Iperomocisteinemia e L-Metilfolato in Neurologia: trattamento, dosaggi, tempi

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  1. 1. Iperomocisteinemia e L-Metilfolato in Neurologia: trattamento, dosaggi, tempi Gabriele Carbone Neurologo Centro Demenze Italian Hospital Group - Guidonia (Roma)
  2. 2. Isolata per la prima volta dallurina nel 1933 da Buts e de Vigneaud che nel 1955 ricevette il premio Nobel per la chimica. Aminoacido contenente zolfo. P. molecolare di 135,2 Dalton. Omocisteina (Hcy): un killer silenzioso e sottovalutato Eun metabolita intermedio altamente reattivo del catabolismo della metionina, aminoacido essenziale contenente zolfo che viene introdotto nel nostro organismo con la dieta, presente in diversi alimenti proteici quali, per esempio, la carne, i latticini, i legumi e le uova. COO- I +H3N-CH I CH2 I CH2-S-CH3 Non contenuto nelle proteine o nel DNA. COO- I + H3N-CH I CH2 I CH2-SHV. de Vigneaud
  3. 3. Nel 1969, il dottor Kilmer McCully, descrisse la patologia vascolare in pazienti affetti da Omocistinuria, suggerendo per la prima volta che tHHcy era una probabile causa di malattia vascolare precoce. Il Dr. McCully descrisse 2 bambini (2 e 8 anni) con Omocistinuria ed entrambi presentavano: Iperomocisteinemia Stato arteriosclerotico simile a quello osservato negli adulti con malattia cardiovascolare avanzata e nessun deposito lipidico nelle loro placche vascolari. Al riscontro autoptico i tessuti del ragazzo di 8 anni, morto di un ictus, sembravano esattamente come quelli di soggetti anziani con arteriosclerosi. Omocisteina (Hcy) Queste osservazioni hanno portato a ipotizzare un rapporto causale diretto tra lesioni osservate e tHHcy plasmatica.
  4. 4. Serina (Trimetilglicina) Attivata per aumento delle concentrazioni Met (post prandiale) e Hcy o per richiesta di cisteina Attivata per basse concentrazioni di Hcy e in carenza di Met assunta con la dieta METABOLISMO DELLOMOCISTEINA (tra enzimi e vitamine) In una dieta normale Hcy per il 38 % viene rimetilata e il 62 % viene transulfurata SAM Coordina le 2 vie metaboliche agendo come inibitore allosterico della reazione catalizzata dalla 5,10-MTHFR e come attivatore della CS vitamina B6 dipendente Solo Rene e Fegato Glutatione Fegato e Rene sarebbero responsabili della clearance plasmatica della Hcy
  5. 5. LHcy tossica per cellule e tessuti e viene costantemente riciclata: Metilata (dipendente dal folato-MTHFR, e B12-MS (e solo nel fegato e reni anche da BHMT -B12) Transulfurata (solo fegato e reni) e metabolizzata (CS e B6 dipendente) in semplici amminoacidi riutilizzati o eliminati con le urine (omocistina). Quando le vie metaboliche di riciclo raggiungono la saturazione Hcy (altamente tossica per le cellule) viene esportata. L'accumulo intracellulare ha varie azioni tossiche tra cui inibizione della metilazione attraverso l'aumento di AdoHcy, inibitore della maggior parte delle metiltrasferasi*. La sua esportazione nel plasma regolata da meccanismi che non sono completamente conosciuti. Il fegato e il rene sono responsabili della clearance di Hcy circolante, possiedono CS e BHMT (oltre a MS folico-B12 dipendente) assenti negli altri tessuti, per convertire Hcy in metaboliti non tossici. Nel plasma Hcy esiste in 3 forme. *Blom e De Vriese, 2002. Omocisteina plasmatica totale (tHcy) Forma ridotta (Hcy-SH) Omocisteina 10-20% della donna in pre-menopausa, uguali in menopausa) Etnia: i neri Sud Africani hanno valori pi bassi della popolazione bianca Stile di vita Ridotta attivit fisica, Stress, Dieta vegetariana/vegana (baso apporto vitamine o proteine) o Eccessivo apporto proteico (metionina) Tabagismo (spesso associata a bassi livelli di B6, B12 e B9) (nei forti fumatori +20%) Alcool (no birra, no alcool se moderata quantit) Caff (>6 caff/die; effetto significativo anche dopo il digiuno notturno), Deficit vitaminici (causa pi frequente, soprattutto anziano): B2, B6, B9, B12; *Adattata da J. Kauna-Czapliska and others (2013) Fattori che causano tHHcy plasmatica*
  6. 10. Malattie croniche associate a tHHcy - Disturbi sistemici CVD (IA essenziale, IMA , occlusione venosa e arteriosa retinica, TVP) Trapianto renale o cardiaco, IRC, insufficienza epatica Sindromi da malassorbimento (vit./proteine) e m. croniche intestino (M di Chrohn) Psoriasi grave, pre-diabete, diabete (tipo II), LES, AR, Ipotiroidismo, Anemia perniciosa, iperuricemia, glaucoma ad angolo aperto, Ictus (nella fase acuta), Demenza di Alzheimer, demenze vascolari, MCI, SM, HD, epilessia, neuropatia diabetica, S. di Down, autismo, emicrania, Depressione, schizofrenia, anoressia, sterilit, impotenza, Maculopatia degenerativa et correlata, ipoacusia neurosensoriale et correlata, S. da affaticamento cronico Neoplasie: mammella, pancreas, ovaio, utero, colon, leucemie Eclampsia gravidica, Aborto spontaneo, Sindrome da policistosi ovarica, difetti congeniti (tra cui: spina bifida, meningocoele, encefalocele e anencefalia; palatoschisi - labro leporino?) *Adattata da J. Kauna-Czapliska and others (2013) Fattori che causano tHHcy plasmatica*
  7. 11. Antagonisti dei folati, B12, B6, B9 tra cui: Metotrexate: deplezione di 5-Metil-tetridrofolato Sulfasalazina, anticonvulsivanti (CBZ, fenitoina,VPA): antagonizzano B9 Nitrati: antagonizzano B12 Teofillina, estroprogestinici, isoniazide, procarbazina, cicloserina, azauridina: antagonizzano B6 Ipolipemizzanti : fenofibrati (altera metabolismo creatinia), simvastatina (?), Ossido nitroso (inibisce Metionina Sintasi), Trimetoprim (inibizione della DHFR), Tamoxifene (?) IPPs (inibizione assorbimento B12) ed i COX-2 (?) L-Dopa (utilizza gruppi metilici), Antidiabetici: metformina (inibisce assorbimento B12), insulina, Diuretici tiazidici (riduzione filtrazione glomerulare ?), Ciclosporin A (compromissione funzione renale), Adattata da J. Kauna-Czapliska and others (2013) Farmaci Fattori che causano tHHcy plasmatica*
  8. 12. Deficit di CS (cromosoma 21) (riduzione attivit del 98%) Mutazione in omozigosi (1/200.000-335.000 nati ) 90-95% dei casi di omocistinuria Mutazione in eterozigosi (0,5-1,4% pop. gen.) HHcy lieve-moderata (asintomatica se isolata) Deficit di MTHFR (cromosoma 1) Mutazione in omozigosi (1/3.350.000 nati); HHcy grave; (riduzione attivit >80%) 5-10% dei casi di omocistinuria (grave ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici anche in et neonatale) Mutazione in eterozigosi ( 31% > 11 mol/L Rischio > 74%
  9. 18. Nygard, et al., N.Engl. J. 337: 230-6, 1997. Studi prospettici hanno dimostrato che i livelli di tHcy sono un forte indicatore della mortalit cardiovascolare correlata Omocisteina: rischio mortalit cardiovascolare Valori Omocisteina e mortalit Valore in mol/L Rapporto di mortalit 9-14.9 1,9 15.0-19.9 2,8 > 20 4,5 (p=0.02)
