Inhibidores en Hemofilia A y B

P O R : J O S É M A N U E L L E O N I S

M E D I C I N A I N T E R N A Y H E M ATO LO G Í A .

C H D R . A A M

1. Definición

2. Epidemiología

3. Fisiopatología

4. Diagnóstico

5. Tratamiento

CONTENIDO

“A lo largo de su vida, las personas con hemofilia luchan contra las complicaciones tanto de su enfermedad como desu tratamiento”Federación Mundial de Hemofilia.

Definición

INHIBIDOR: Anticuerpo IgG de alta afinidad de naturaleza policlonal frente al FVIII o FIX de la coagulación.

Aloanticuerpos

Autoanticuerpo

Pacientes con hemofilia que han recibido factores VIII o IX exógenos.

No hemofílicos, no asociados a la exposición de factor exógeno.

Donna M. Di Michele. Federación Mundial de Hemofilia. 2008. 4ta edición.

Neutralizan la actividad de un factor de la coagulación.

Importancia

INHIBIDOR

Costo Calidad de vida Mortalidad Dificultad de manejo

Epidemiología

Inhibidor Incidencia

Hemofilia A severa 20-40 %

Hemofilia A leve - moderada 10-20 %

Hemofilia B 4%

Auto anticuerpo 1-2/ millón/año

Donna M. Di Michele. Federación Mundial de Hemofilia. 2008. 4ta edición.

Fisiopatología

Fisiopatología

Fisiopatología

BLOOD, 26 MARCH 2015 x VOLUME 125, NUMBER 13

Viel KR, et al. N Engl J Med 2009; 360(16):1618-1627

Reducción de la vida media de los concentrado de factor.

Refractariedad a la terapia sustitutiva. Reduce la calidad de vida de los pacientes.

Característica del Inhibidor

FACTOR VIII

Son inmunoglobulina G

No fijan el complemento.

No causan reacción alérgica.

Título alto, mayor inactivación del Factor

FACTOR IX

Alergia, anafilaxia

Síndrome Nefrótico por precipitación del complejos.

British journal of hematology, 2013, 160, 153-170

¿Cómo se detecta ?

1. Durante pruebas de rutina en una evaluación integral.

1. Cuando una hemorragia no se detiene tan pronto como debiera, en respuesta al tratamiento con factor.

Factores de riesgo

Relacionado con el paciente (Genéticos y no modificables)

Relacionados con el tratamiento (No genéticos y modificables)

Raza Número de días de exposición

Historia familiar Edad de la primera exposición

FVIII mutación Tipo de concentrado

MHC- clase Infecciones intercurrentes/estado inflamatorio

Polimorfismos de los genes que modifican las respuesta inmune (IL 10, TNF, CTLA4)

Exposición intensiva al FVIII

Kempton CL and White. Blood 2009;113:11-17

1. La prevalencia en raza negra es el doble. (Aledort L. Haemophilia 1998;4;68)

2. Mayor incidencia entre hermanos. (Riesgo tres veces mayor: RR 3.2 (95% CI 2.1-4.9) (Astermark J et al. Haemophilia 2001;7:267-72)

3. Mayor frecuencia DRB1*15 DQB1*0602 alelos así como el haplotipo DRB1*15/DQB1*15/DQB1*0602 (OR 1.9; P<0.05). Pavlova A et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 2006-15

4. Mayor riesgo con grandes delecciones. Gouw et al 2012.

Intensidad de la exposición

Hemofilia A severa

> Riesgo Si la 1ra exposición es mayor a 5 DE

Días de exposición (DE)

Hemofilia A severa

> Riesgo Primeras 50 exposiciones

< Riesgo Después de 150 – 200 exposiciones.

Shapiro et al 2005// Hay et al 2011

HEMATOLOGÍA, MARZO 2010Gout SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54

Exposición Intensiva (Canal Study)

En la primera exposición al FVIII hay + riesgo de inhibidores.Si es intensa (5 ó + días).

Si es cirugía.

Durante las primeras 50 exposiciones.Tratamiento intensivo.

Dosis de factor >50UI/kg.

La profilaxis efecto protector.

Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54.

Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in

children with severe hemophilia A: the RODIN study

by Samantha C. Gouw, H. Marijke van den Berg, Kathelijn Fischer, Günter Auerswald, Manuel Carcao,

Elizabeth Chalmers, Hervé Chambost, Karin Kurnik, Ri Liesner, Pia Petrini, Helen Platokouki, Carmen

Altisent, Johannes Oldenburg, Beatrice Nolan, Rosario Pérez Garrido, M. Elisa Mancuso, Anne

Rafowicz, Mike Williams, Niels Clausen, Rutger A. Middelburg, Rolf Ljung, and Johanna G. van der Bom

Blood

Volume 121(20):4046-4055

May 16, 2013

©2013 by American Society of Hematology

Samantha C. Gouw et al. Blood 2013;121:4046-4055

Realizar búsqueda de inhibidores:1. Siempre que el paciente tenga una respuesta clínica pobre.2. Cuando los niveles de factor sean inferiores a lo esperado.

