Dr. Mauricio RuizSección Enfermedades

RespiratoriasDepartamento de Medicina

Hospital ClínicoUniversidad de Chile

• Influenza o Gripe es una enfermedad respiratoria aguda causada por los virus Influenza A, B o C

• Ocurre en brotes o epidemias en todo el mundo cada año, especialmente durante los meses de invierno

• Cada cierto número de años se manifiesta como una pandemia afectando más ampliamente a la población mundial y con una mayor severidad

• El nombre “Influenza” proviene de Italia (Florencia), siglo XV, cuando una de las epidemias fue atribuida a la mala “Influencia” de las estrellas

• La primera pandemia descrita en la historia de la medicina data del 1580

• Siglo XIX descritas 4 pandemias• Siglo XX 3 grandes pandemias reconocidas

(1918, H1N1, gripe española; 1957, H2N2, Influenza asiática; 1967, H3N2, Influenza de HongKong)

• Forma esférica o filamentosa, 110 nm y en su interior se encuentra la nucleocápside helicoidal, constituido por el RNA, la nucleoproteína y la RNA polimerasa.

• Debajo de la membrana de envoltura existe proteína matriz (proteína M1) que confiere estabilidad al virióny una segunda proteína M2 que funciona como un canal iónico (protones)

• Envoltura hay glicoproteínas codificadas por el virus con forma de espículas superficiales de dos tipos: Hemaglutinina (H) y Neuraminidasa (N )

• La denominación se basa en su proteína del core o nucleoproteína (que establece el tipo) y las proteínas H y N (que establecen el subtipo)

• Existen 3 tipos de virus Influenza: (A, B y C)

Influenza A: El más importante desde el punto de vista epidemiológico, responsable de grandes epidemias. Patógeno para humanos y animales (aves y mamíferos)

Influenza B: Produce una enfermedad más leve; causa algunos brotes en invierno y afecta principalmente a humanos

Influenza C: Descrita con < frecuencia, afecta a cerdos y humanos, no provoca epidemias o pandemias

• Influenza A posee diferentes subtipos de acuerdo a la capacidad de reacción de sus antigenos de superficie HA y NA

• Existen 16 subtipos de HA y 9 de NA, todos ellos se encuentran presentes en las aves silvestres (reservorio natural)

• Subtipos H1, H2, H3 y N1 y N2 son los que han afectado al hombre

• Los virus Influenza presentan una gran capacidad para sufrir dos tipos de variaciones de los antígenos superficiales especialmente trascendentes desde el punto de vista epidemiológico

Drift (variación o cambio menor o deslizamientos antigénicos):

• Producidos por cambios puntuales de los genes de H o N (mutaciones)

• El resultado es que la proteína cambia levemente su estructura afectando a 1 o más aminoácidos, llevando a cambios menores de antigenicidad

• La población tiene solo una inmunidad parcial por las exposiciones a cepas anteriores parecidas. En el driftel subtipo no cambia. Ocurre en Influenza A y B

Shift: (variación o cambio mayor):

• Representa una recombinación genética en que el gen que codifica la proteína H o N cambia (recombinación con Influenza de otras especies) y por lo tanto el virus adquiere una “nueva” proteína H o N, para la cual la población no tiene inmunidad efectiva

• El subtipo cambia. Se produce solo con Influenza A• Este cambio es el responsable de las grandes

epidemias de influenza a través de la historia.

• Virus Influenza A, es capaz de infectar a una gran variedad de especies animales: cerdos, caballos, humanos, mamíferos marinos y aves

• Existen linajes especie-específicos de genes virales, (restricción de especies) así como hay otros que han cruzado la barrera inter especies

• Se realiza a través de la HA y su interacción con su receptor

• En humanos las cepas gripales reconocen a R que contengan sialido-oligosacáridos conformados por un N-acetilsiálico unido a una galactosa por un enlace tipo alfa 2.6 (células del epitelio respiratorio)

• Cepas aviares y equinas reconocen enlaces alfa 2.3 (presente en la mucosa respiratoria de patos y caballos)

• Cerdo tiene R con enlaces alfa 2.3 y 2.6

• Los cerdos tienen la capacidad de co-infectarse con cepas de distintas especies en forma simultánea (aviares y humanas)

