Ipertensione Polmonare nei pazienti HIV positivi

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ipertensione polmonare nei pazienti HIV positivi

Text of Ipertensione Polmonare nei pazienti HIV positivi

  • 1. Ipertensione polmonare ed infezione da HIV
    • Angela M. Di Matteo
  • Clinica Malattie Infettive,
  • IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
  • Pavia, 21 maggio 2011

2. Epidemiologia

    • L Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) presente neipazienti con infezione da HIV con una incidenza stimata dello 0.5% 1,2
  • (Himelmann Am J Cardiol1989:64: 1396-99; Speich Chest 1991; 100: 1268-71 )
  • Pi di 2,000-volte lincidenza della PAH nella popolazione generale (2 per milione)
        • (Rubin, N Engl J Med 1997;336: 111-117)
  • .STUDI PIU RECENTI SUGGERIREBBERO STIME BEN MAGGIORI (2008 Naval Hospital cohort prevalence 5,5% in 91 HIV)

3. EPIDEMIOLOGIA

      • 12 casi di ipertensione polmonare, 5F e 7M(F:M ratio 0,71)
      • Incidenza cumulativa 1,1%,prevalenza 0,011
      • COORTE DI PERSONE CON HIV SEGUITE A PAVIA*
      • N.TOTALE 1050 per 5 anni(1997-2002)
      • *Ambulatorio Clinica Malattie Infettive
      • e Ambulatorio Divisione Malattie Infettive e Tropicali

4. PATOGENESI DELLIP

  • Arteriopatia polmonare ipertensiva :ipertrofia della media, fibrosi intimale, proliferazione endoteliale lesioni plessiformi, trombosi in situ.
  • Step chiave:
  • DISFUNZIONE ENDOTELIALE NEOANGIOGENESI
  • Predisposizione genetica:
  • Nelle forme familiari di IP e nel 26%
  • delle sporadiche mutazioni del gene BMRP2 (2q33), che codifica per recettore di fattori di crescita famiglia TGF-
  • Un fenotipo anomalo di BMPR-II predispone a disregolazione proliferazione endotelio (anomala risposta a citochine, fattori di crescita
  • Gene a bassa penetranza
  • Necessit di second hit
  • fattore ambientale (farmaci, virus, tossici)
  • secondo gene modulatore (Machado Circulation 2005; 111: 607-613)

Disregolazione fattori di crescita e vasocostrittori: TGF- receptor (PRO-PROLIFERATIVI) (EndotelinaI, Urotensina,PDGF , TenascinC)BMPR2 (fattori antiproliferativi) 5. PATOGENESI DELLIP

  • Evidenza anche da microscopia elettronica di alterazioni intracitoplasmatiche cellule endoteliali in IP
  • Disfunzione del traffico intracitoplasmatico transmembrana (Sehgal B. Am J Respir Cell Mol Biol 2007;37:31-37)
  • Negli endoteli di lesioni plessiformo in IP:
  • accumulo di mediatori erecettori delle citochine implicate nel traffico transmembrana a livello citoplasmatico (SNAREs, Golgi theters, NSF)
  • nelmodello macaco accumulo di proteine Nef inIP indotta da S IV
  • recettori BMP2 mutati intrappolati nelGolgi , con alterazione traffico trans-membrana

6. CORRELAZIONI PATOGENETICHE FRAIP ED HIV

    • Sostanziale sovrapposizione fra lesioni anatomiche in IPP ed IP correlata ad HIV: Arteriopatia plessogenica nel 78% casi di IP correlata ad HIV con istologia (Mehta NJ, Chest 2000)
    • Predominanza di lesioni plessiformi con proliferazione endoteliale ed infiltrato perivascolare linfociti T e macrofagi in IP correlata ad HIV (Cool, Hum Pathol 1997)
    • Mancano evidenze di un ruolo diretto di HIV nella patogenesi
    • Mai dimostrata linfezione delle cellule endoteliali da parte di HIV, o la presenza di prodotti della replicazione virale (HIV-1 p24Ag, HIV gag RNA) (Mette,Am Rev Resp Dis,1992)
    • HIV agirebbe come fattore di innesco esterno, in individui geneticamente predisposti, stimolando il rilascio di citochine proinfiammatorie e fattori di crescita

