INFECCIONES PRODUCIDAS POR ENTEROBACTERIAS PRODUCTORAS DE

CARBAPENEMASAS.VISIÓN DEL MICROBIÓLOGO

Jesús Oteo IglesiasLaboratorio de AntibióticosServicio de Bacteriología

Centro Nacional de Microbiología

ISCIII

2001-2002

Endemicity Sporadic reports

Endemicity Sporadic reports2005

2007

ESBL (CTX-M)

producing

Enterobacteriaceae

TRENDS

10,4%3%

EARS-Net 2002-2009

ANTIBIÓTICOS DE 1ª LÍNEA FRENTE A INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS

�BETA-LACTÁMICOS:

�PENICILINAS

� PENICILINAS/INHIBIDORES

�CEFALOSPORINAS

�CARBAPENEMAS

�AMINOGLUCÓSIDOS:

�GENTAMICINA

�TOBRAMICINA

�AMIKACINA

�FLUOROQUINOLONAS

�CIPROFLOXACINA

RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS DE 1ª LÍNEA FRENTE A INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS: BLEEs

�BETA-LACTÁMICOS:

�PENICILINAS R DIRECTA

� PENICILINAS/INHIBIDORES R ASOCIADA

�CEFALOSPORINAS R DIRECTA

�CARBAPENEMAS

�AMINOGLUCÓSIDOS:

�GENTAMICINA R ASOCIADA

�TOBRAMICINA R ASOCIADA

�AMIKACINA

�FLUOROQUINOLONAS

�CIPROFLOXACINA R ASOCIADA

EPINE Project : Carbapenems consumption in Spanish hospitals (number of patients being treated with carbapenems/100 patients)

Dr. Ángel Asensio

EPINE working group. "Trends in antimicrobial resistant Non-fermenting Gram Negative Bacilli infections and antimicrobial use in Spanish hospitals, Spain, 1999 to 2010" (submitted)

Aumento de BLEEs

Aumento consumo carbapenemas

Resistencia a carbapenemas RESISTENCIA EXTENSA

PAN-RESISTENCIA

Carbapenemasas: Enzimas que hidrolizan antibióticos carbapenémicos. Generalmente resistencia a todos los

antibióticos β-lactámicos

Carbapenemasas plasmídicas

Carbapenemasas de clase A

Carbapenemasas de clase B

Carbapenemasas de clase D

KPC Metaloenzimas

VIM, IMP, NDM-1

OXAs en Acinetobacter

OXA-48 en Enterobacterias

Magiorakos et al. CMI 2011; 18: 268-81.

� Paradigma de la XDR y PDR en enterobacterias es la resistencia a antibióticos carbapenémicos como

antibióticos de última línea

� Principal causa de R a ATB carbapenémicos en enterobacterias la producción de carbapenemasas:

� Por su frecuencia

� Por su capacidad de diseminación

La producción de carbapenemasas es una grave amenaza que

plantea grandes retos a los sistemas sanitarios de salud:

1) Reto diagnóstico y de detección: En aumento, posible infraestimación?

2) Reto del control de la infección: La aplicación de medidas de control de la infección es clave para minimizar su diseminación intrahospitalaria.

3) Reto terapéutico: Opciones terapéuticas frente a las infecciones producidas por enterobacterias productoras de carbapenemasas sonmuy limitadas y no siempre las óptimas.

4) Reto del control de la diseminación: Capacidad de extenderse de forma rápida y eficaz entre diferentes centros sanitarios y entre diferentes regiones geográficas

7

5

5

7

3

2 1

Pneumonia

UTI

LRTI

CAB

Meningitis

IAI

STI

During 2009, 28 patients were infected and 27 were colonized by a VIM-1-producing K. pneumoniae

strain.

CAB: catheter associated bacteremia. LRTI: lower respiratory tract infection. UTI: urinary tract infection. IAI: intra-abdominal infections. STI: soft tissue infection

Tratamiento y Evolución

Resistance mechanismsβ-lactams

Carbapenemase VIM-1

A new ESBL SHV-134

Lack porins OmpK35 and OmpK36

Aminoglycoside

aac(6´)-Ib (aacA4): tobramycin resistance

aac (3)-IIa: gentamicin and tobramycin resistance

aadA1: streptomycin resistance

Cloramfenicol

catB2Sulfamides

sul-1Trimetroprime

dhfrII

Resistant to almost all available antibiotics.

Only susceptible to colistin and tigecycline

9

11

1

2

4

1

Tigecycline

Tigecycline+colistin

Amikacin

Tigecycline+colistin+amikacin

Carbapenem

None

Treatment and outcome

5

4

Cure

Death

4

7Cure

Death

� High mortality in infected patients: 13/28 (46.4%)

� 9 (32.2%) of the infected patients, death was attributable, as causal or contributory, to the CNSKP infection.

