Idarucizumab antidoto específico de dabigatran

IDARUCIZUMAB: IDARUCIZUMAB:

ANTIDOTO ESPECIFICO ANTIDOTO ESPECIFICO

DE DABIGATRANDE DABIGATRAN

JAVIER ROMERO PUERTO FIR-1SERVICIO FARMACIA HOSPITALARIAAREA SANITARIA CAMPO DE GIBRALTAR ENERO 2017

1. ANTI1. ANTI--VITAMINA KVITAMINA K

--acenocumarol(sintromacenocumarol(sintrom))

--warfarinawarfarina ((aldocumaraldocumar))

2 NUEVA GENERACION2 NUEVA GENERACION

--dabigatran(pradaxadabigatran(pradaxa) ) inhibidor inhibidor IIaIIa

--rivaroxaban(xareltorivaroxaban(xarelto) y ) y apixaban(eliquisapixaban(eliquis) ) inhibidores inhibidores XaXa

ANTICOAGULANTES ANTICOAGULANTES

ORALESORALES

DABIGATRANDABIGATRANB01AE07


MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

El El dabigatrdabigatrnn es un potente inhibidor directo de la es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo, trombina, competitivo, REVERSIBLEREVERSIBLE y constituye el y constituye el principal principio activo en plasma.principal principio activo en plasma.

Se trata de un Se trata de un profprofrmacormaco( ( dabigatrdabigatrnn etexilatoetexilato) que se ) que se bioactivabioactiva en hen hgado gado

y por y por esterasasesterasas plasmplasmticas a ticas a dabigatrdabigatrnn


MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION


PROLONGA:PROLONGA:-TIEMPO DE TROMBINA( muy sensible), til para detectar la

presencia de frmaco en plasma, no para control de laboratorio

-TIEMPO DE PROTROMBINA Y TTPA (posiblemente insuficiente para establecer claras diferencias de concentraciones terapeticas)

-TIEMPO DE COAGULACION DE ECARINA, la mejor para distinguir los niveles plasmticos


INDICACIONESINDICACIONES-Prevencin primaria de episodios tromboemblicos venosos en

pacientes adultos sometidos a ciruga de reemplazo total de cadera o ciruga de reemplazo total de rodilla(220mg/c24)

-Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular(FANV)(150mg/c12)

-Tratamiento primario y prevencion de las recurrencias de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)


CONTRAINDICADOS EN:1)PACIENTES TRATADOS CON INHIBIDORES GLUCOPROTEINA-P TALES COMO:

-VERAPAMILO-AMIODARONA-QUINIDINA

2)TRATAMIENTO CONCOMITANTE CON KETOCONAZOL POR VASISTMICA, CICLOSPORINA, ITRACONAZOL Y DRONEDARONA

3) EN SITUACIONES DE SANGRADO: ULCERAS GASTROINTESTINALES,NEOPLASIAS CON ALTO RIESGO DE SANGRADO...


RIESGO HEMORRAGICORIESGO HEMORRAGICO

A LARGO PLAZO:A LARGO PLAZO:

-- La exposiciLa exposicin (AUC) a n (AUC) a dabigatrdabigatrnn tras la administracitras la administracin oral es n oral es aproximadamente aproximadamente 2,7 veces mayor2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal en voluntarios con insuficiencia renal moderada (moderada (ACrACr entre 30entre 30--50 50 mlml//minmin) )

-- En un pequeEn un pequeo no nmero de voluntarios con insuficiencia renal grave (mero de voluntarios con insuficiencia renal grave (ACrACr1010--30 30 mlml//minmin), la exposici), la exposicin (AUC) a n (AUC) a dabigatrdabigatrnn fue aproximadamente fue aproximadamente 6 6 veces mayor veces mayor


Antes de iniciarAntes de iniciar evaluar la funcievaluar la funcin renal calculando el n renal calculando el aclaramientoaclaramiento de de creatininacreatinina ((ACrACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal ), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave ( grave ( ACrACr < 30 < 30 mlml//minmin), en los cuales el tratamiento est), en los cuales el tratamiento estcontraindicado. contraindicado.