  10. 19. Et Cause pi frequenti Neonati Deficit di Cobalamina Ipermetioninemia (deficit CS) Omocistinuria (deficit MTHFR) Bambini Deficit di Folati o Cobalamina Omocistinuria(deficit MTHFR) Adulti Stile di vita non salutare e dieta povera di folati Dieta vegetariana (bassa cobalamina) MTHFR 677CT polimorfismo Anziani Deficit di cobalamina (malassorbimento) Stile di vita non salutare e dieta povera di folati Compromissione renale Farmaci che interferiscono con folati e B12 Cause pi comuni di tHHcy per et
  11. 20. Concentrazioni di tHcy (prevalenza nella popolazione) Cause pi comuni Moderata 15 (13) 30 mol/L (within the general population:65) High protein intake Low consumption of vegetables or fruits Not optimal sample management Intermedia 31100 mol/L (100 mol/L (11,3 mol/L nei seguenti domini: memoria semantica, cognizione globale (MMSE) Effetto molto positivo si avuto anche sulle misure cliniche (CDR e IQ Code), in particolare per soggetti del quartile superiore di tHcy >13 mol/L. Ad esempio, la percentuale di soggetti che sono tornati a un punteggio globale di CDR di zero (cio normale) sono raddoppiati nel gruppo trattato con vit. B rispetto al placebo. VITACOG e funzioni cognitive
  12. 40. JAMA. 2015;313(13):1325-1335..
  13. 41. Evitare luso eccessivo di alcool, caff, sigarette (th, zucchero) perch riducono assorbimento di vit. B Dieta equilibrata con adeguato introito di alimenti ricchi di vitamine B in particolare di B9 (le verdure possibilmente crude o cotte a basse temperature e per poco tempo (es. a vapore) per evitare la denaturazione delle vitamine Integrazione vitaminica di B2, B6, B9, B12: Preferire L-Metilfolato ad acido folico, forma attiva del folato il cui assorbimento/utilizzo spesso ridotto per motivi: genetici, legati all'et, metabolici (ridotta B6 o B2). L-metilfolato supera queste resistenze. Come intervenire per ridurre Hcy? Acido folico - verdure a foglia verde (es. Spinaci, broccoli), legumi (ad es. lenticchie, piselli, fagioli di lima), arancia Vitamina B2 - latte e derivati, uova, pesce (salmone), broccoli, spinaci, mandorle, carne, cereali e derivati del grano, fegato Vitamina B6 - Carni, pollame, pesce, verdure a foglia verde, legumi, semi, patate, latte, tuorli d'uovo, cereali, grano, frumento, germe di grano. Vitamina B12 - Carni bovine, pollame, pesce (in particolare granchio, ostriche, salmoni e aringhe), fegato, reni, soia, succhi di frutta, prodotti lattiero- caseari, tuorli d'uovo, cereali fortificati pane
  14. 42. L'ac.folico sintetico, e quindi non ha alcun vantaggio immediato per le cellule, L'ac.folico deve essere metabolizzato (4 passaggi) prima di essere convertito in L-metilfolato in modo che possa essere utilizzato per ridurre Hcy. Pi del 50% della popolazione, non in grado di completare questi quattro passaggi per deficit enzimatici/polimorfismi genetici (ad es. MTHFR), L-metilfolato: la migliore alternativa all'acido folico una vitamina pura, cristallina e stabile. sicuro, secondo molti studi, facilmente assorbito, interagisce con meno farmaci rispetto allac.folico, direttamente utilizzato dalle cellule e non risente dei fattori genetici (polimorfismi), l'unico folato che pu attraver