21/28 (75%): tigecycline

Epidemic curve of cases of infection or colonization by carbapenem-non-susceptible Klebsiella pneumoniae in two ICUs

SICU: 36 cases. Incidence: 16.7 cases/1,000 patient-daysMICU: 19 cases. Incidence: 6.1 cases/1,000 patient-days

0

1

2

3

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51

Semanas

Número de casos

SICU-I SICU-C MICU-I MICU-C

Week 9th: educational interventions

Week 28th: direct intervention in SICU unit

Week 36th: direct intervention in MICU unit

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

OXA-48 group VIM-1 IMP group KPC-2

2009

2010

2011

2012

Tendencia evolutiva (2009-2012) de aislamientos de enterobacterias productores de carbapenemasas en España según el Programa de

Vigilancia del CNM (ISCIII)

0

5

10

15

20

25

30

35

2009 2010 2011 2012

Evolución del número de hospitales españoles que comunicaron casos de CPE (2009-2012)

VIM, IMP, OXA-48

VIM

VIM, OXA-48

VIM, OXA-48, KPC

Hospitales españoles en los que se ha aislado bacterias gram-negativas productoras de carbapenemasas. Programa de Vigilancia de Antibióticos del Centro Nacional de

Microbiología, experiencia hasta 2012

VIM, NDM

VIM, IMP

VIM, KPC, NDM

VIM, OXA-48, KPC

OXA-48

NDM

IMP

En 2013 al menos 23 hospitales

madrileños tuvieron al menos un caso de

CPE

NDM-1 Lancet Infectious Diseases

UK: 51

< 3 casos

3-4 casos

2008-2010

77 casos

13 países

Kpn 54%

¡VIAJE PREVIO A INDIA O PAKISTAN!

NDM-1 OXA-48

Turquía (2001)

Sweden

(2008)

NDM-1 OXA-48

Turquía

2011

Sweden

(2008)

Sinergia negativa para ácido borónico y EDTA/dipicolínico

con Hodge positivo sería orientativo de OXA-48.

Carbapenemasas: Diagnóstico

Consideraciones:

1- El test de Hodge puede presentar falsos positivos (cepas productoras de AmpC). Se pueden minimizar inhibiendo las AmpC con cloxacilina.

2- El test de Hodge puede presentar falsos negativos (sobre todo carbapenemasas de clase B). Se debe interpretar siempre junto con los resultados de los discos con inhibidores.

3- La carbapenemasa OXA-48 no afecta a cefalosporinas de 3ª-4ª generación.Debido a la frecuente asociación de OXA-48 y BLEE (principalmente CTX-M-15), se pueden presentar con un fenotipo de BLEE+ ligera elevación de la CMI a antibióticos carbapenémicos. Resistencia a temocilina = OJO BLEEs!

4- La inhibición con AB es común a las carbapenemasas de clase A y a las β-lactamasas del tipo AmpC. La inhibición con cloxacilina puede ayudar a diferenciarlas (positiva en AmpC y negativa en carbapenemasas de clase A).

5- Géneros Proteus/Providencia/Morganella no es valorable la resistencia a imipenem. Género Enterobacter no se valorable la resistencia a ertapenem.

Test de Hodge con disco de Meropenem Tira E imipenem imipenem/EDTA

Imp

Imp/EDTA

VIM

KPC

Control negativo

Test de Hodge Falsos positivos: Enzimas AmpC (Enterobacter spp…)

Test de Hodge Falsos negativos: Metalo-enzimas (NDM-1…)

Inhibidores de carbapenemasas

VIM-1KPC-2

Meropenem

Meropenem/

BorónicoMeropenem/Dipicolínico

Meropenem/

Cloxacilina

Método cromogénico CARBA NP para identificar

cepas productoras de carbapenemasas de colonia.

Caso índice

Expansión clonal

Expansión policlonal:

diseminación del mecanismo

Erradicación

Endemia

Medidas de control

Medidas de control

Reducir riesgo de entrada

Importancia de la colonización.

� Importación tras viajes a otros países: NDM-1/La India.

� Traslado de pacientes entre hospitales: Muchos de los casos

índices de brotes hospitalarios son pacientes colonizados

trasladados de otros hospitales, bases de datos conjuntas.

� Movilización de los pacientes entre diferentes

servicios/plantas de un mismo hospital.

Medios de cultivo para el cribado de colonización intestinal:

� CHROMAgar (CHROMagar, París, Francia): Detecta

carbapenemasas con alto nivel de resistencia a carbapenemas.

� CRE Brilliance (Thermo Fisher Scientific, UK)

� chromID Carba agar (BIOMERIEUX)

� SUPERCARBA (no comercial)

Conclusiones

� Resistencia extensa o panrresistencia por produción de carbapenemasas: principal amenaza en el mundo de la resistencia a antibióticos.

� Probablemente infradiagnosticada por la falta de adecuación de métodos comerciales, ausencia de estandarización de definición de caso.

� Necesidad de sistemas de alerta precoz en centros sanitarios interconectados entre si. Amenaza global.

� Necesidad de adaptación de los sistemas sanitarios para combatirla.

� Gran aumento en España en los últimos años.

� Principalmente debido a la dispersión de unos pocos clones de Klebsiella pneumoniae productores de OXA-48 y VIM-1.

�Muy importante la detección precoz y su control en las primeras fases del brote, posteriormente muy difícil erradicarlo: endemia.

� Hospitales que colaboran con el Programa de

Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM.

� Hospitales que han participan en el proyecto FIS

sobre enterobacterias productoras de carbapenemasas,

REIPI, GEIH-SEIMC, GEMARA-SEIMC

� Grupo del Laboratorio de Antibióticos del CNM

(ISCIII)