TambiTambin se debe evaluar la funcin se debe evaluar la funcin renal cuando durante el tratamiento se n renal cuando durante el tratamiento se sospeche de una disminucisospeche de una disminucin de la funcin de la funcin renal (por ejemplo, n renal (por ejemplo, hipovolemiahipovolemia, deshidrataci, deshidratacin y en caso de administracin y en caso de administracin conjunta con n conjunta con determinados medicamentosdeterminados medicamentos))

EN ENFERMOS RENALES YEN ENFERMOS RENALES Y

EN TRATADOS CONCOMITANTEMENTEEN TRATADOS CONCOMITANTEMENTE

CON INHIBIDORES DE GLUCOPROTEINACON INHIBIDORES DE GLUCOPROTEINA--PP

CONSIDERAR REDUCCION DE DOSIS CONSIDERAR REDUCCION DE DOSIS

A 75MG DE DABIGATRAN DIARIOSA 75MG DE DABIGATRAN DIARIOS


--Si se olvida una dosis , se debe esperar a la Si se olvida una dosis , se debe esperar a la

siguiente toma y continuar el tratamiento, pero, en siguiente toma y continuar el tratamiento, pero, en

ningningn caso doblar la dosis como compensacin caso doblar la dosis como compensacinn

--NO es necesario MONITORIZAR; excepto en NO es necesario MONITORIZAR; excepto en

poblacipoblacin sensible( IR, IH, sobrepeso..)n sensible( IR, IH, sobrepeso..)

-- En caso de En caso de sobredosificicacisobredosificicacinn::

a) Interrumpir el tratamientoa) Interrumpir el tratamiento

b) Debido a su alto PM, se podrb) Debido a su alto PM, se podra a

hemodializarhemodializar ( no es de elecci( no es de eleccin )n )

c) Y.............c) Y.............

SOBREDOSIFICACIONSOBREDOSIFICACION

DABIGATRANDABIGATRAN

IDARUCIZUMABIDARUCIZUMAB


--20/11/2015: aprobaci20/11/2015: aprobacin solicitud n solicitud comercializacioncomercializacion por parte de la EMApor parte de la EMA

--Desde el 9 de diciembre de 2015 queda Desde el 9 de diciembre de 2015 queda aprobada la solicitud de comercializaciaprobada la solicitud de comercializacin n en territorio espaen territorio espaol por parte de la ol por parte de la AEMPS AEMPS (6 meses despu(6 meses despus comenzs comenz a comercializarse)a comercializarse)


Anticuerpo monoclonal humanizado que se une Anticuerpo monoclonal humanizado que se une a a dabigatrdabigatrnn y a sus metabolitos con muy alta y a sus metabolitos con muy alta afinidad, actuando como antafinidad, actuando como antdoto especifico doto especifico (agente de reversi(agente de reversin)n)

Su afinidad es aprox. 300 veces mSu afinidad es aprox. 300 veces ms potente s potente que la afinidad de unique la afinidad de unin de n de dabigatrdabigatrnn a a trombina, neutralizando el efecto anticoagulantetrombina, neutralizando el efecto anticoagulante


INDICACIONESINDICACIONES

Autorizado su uso en pacientes adultos tratados Autorizado su uso en pacientes adultos tratados con con dabigatrdabigatrnn , cuando se requiere una r, cuando se requiere una rpida pida reversireversin de sus efectos en:n de sus efectos en:

A)intervencionesA)intervenciones quirquirrgicas de urgencia o rgicas de urgencia o procedimientos urgentesprocedimientos urgentes

B)hemorragiasB)hemorragias potencialmente mortales o no potencialmente mortales o no controladascontroladas


--La dosis recomendada es de 5g (2 viales de La dosis recomendada es de 5g (2 viales de 2,5g/50ml) administrados por 2,5g/50ml) administrados por viavia intravenosa intravenosa mediante:mediante:

1)dos perfusiones consecutivas 1)dos perfusiones consecutivas

2)mediante una 2)mediante una inyeccioninyeccion en en bolusbolus con una con una diferencia de entre 5diferencia de entre 5--10 10 minmin cada unacada una

Si los Si los parametrosparametros de de coagulacioncoagulacion siguiesen siguiesen aumentados , SE PUEDE CONSIDERAR LA aumentados , SE PUEDE CONSIDERAR LA ADMINISTRACION DE UNA SEGUNDA ADMINISTRACION DE UNA SEGUNDA DOSIS DE 5 GRAMOS !!DOSIS DE 5 GRAMOS !!