• Permitiendo el reordenamiento genético y la aparición de un nuevo subtipo

• La que puede ser transmitida al hombre y a otras especies

• Este es el mecanismo más frecuente en la producción de pandemias

El critico papel del cerdo

Gripe Española Pandemia 1918

• ¿Por qué el nombre?• Muertes: 40 a 50 millones de personas en el mundo

(100 millones) en 9 a 10 meses• 2 a 4 veces más que el total de muertes en cuatro años

de guerra• Un quinto de la población mundial fue infectada• 2-3% de mortalidad• Adultos sanos• 80% de los soldados USA, murieron a causa de la

influenza (43.000), 1/3 de los médicos.• Chile: 23.789 muertes (Población estimada en 3,6

millones)

Gripe Española: Orígenes

Base Militar Fort Riley, KansasUSA, 1918

Gripe Española: Orígenes

Base Militar BritánicaEtaples, Francia 1916

n engl j med 361;3 july 16, 2009

Shanta M. Zimmer et al. N Engl J Med 2009;361:279-85

Kathy Hancock et al N Engl J Med 2009;361:1945-52

Juan Pablo Torres et al Clinical Infectious Diseases 2010; 50:860–868

N Engl J Med 2009;361:1925-34.

Gerardo Chowell et al N Engl J Med 2009;361.

Influenza 1918 que muestra una bronquiolitis necrotizanteAnnu Rev Pathol. Author manuscript; available in PMC 2008 August 11.Published in final edited form as:Annu Rev Pathol. 2008; 3: 499–522.

H&E-stained section of the lung from a 1918 influenza victim showing hyalinemembranes lining an alveolar duct and adjacent alveoli. The alveolar air spacescontain edema fluid, strands of fibrin, desquamated epithelial cells, andinflammatory cells (original magnification 200×).

H&E-stained section of the lung from a 1918 influenza victim showing massivepulmonary edema. The alveolar air spaces contain edema fluid. A mildinterstitial inflammatory cell infiltrate is also present (original magnification 40×).

H&E-stained section of the lung from a 1918 influenza victim showing massivepulmonary hemorrhage. The alveolar air spaces contain erythrocytes. Interstitial edema and a mild interstitial inflammatory cell infiltrate are also present(original magnification 40×).

Thais Mauad et al. Am J Respir Crit Care Med

Vol 181. pp 72–79, 2010

Experiencia del Hospital Clínico de la U. de Chile

• Se incrementó de 12 a 23 camas de UCI equipadas• Ingresaron 25 pacientes a la UPC; 17 de ellos se

conectaron a VM• Tres coinfecciones al ingreso (2 St. Pneumoniae, 1 St.

Aureus)• Dos pacientes fueron conectados a ECMO; una falleció• Ocho pacientes fueron mantenidos en prono por un

rango entre 4 a 6 días• Letalidad global 4/17 (23,5%)

Antecedentes:

• VI aviares normalmente no infectan a otras especies que no sean aves o cerdos

• La primera infección documentada en humanos de VIA, ocurrió en Hong Kong, en 1997

• La cepa H5N1 causó una compromiso respiratorio severo en 18 personas, 6 de las cuales murieron (33%)

• La infección en humanos coincidió con un brote de Influenza aviar altamente patogénica, causada por la misma cepa en la población de aves de corral de Hong Kong

• Investigación del brote determinó que el contacto estrecho con aves vivas infectadas fue la fuente de la infección

• Estudios a nivel genético determinaron que el virus había “saltado” directamente de aves a humanos

• Destrucción rápida (3 días) de 1.5 millones de aves redujo la probabilidad de una mayor transmisión directa a humanos y puede haber abortado el inicio de una pandemia

Brotes de VI aviar H5N1

Condiciones para generar una Pandemia por VI

• Un virus nuevo debe emerger, para el cual la población general no tendrá inmunidad y tampoco existirá una vacuna eficiente

• El virus debe ser capaz de replicar en humanos y causar enfermedad

• Este nuevo virus debe ser transmitido eficientemente de persona a persona. Esto es expresado como sostenidas cadenas de transmisión causando amplios brotes en la comunidad

• Entre los síntomas iniciales del cuadro gripal destaca la pérdida de apetito y las mialgias (espalda y miembros), artralgias, acentuándose al movilizarse el enfermo en la cama o con la presión de las masas musculares a la palpación.

• Los síntomas iniciales se acompañan de sintomatología respiratoria (odinofagia y tos). Duración > 1 semana

• Cuadro de tos no productiva

• Dolor retro-orbitario al mover los ojos. Es consecuencia de las mialgias de los músculos oculares. Puede haber fotofobia, lagrimeo y sensación de quemazón ocular.