7. PAH e HIV: correlazioni patogenetiche

  • ISPESSIMENTO INTIMA E MEDIA
  • LESIONI PLESSIFORMI
  • FIBROSI INTIMA

8. PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV

  • Monociti stimolati con gp120 aumentano produzione di Endotelina I (Ehrenreich, J Immunol 1993)
  • I trascritti di tat(trans-attivatore trascrizione, early product of HIV lifecycle) attivano cellule endoteliali (Hofmann, Blood 1993;
  • aumentano PDGF in CMV infected cells (Tuder, Circulation 1994;
  • stimolano crescita cellule KS (Ensoli,1990)
  • via PDGF stimolano replicazione HHV-8 (Sturzl 1992)
  • Aumentato PDGF in biopsie IP in HIV (Humbert, 1998)

9. PATOGENESI IAP CORRELATA AD HIV

    • Costrutto virale chimerico SIV + gene Nef di HIV (SHIV-Nef) provoca IAP nel macaco, ma SIV NO
    • Modello di IAP sperimentale nel macaco
    • Tat reprime trascrizione di BMPR2 nei monociti
    • Accumulo di proteina Nef in endoteli macachi con IAP sperimentale e pazienti HIV con IAP
    • Nef protein proteina regolatoria traffico trans-membrana
    • (Marecki, Am J Respir Crit Care Med 2006;174:

10. PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV

  • Il gene Nef di HIV potrebbe essere coinvolto nel rimodellamento vascolare polmonare
  • Proteina Nef anello di congiunzione fra infezione da HIV e sviluppo di IPA
  • Proteina Nef circola libera, penetra nei linfociti mediante recettore CXCR4
  • CXCR4 presente anche su cellule endotelialiNef prot
  • Nef protein nelle cellule endoteliali ne causerebbe apoptosi, innescando proliferazione via fagocitosi, produzione VEGF
  • Petrosillo, Flores et al Pulmonary hypertension associated with HIV-taskforce. PVRI Review 2010; 2:42-44

11. Patogenesi correlata ad HIV

    • Ruolo HHV-8 in KS ed IAP
    • ricorrenti reports mai evidenza solida
    • Ruolo di fattori aggiuntivi: cirrosi, cocaina, anfetamine
    • Controverso se terapia antiretrovirale (ARV) influenzi evoluzione di IP (Speich 2001,Pugliese, 2000)

12. DIAGNOSI DI IP IN PERSONE CON INFEZIONE DA HIV

  • Aspecificit dei sintomi, lunga latenza fra esordio e diagnosi (storica 2-3 anni, nella nostra popolazionemedia 18 mesi (min 1 - max 72 )
  • In HIV la dispnea da sforzo deve indicare lesecuzione di ecocardiogramma
  • Necessit di test di screening agile e ripetibile per vaste popolazioni

13. IPAsint Pro-BNP (pg/ml) DOSAGGIO DI pro-BNP in 17 sieri di soggetti con IP e 77 asintomatici Cut-off 145 Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39. 14. INFEZIONE DA HIV ED IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE 45 pazienti con infezione da HIV ed IP, afferenti a Pavia dal dicembre 1997 all ottobre2010 alla Clinica Malattie Infettive ed alla Divisione Malattie Infettive e Tropicali Policlinico San Matteo, Pavia 15. CASISTICADELLE MALATTIE INFETTIVE DAL 1997 AL 2010

  • CASISTICADELLE MALATTIE INFETTIVE

1997-2001 St. osservazionale 10 pz HIV-IP 2002-2005 St.prospettico8 pz bosentan 2009 Strategiescreening Tutti HIV AIDS 2003, 17 (suppl1):S88-S95 Giornale Italiano di Malattie Infettive 2005, 11(4): 156-159 Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39. 16. Cambiamento di classe NYHA in 8 casi di IP in HIV trattati con epoprostenolo 17. Curve di sopravvivenza PAH - HIV Opravil M, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:990-995 Anni Sopravvivenza Pazienti con infezioneHIVcon PAH(n=19) Pazienti con infezioneHIVsenza PAH(n=19) p< 0.05 0 2 1 3 4 9 5 6 7 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18. Lunghe sopravvivenze

  • BNP in 4 pz con HIV ed IP (follow-up 11 anni)

RLeSM epoprostenolo poi bosentan FM e PS bosentan 19. Rapidi deterioramenti

  • Tempo di progressione IPe morte per scompenso cardiaco da diagnosi (MESI)
  • Caso DW, HIV B1, CD4+550,VL 17000 NO EPO NO bosentan
  • Caso AF, HIV A1, CD4+624, VL