-- Se puede considerar una segunda dosis de Se puede considerar una segunda dosis de 5 gramos de IDARUCIZUMAB5 gramos de IDARUCIZUMAB cuando:cuando:

1)recurrencia de sangrado 1)recurrencia de sangrado clinicamenteclinicamenterelevante junto con tiempos de coagulacirelevante junto con tiempos de coagulacin n aumentadosaumentados

2)cuando el paciente necesita una 2)cuando el paciente necesita una segunda intervencisegunda intervencin de urgencia o n de urgencia o procedimiento urgente y presentan procedimiento urgente y presentan prolongaciprolongacin de los tiempos de coagulacin de los tiempos de coagulacin n

REINICIO TRATAMIENTO REINICIO TRATAMIENTO

ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE

El tratamiento con El tratamiento con dabigatrdabigatrnn puede puede reiniciarse 24 horas despureiniciarse 24 horas despuss de la de la administraciadministracin de n de IdarucizumabIdarucizumab

(siempre y cuando el paciente se (siempre y cuando el paciente se encuentre estable, y los parencuentre estable, y los parmetros de metros de coagulacicoagulacin se hayan estabilizado n se hayan estabilizado TTd,TTPATTd,TTPA, TCE), TCE)

ASPECTOS IMPORTANTESASPECTOS IMPORTANTES


-- CONTIENE IMPORTANTE CANTIDAD DE CONTIENE IMPORTANTE CANTIDAD DE SORBITOL!( 4 gramos)SORBITOL!( 4 gramos)

--NO CONTIENE CONSERVANTES NO CONTIENE CONSERVANTES ABRIR ABRIR INMEDIATAMENTE ANTES DE ADMINISTRARLOINMEDIATAMENTE ANTES DE ADMINISTRARLO

--SE ELIMINA PRINCIPALMENTE POR RISE ELIMINA PRINCIPALMENTE POR RION EN LAS 6 ON EN LAS 6 PRIMERAS HORAS TRAS ADMINISTRACION PRIMERAS HORAS TRAS ADMINISTRACION

--SEMIVIDA DE 45 MINSEMIVIDA DE 45 MIN

EFICACIAEFICACIA

IDARUCIZUMAB IDARUCIZUMAB

(PRAXBIND(PRAXBIND))

ESTUDIOS FASE 1 ESTUDIOS FASE 1

IDARUCIZUMABIDARUCIZUMAB(132.1 (132.1 --1321.2 1321.2 1321.5)1321.5)

--283 voluntarios sanos reciben 283 voluntarios sanos reciben idarucizumabidarucizumab (117 (117 tratados previamente con tratados previamente con dabigatrdabigatrnn) a distintas dosis, ) a distintas dosis, desde 20mg a 8 desde 20mg a 8 gramoSgramoS

--Se concluySe concluy que existque exista una a una reversireversin dosisn dosis--depedientedepediente

del efecto anticoagulante producido por del efecto anticoagulante producido por dabigatrdabigatrnn..

--El efecto de la reversiEl efecto de la reversin se comienza a observar a los 5 n se comienza a observar a los 5 minutos tras perfusiminutos tras perfusinn

--La duraciLa duracin media de la reversin media de la reversin completa, para las n completa, para las dosis de dosis de idarucizumabidarucizumab >2,5g fue de 50 horas.>2,5g fue de 50 horas.


IDARUCIZUMABIDARUCIZUMAB(ESTUDIO(ESTUDIO REVERSEREVERSE--AD)AD)

--estudio estudio prospectivo,noprospectivo,no controlado y abiertocontrolado y abierto

--TodosTodos los pacientes tratados con los pacientes tratados con dabigatrdabigatrnn::

95% recib95% reciban an dabigatrdabigatrnn para la prevencipara la prevencin n de ictus y embolias sistde ictus y embolias sistmicasmicas

--tratamiento con 2 dosis de tratamiento con 2 dosis de idarucizumabidarucizumab de de 2,5g, separadas entre s2,5g, separadas entre s 15 minutos como 15 minutos como mmximo( tratamiento estximo( tratamiento estndar)ndar)



Los pacientes escogidos, debLos pacientes escogidos, deban ademan adems, poder incluirse s, poder incluirse en uno de los siguientes grupos:en uno de los siguientes grupos:

-GRUPO A pacientes con hemorragia incontrolada o con peligro para la vida.

