turnover
markers, cardiovascular events, arterial stiffness
Also:
Influence of genetic variation
Influence of medication use
Copyright
dr. C. Zillik
ens
WU & VUmc WU, Vumc, EMC VUmc &
EMC WU
B-Proof: inclusie en baseline metingen
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Flow Chart
Blood sampling eligible participants
N=6246
Baseline measurements and start intervention (October
2008 – March 2011) N=2919
Randomisation N=3031
Exclude: tHcy < 12 umol/l or > 50 umol/l Creatinine > 150 umol/l
N=3105 Included, but withdrew before
randomization N=110
Intervention group: + Folic acid 400 ug + Vitamin B12 500 ug + Vitamin D 15 ug (600 IU)
Placebo group: + Vitamin D 15 u (600 IU)
Blood sampling Follow up measurements
(October 2010- March 2013)
Recruitment N ≈ 69.000
Withdrew before starting the intervention N=112
Copyright
dr. C. Zillik
ens
B-Proof: studie variabelen Study variables Screening Baseline Follow-up
-2 months 0 months 24 months
Outcome variable
Fracture incidence Throughout the study via fracture & fall calendar
Descriptor variables
Blood tHcy, Cr x x
Folate, vit B12, holoTC, MMA, vit D x x
Bone turnover markers x x
Cardiovascular markers x x
GWAS, methylation x x
Other markers x x
Body Height, weight, blood pressure x x
Heel ultrasound (BUA and SOS) x x
Bone mineral density (VUmc, Erasmus MC) x x
Physical performance, Hand grip strength x x
IMT, DC, PWV, AIx (Erasmus MC)
Questionnaire Lifestyle habits (such as smoking and alcohol use); education level
x
Medicine and supplement use x x
Physical activity x x
MMSE, WLT x x
Other cognitive tests (WU) x x
Dietary assessment (WU) x x
MNA and SNAQ x x
Quality of Life x x
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine C
• Essentieel vitamine, als antioxidant mogelijk effect op botresorptie via remming activatie NF-kBeta
• Nodig voor hydroxylatie van lysine en proline bij vorming stabiele triple helices van collageen
• Weefselstudies: stimulatie van AF, productie matrix collagenen en activiteit osteoblast en mineralisatie
• Scheurbuik bij proefdieren:verlaagde botopbouw, dunnere groeischijven, toegenomen botresorptie, afgenomen botaanmaak en collageensynthese
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine C: studies bij de mens
• In meerdere observationele studies positief verband vitamine C inname en BMD van heup en wervels, BMD verlies en reductie heupfracturen met name bij (ex) rokers of in subgroepen van inname calcium of vitamine E of gebruik HRT
• Geen gerandomiseerde gecontroleerde studies
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine C: studies bij de mens
[1] Sahni S e.a J Nutr. 2008;138:1931–1938.
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine D
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine E
• Als antioxidant effect op vrije radiacaalvorming en mogelijk op botresorptie
• In dierstudies inname geassocieerd met collageenproductie en anti-osteoporotische effecten
• Maar: muizen met genetische vitamine E deficientie hebben hoge BMD door lage botresorptie
• Muizen met suppletie α-tocopherol in dosis vergelijkbaar met supplement bij de mens hadden afname BMD.