• Transmisión vía aerosoles, virus llega al epitelio respiratorio

• Período de mayor transmisión es durante las 1ªs 48 hrs. de infección. La excreción viral disminuye hasta hacerse (-) entre el 6º y 8º día desde el inicio de los síntomas

• La gripe no complicada se caracteriza por su comienzo brusco tras un período de incubación breve (24-48 h)

• Manifestaciones sistémicas como fiebre, cefalea, mialgias y decaimiento general. La fiebre se sitúa entre los 38 a 39,5 ºC.

• La fiebre dura en promedio 3 días (1 y 8 días) o tener un comportamiento bimodal.

• La cefalea suele ser intensa y posterior al inicio de la fiebre

• Las manifestaciones digestivas ocurren en el 2-3% de los casos confirmados de gripe, siendo los vómitos el síntoma más frecuente

• La diarrea se refiere en menor proporción, y los dolores abdominales rara vez

• Generalmente hay constipación

• Los pacientes mejoran en un plazo de 2 a 5 días

• En ancianos, CEG puede durar semanas.

• Durante la convalecencia disminución del rendimiento físico e intelectual y una baja transitoria de la inmunidad que favorece las infecciones bacterianas

• En el EF la piel está a menudo caliente y sudorosa, la cara enrojecida con los ojos brillantes e inyección conjuntival, apreciándose enrojecimiento de la mucosa nasal y faríngea como consecuencia de la hiperemia y la congestión.

• En el 10-15% de los casos se palpan ganglios cervicales pequeños y blandos.

• La auscultación pulmonar permite en una décima parte de los pacientes evidenciar roncus y sibilancias que revelan la participación bronquial y en ocasiones crépitos

Días 0 1 2 3 4 5 6 7

39ºC

37ºC

64%

Días 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Coriza

Mialgias

Faringitis

Cefalea

Tos

Anorexia

CEG

Tasa de ataque: 20 - 40%

10%

49%

57%

30%

93%

• Inicio agudo de fiebre + 2 de los siguientes criterios:

- Tos- Mialgias- Odinofagia- Cefalea

• Periodo de influenza (4-6 semanas): 70-87%• Fuera del periodo de influenza: 44-60%

Rothberg et al J Gen Intern Med 2003; 18:808-815

Neuzil et al Clinical Infectius Diseases 2003;36:169-74

Rabagliati et al Rev Chil Infect 2006;23(2):111-117

Rabagliati et al Rev Med Chile 2004;132:317-324

Rabagliati et al Rev Chil Infect 2006;23(2):111-117

Rabagliati et al Rev Med Chile 2004;132:317-324

• Neumonía: Primaria, secundaria o mixta• Miositis rabdomiolisis• Síndrome de Reye• SNC: Encefalitis (ENA), mielitis

transversa, Guillen Barré.• Miocarditis, pericarditis• “Astenia post gripal”

Jofré et al Rev Chil Infect 2005;22 (1):75-88

Neumonía:

La complicación más importante de la influenza es la neumonía, ocurre con mayor frecuencia en ciertos grupos de riesgo:

• Pacientes con enfermedades crónicas cardiovasculares o respiratorias

• Pacientes con Diabetes Mellitas, Insuficiencia renal, hemoglobinopatías e inmunosupresión

• Residentes de hogares de ancianos• Personas sanas mayores de 65 años

• La neumonía puede ser atribuida al virus Influenza, a sobreinfección bacteriana o a ambos

• Neumonía viral, el virus compromete directamente el parénquima pulmonar con compromiso intersticial difuso más ARDS

• La pérdida de los cilios predispone a una sobreinfecciónbacteriana (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcusaureus, Haemophilus iinfluenzae)

• Sospechar cuando reaparece la fiebre y los síntomas respiratorios después de una mejoría inicial con infiltrados tipo consolidación a la Rx de tórax

• Vacunación antiinfluenza es un factor protector de accidentes cerebrovasculares

• Encefalitis, meningitis aseptica• Sd. Guillain-Barré: No hay una clara

asociación causal• En niños: Encefalopatia necrotizante

aguda

• Frecuente en pacientes con Cáncer y TMO. 75% hacen NAC

• Trasplante de órgano sólido: Gatilla rechazo agudo

• Con la triterapia para HIV la tasa de hospitalización por influenza ha caidodramáticamente.