-GRUPO B pacientes que requirieran ciruga u otro procedimiento invasivo de urgencia que no pudiesen retrasarse ms de 8 horas.



EFICACIA EFICACIA ASOCIADA AL ENSAYOASOCIADA AL ENSAYO--En cuanto al cese de hemorragia en Grupo A, la En cuanto al cese de hemorragia en Grupo A, la

mediana entre los pacientes mediana entre los pacientes evaluados(nevaluados(n=48) fue de =48) fue de 9,8 horas9,8 horas

--En el grupo B, el tiempo entre la administraciEn el grupo B, el tiempo entre la administracin del n del primer vial y la cirugprimer vial y la ciruga fue de 1,7horas.a fue de 1,7horas.

En conjunto >89% de los pacientes alcanzaron la En conjunto >89% de los pacientes alcanzaron la reversireversin completan completa del efecto anticoagulante de del efecto anticoagulante de dabigatrdabigatrnn calculado mediante los parcalculado mediante los parmetros de metros de TTPaTTPa y y TtdTtd



TTPaTTPa TTdTTd

SEGURIDADSEGURIDAD

--Ha sido evaluada en 124 individuos sanos y en 123 Ha sido evaluada en 124 individuos sanos y en 123 incluidos en el fase III (de incluidos en el fase III (de stos stos ultimosultimos 26 fallecieron 26 fallecieron asociados a progresiasociados a progresin del suceso n del suceso hemorragiashemorragias))

--En el 13% de pacientes tratados se identificaron En el 13% de pacientes tratados se identificaron anticuerpos con reactividad cruzada a anticuerpos con reactividad cruzada a idarucizumabidarucizumab

--Casos de Casos de proteinuriaproteinuria transitoria no asociadas a datransitoria no asociadas a dao renalo renal

--DiasDias despudespus de las administracis de las administracin del antn del antdoto, doto, fallecieron otros 6 fallecieron otros 6 pacientes(trombosispacientes(trombosis), aunque ninguno ), aunque ninguno se encontraba con terapia anticoagulante en el momento se encontraba con terapia anticoagulante en el momento del evento del evento ((?)?)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

--Ha demostrado su eficacia de reversiHa demostrado su eficacia de reversin del efecto n del efecto anticoagulante de anticoagulante de dabigatrdabigatrnn , cuantificada por pruebas de , cuantificada por pruebas de coagulacicoagulacin tanto en pacientes sanos como en el estudio n tanto en pacientes sanos como en el estudio fase III REVERSEfase III REVERSE--ADAD

--Cubre una necesidad no cubiertaCubre una necesidad no cubierta( autorizado mediante ( autorizado mediante procedimiento acelerado)procedimiento acelerado)

--NO OBSTANTE, se desconoce realmente su contribuciNO OBSTANTE, se desconoce realmente su contribucin a n a la reduccila reduccin de mortalidad o morbilidad, ya que no sern de mortalidad o morbilidad, ya que no sera a tico compararlo frente a placebotico compararlo frente a placebo

-- El El TTPaTTPa parece ser el mejor indicador del riesgo de parece ser el mejor indicador del riesgo de hemorragia hemorragia real(nivelesreal(niveles

IDARUCIZUMAB IDARUCIZUMAB

COSTE TRATAMIENTOCOSTE TRATAMIENTO

POR PACIENTEPOR PACIENTE

Precio para un tratamiento Precio para un tratamiento

completo (2 viales por completo (2 viales por

envase): 1662 envase): 1662

Hay que tener presente que Hay que tener presente que

algunos pacientes precisan algunos pacientes precisan

una segunda dosis (3324 una segunda dosis (3324 ))

GRACIAS!!GRACIAS!!

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Idarucizumab antidoto específico de dabigatran