[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine E stimuleert fusie osteoclasten
[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594
Copyright
dr. C. Zillik
ens
• Lage inname vit C en E geassocieerd met lage BMD en toename heupfractuur risico vooral bij (ex) rokers
• Pilot studie (n-34): antioxidanten (600 mg vitamin E and 1,000 mg vitamin C) voorkomen BMD verlies vergelijkbaar met resistance training (Chuin, A. et al Osteoporosis int 2009)
• Een RCT met 500 of 1000 mg vit C met 400 IU vitamine E bij 90 ouderen toonde afname markers oxidatieve stress en toename heup BMD na 1 jaar ivm placebo (Ruiz-Ramos M, J Nutr Health Aging 2010)
Vitamine E studies bij de mens
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K
• Vetoplosbare vitamine als vitamine K1 (Phylloquinone) gemaakt in planten (spinazie, broccoli, spruitjes) en vitamine K2 (Menaquinones) vooral gevormd door darmbacteriën. 90% in Westers dieet is K1
• Co-factor voor carboxylatie van osteocalcine
• Vit K tekort of gebruik coumarines leidt to veel undercarboxylated osteocalcine en lage BMD
• Ook effecten op bot mogelijk via beïnvloeding steroid en xenobiotische receptoren
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K: observationele
studies bij de mens
• Meerdere studies laten een relatie zien tussen slechte vit K status (inname of spiegels) met lage BMD, osteoporose en toegenomen farctuurrisico en hoge osteocalcine spiegels
• Associaties tonen een sterker verband met fractuurrisico dan met BMD of effecten op fracturen onafhankelijk van BMD
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K: interventie studies
bij de mens
• Consistente verlaging van undercarboxylated osteocalcine , inconsistente effecten op totaal osteocalcine en geen significante veranderingen van botturnover markers
• Geen of gering effect op BMD Copyright
dr. C. Zillik
ens
Vitamine K: interventie studies
bij de mens • ECKO trial (n=440, osteopenie) met vitamine K1:
geen effect op verlies van BMD maar wel minder klinische fracturen en minder kanker. Underpowered voor fracturen.
• Open label studie met Vitamine K2 (n=241): verlaging klinische fracturen, geen stijging BMD
• OF studie (n> 4000) met calcium of calcium met vitamine K2: Geen effect op nieuwe wervelfracturen. Post-hoc analyse effect bij mensen met > 5 baseline wervelfracturen
• Metaanalyse meerdere kleine Japanse studies met Vitamine K2 toont verlaagd fractuurrisico
Cheung AM, e.a. (ECKO trial): PLoS Med. 2008
Shiraki M e.a. J Bone Miner Res. 2000;15:515–521.
Inoue T e.a. JBMR 2009
Iwamoto J, Nutr Res 2009
Copyright
dr. C. Zillik
ens
• Most vitamines (besides D) has complex and inconsistant relation with BMD:
– VitaminA, B complex, C, E, K correlate positively with BMD at multiple skeletal sites and/or associated with reduced risk of fracture
– But; few associations confirmed in RCT’s
– Vitamin A is also associated with compromised bone health
• Difficulties in studying these interactions:
– Inadequate assessment of methods estimating vitamin intake
– Factors which may affect the effect of Vitamin intake on BMD: gender, genetics, menopausal status, hormonal therapy, smoking, calcium intake , estrogen use, hormonal therapy after menopauze, calcium intake and vitamin D intake a lot of interactions!
Conclusies
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Conclusies
• Milde hyponatriemie is mogelijk een nieuwe risicofactor voor fracturen bij ouderen
• Studies naar relatie vitaminen en bot niet altijd consistent door:
– Nauwkeurigheid meting voeding
– Correlaties tussen inname of spiegels van vitaminen onderling (we eten geen vitaminen maar voedsel)
– Grote kans op “confounding” bij observationele studies
– Gebrek aan goede klinische studies
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Conclusies
• Deficiënties van Vitamine A en B-vitaminen, Vitamine C en K lijken ongunstig voor het bot
• Dit geldt mogelijk niet voor vitamine E • Aangetoonde effecten van suppletie ontbreken
veelal. • Mogelijke schadelijke effecten van hoge dosis
suppletie van vitamine A en E • Effecten van trial naar suppletie Vitamine B12 en
folaat worden in 2013 verwacht • Voor effecten suppletie met vitamine K geen hard
bewijs
Copyright
dr. C. Zillik
ens
Thank you!
Copyright
dr. C. Zillik
ens