British journal of hematology, 2013, 160, 153-170

Recomendaciones

British journal of hematology, 2013, 160, 153-170

1. Antes de cirugías y procedimientos invasivos.

2. Medir a intervalos regulares durante las primeras 50 exposiciones.

3. Después de 150 exposiciones realizar 1-2 veces al año.

4. Antes de cambiar el concentrado de factor VIII y al menos 2 veces en los primeros 6 meses.

5. En hemofilia B siempre después de una reacción alérgica.

6. Historia familiar de inhibidores/mutación de alto riesgo: después de todas las exposiciones.

Diagnóstico

1. Test Inhibidor.

2. Cuantificación del Inhibidor.

3. Recuperación del factor.

4. Estudio de vida media del Factor.

1 UB de inhibidor es la cantidad de anticuerpo que neutraliza 0.5 UI de factor VIII o IX en 1 ml de plasma.

Título del Inhibidor

Bajo titulo: < 5 UB/ml

Alto titulo: ≥ 5 UB/ml

Recuperación del Factor

Medir FVIII antes de aplicación y a los 15 minutos de la aplicación.

Recuperación de < 66% a favor de presencia de inhibidor.

Estudio de vida media del Factor

Es la prueba más sensible para detectar el inhibidor.

Se recomiendan las siguientes muestras: predosis, 15 minutos, 30 minutos, 1,3,6,9,24,28,32 y 48 horas.

Inhibidores contra Factor VIII presentes: Vida media FVIII menor de 6 a 7 horas.

Tratamiento de los pacientes con Inhibidor

Control y prevención del sangrado.

Erradicación del Inhibidor.

Tratamiento

Bajo título de inhibidor o bajos respondedores (<5 U.B.)

Concentrados de factor VIII a altas dosis. (40 UI/Kg + 20 U/kg por UB)// 70-140 U/Kg de FVIII, seguido de infusión continua 4-14 u/kg)

Alto título de inhibidor o altos respondedores (>5 U.B.)

CCPA (Feiba)

rFVII (Novoseven)

Iran Red Crescent Med J. 2014 Dec; 16(12)

Agentes Puente para el tratamiento y prevención del sangrado.

Concentrado complejo protrombinico activado CPPa

Factor VII recombinante.

Contenido Factores II, IX, X, VIIa y Xa Factor VIIa

Mecanismo de acción Acción del Factor Xa y II Activación del Factor X directamente sobre las plaquetas.

Vida media 8-12 horas 2-3 horas

Volumen de infusión 20 ml 2 ml

Tratamiento del sangrado

Dosis y frecuencia 50-100 U/kg c/8-12 horas.Dosis máxima día 200 U/kg

90-120 mcg/kg c/1-3 horas270 mcg/kg

Recomendaciones para Cirugía

Haemophilia. 2011 Jan;17(1):28-34, Haemophilia. 2013 Mar;19(2):294-303

Profilaxis Con Agentes BYPASS

Factor VII recombinante 90 mcg/kg/día.

50-85 UI/Kg / días alternoTres veces por semana.

Complejo de Concentrado Protrombinico Activado

Hubo una reducción de 61%de las hemartrosis

FEIBA 85UI/kg 3d/semanaPeríodo 6 meses

Hubo una reducción de 62%del total de los episodios desangrado.

N Engl J Med 2011; 365: 1684-92

Prevención de sangrado en articulación diana.

Reducción del sangrado en articulaciones diana del 72%

N Engl J Med 2011; 365: 1684-92

Reducción de 45% y 59% de sangrado, durante la profilaxis con: 90 mcg/kg y 270 mcg/kg vs no profilaxis. (p< 0.0001).

J Thromb Haemost 2007; 5: 1904–13.

HEMATOLOGÍA, MARZO 2010

Inducción de la Tolerancia Inmune

Administración reiterada de FVIII

Éxito en el 60-80%

Tiempo muy variable para el éxito

Permite pasar a tratamientos sustitutivos.

Diferentes esquemas de tratamiento

HEMATOLOGÍA, MARZO 2010

Protocolos de inmunotolerancia

Protocolo de Bonn: 100 UI/kg/12h + FEIBA

Protocolo a dosis bajasValencia, 50 UI/kg/24h + esteroidesLos Ángeles, 50UI/kg/24hHolandés, 25 UI/kg 3 días x semana

Protocolo de MalmöFactor a dosis altas + Cy + IGLa inmunosupresión por si sola no es efectiva

Gracias por su atención