• Prolongada portación viral

• RR de eventos cardiopulmonares se eleva desde 1,44 entre las semanas 14 a 20 a 4,67 entre las semanas 37 a 42. Neuzil et al 1998;148:1094-102

• Virus influenza cruza la barrera placentaria

• El diagnóstico se realiza por detección viral directa en muestras respiratorias por inmunofluorescenciaindirecta (sensibilidad de 80%)

• Cultivo viral (3 a 7 días) o por técnicas serológicas(estudios epidemiológicos)

• Existen algunas técnicas de detección antigénicas rápidas (por ELISA o inmunofluorescencia), con sensibilidad de 90 a 95%. El resultado está en 1 a 3 horas

Antivirales:

• Amantadina y Rimantadina actúan inhibiendo a la proteína M2 impidiendo la liberación del virus al citoplasma, deteniéndose el ciclo replicativo

• Son solo efectivos para el virus Influenza A (eficacia moderada), VI B carece de la proteína M2

• Se concentran bien en el epitelio respiratorio y a bajas concentraciones inhiben la función de canal iónico de la proteína M2

• Su uso genera Resistencia hasta en un 30% de los pactes., aparece alrededor de los 2-4 días de iniciada la terapia

• Buena biodisponibilidad oral

• Amantadina se elimina por vía urinaria, vida media de 12-18 hrs.

• Requiere ajuste de dosis en pctes. con insuficiencia renal y en ancianos

• Amantadina estimula la liberación de catecolaminas lo que explica los efectos colaterales del SNC: ansiedad, depresión, mareos, enlentecimiento

• Tiene efectos colinérgicos: boca seca y midriasis

• Oseltamivir y Zanamivir inhibidores de la neuroaminidasa

• Efectivos para Influenza A y B

• La inhibición de esta proteína detiene la propagación del virus en el árbol respiratorio

• Utilizados precozmente pueden acortar el período sintomático de la enfermedad además de disminuir la severidad del cuadro

• Como profilaxis Oseltamivir disminuye la proporción de familiares y contactos sanos que desarrollan posteriormente Influenza

• Como tratamiento es efectivo en disminuir la duración de los síntomas en adultos en 1 día

• Con un tiempo de ganancia en retorno a las actividades de mediodía

• Reduce el tiempo de retorno a actividad normal en un 40% de los casos y reducción en la duración y severidad de la tos en 42%

• Para obtener resultados positivos debe iniciarse antes de las 48 hrsde iniciada la sintomatología. Idealmente las primeras 12 horas

• El uso de estos agentes genera bajas tasas de R, la que es transitoria y ocurre tardíamente

• Oseltamivir es de uso oral, buena biodisponibilidad, se distribuye en la superficie del epitelio respiratorio, oído medio y senos paranasales

• Vida media 6-10 hrs.

• Se ha usado como profilaxis y tratamiento

• Zanamivir forma inhalatoria

• La manera más difundida para prevenir la influenza es la inmunización.

• Vacuna a virus inactivado fragmentado

• Generalmente tiene 2 cepas de Influenza A y una de Influenza B(vacuna trivalente)

• Estas cepas son detectadas en la población del hemisferio opuesto o en la temporada anterior del mismo hemisferio con la idea de seguir los cambios antigénicos que ocurren en el virus,

• Por lo tanto la vacuna cambia año a año

• La eficacia de las vacunas varía en función de la edad, estado inmunológico, similitud entre las cepas contenidas en la vacuna y las circulantes

• Cuando son antigénicamente similares la vacunación previene la enfermedad en 70-90% de los individuos sanos vacunados < 65 años de edad

• Existe un sistema mundial de vigilancia (FluNet) implementado por la OMS, cuenta con 110 centros centinelas y 4 centros de análsis

• Virus inactivado: fragmentos del virus (vacunas particuladas o splitvaccines) o con ags. purificados (vacunas de subunidades)

• Virus vivo atenuado (vacuna nasal): cepa adaptada al frío, replica a 25º C (vía respiratoria superior) y no a 37º C (respuesta inmune más amplia, local y sistémica, humoral y celular). Se indica en personas de 5 a 49 años sanos

• Vacunas virosomales: intercalan liposomas con HA induciendo una mayor respuesta inmunogéncia

Contraindicaciones:

• Lactantes < 6 meses de edad

• Personas con antecedentes de reacciones graves relacionadas a vacuna antigripal

• Anafilaxia conocida al huevo o a algún componente de la vacuna

• Se recomienda posponer la vacunación en sujetos febriles y en embarazadas en el primer trimestre

140

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80

60

40

20

0

influenza 1 influenza 2 influenza 3

No vacunados

Vacunados

Nichol Ann Intern Med 1999;130:397- 403

MUCHAS GRACIAS