Ipertensione polmonare ed infezione da HIV

Angela M. Di Matteo Clinica Malattie Infettive, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Pavia, 21 maggio 2011Pavia, 21 maggio 2011

Epidemiologia

L’ Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) è presente nei pazienti con infezione da HIV con una incidenza stimata dello 0.5% 1,2

(Himelmann Am J Cardiol1989:64: 1396-99; Speich Chest (Himelmann Am J Cardiol1989:64: 1396-99; Speich Chest 1991; 100: 1268-711991; 100: 1268-71))

Più di 2,000-volte l’incidenza della PAH nella popolazione generale (2 per milione)

– (Rubin, N Engl J Med 1997;336: 111-117)(Rubin, N Engl J Med 1997;336: 111-117)

. STUDI PIU’ RECENTI . STUDI PIU’ RECENTI SUGGERIREBBERO STIME BEN SUGGERIREBBERO STIME BEN MAGGIORI (2008 Naval Hospital cohort MAGGIORI (2008 Naval Hospital cohort prevalence 5,5% in 91 HIV)prevalence 5,5% in 91 HIV)

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA 12 casi di ipertensione polmonare, 5F e 12 casi di ipertensione polmonare, 5F e

7M (F:M ratio 0,71)7M (F:M ratio 0,71) Incidenza cumulativa 1,1%, prevalenza Incidenza cumulativa 1,1%, prevalenza

0,0110,011

COORTE DI PERSONE CON HIV SEGUITE COORTE DI PERSONE CON HIV SEGUITE A PAVIA* A PAVIA*

N.TOTALE 1050 per 5 anni (1997-2002)N.TOTALE 1050 per 5 anni (1997-2002) *Ambulatorio Clinica Malattie Infettive*Ambulatorio Clinica Malattie Infettive e Ambulatorio Divisione Malattie e Ambulatorio Divisione Malattie

Infettive e TropicaliInfettive e Tropicali

PATOGENESI DELL’IPPATOGENESI DELL’IP

Arteriopatia polmonareArteriopatia polmonare

ipertensivaipertensiva:ipertrofia :ipertrofia della media, fibrosi della media, fibrosi intimale, proliferazione intimale, proliferazione endoteliale lesioni endoteliale lesioni plessiformi, trombosi in plessiformi, trombosi in situ.situ.

Step chiave:Step chiave:

DISFUNZIONE DISFUNZIONE ENDOTELIALE ENDOTELIALE NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI

Predisposizione Predisposizione genetica:genetica:

Nelle forme familiari di IP e nel Nelle forme familiari di IP e nel 26%26%

delle sporadiche mutazioni del delle sporadiche mutazioni del gene BMRP2 (2q33), che gene BMRP2 (2q33), che codifica per recettore di codifica per recettore di fattori di crescita famiglia fattori di crescita famiglia TGF-TGF-

Un fenotipo anomalo di BMPR-II Un fenotipo anomalo di BMPR-II predispone a disregolazione predispone a disregolazione proliferazione endotelio proliferazione endotelio (anomala risposta a citochine, (anomala risposta a citochine, fattori di crescitafattori di crescita

Gene a bassa penetranzaGene a bassa penetranzaNecessità di “second hit”Necessità di “second hit”fattore ambientale (farmaci, fattore ambientale (farmaci,

virus, tossici)virus, tossici)secondo gene modulatore secondo gene modulatore

(Machado Circulation 2005; (Machado Circulation 2005; 111: 607-613)111: 607-613)

Disregolazione fattori di crescita e vasocostrittori:

TGF-βreceptor (PRO-PROLIFERATIVI)

( Endotelina I, Urotensina, PDGF, TenascinC)

BMPR2 (fattori antiproliferativi)

PATOGENESI DELL’IPPATOGENESI DELL’IP Evidenza anche da Evidenza anche da

microscopia microscopia elettronica di elettronica di alterazioni alterazioni intracitoplasmaticintracitoplasmatiche cellule he cellule endoteliali in IPendoteliali in IP

Disfunzione del Disfunzione del traffico traffico intracitoplasmaticintracitoplasmatico transmembrana o transmembrana (Sehgal B. Am J (Sehgal B. Am J Respir Cell Mol Biol Respir Cell Mol Biol 2007;37:31-37) 2007;37:31-37)

Negli endoteli di lesioni Negli endoteli di lesioni plessiformo in IP:plessiformo in IP:

accumulo di mediatori e accumulo di mediatori e recettori delle citochine recettori delle citochine implicate nel traffico implicate nel traffico transmembrana a livello transmembrana a livello citoplasmatico (SNAREs, citoplasmatico (SNAREs, Golgi theters, NSF) Golgi theters, NSF)

nel modello macaco nel modello macaco accumulo di proteine accumulo di proteine Nef in IP indotta da S IVNef in IP indotta da S IV

recettori BMP2 mutati recettori BMP2 mutati

intrappolati nel Golgi intrappolati nel Golgi , con alterazione traffico , con alterazione traffico trans-membranatrans-membrana

CORRELAZIONI PATOGENETICHE FRA IP ED HIV

– Sostanziale sovrapposizione fra lesioni anatomiche in IPP ed IP correlata ad HIV: Arteriopatia plessogenica nel 78% casi di IP correlata ad HIV con istologia (Mehta NJ, Chest 2000)

– Predominanza di lesioni plessiformi con proliferazione endoteliale ed infiltrato perivascolare linfociti T e macrofagi in IP correlata ad HIV (Cool, Hum Pathol 1997)

– Mancano evidenze di un ruolo diretto di HIV nella patogenesi

– Mai dimostrata l’infezione delle cellule endoteliali da parte di HIV, o la presenza di prodotti della replicazione virale (HIV-1 p24Ag, HIV gag RNA) (Mette, Am Rev Resp Dis,1992)

– HIV agirebbe come fattore di innesco esterno, in individui geneticamente predisposti, stimolando il rilascio di citochine proinfiammatorie e fattori di crescita

PAH e HIV: correlazioni PAH e HIV: correlazioni patogenetichepatogenetiche ISPESSIMENTO INTIMA E MEDIAISPESSIMENTO INTIMA E MEDIA

LESIONI PLESSIFORMILESIONI PLESSIFORMI

FIBROSI INTIMAFIBROSI INTIMA

PATOGENESI IP CORRELATA AD HIVPATOGENESI IP CORRELATA AD HIV

Monociti stimolati con gp120 Monociti stimolati con gp120 aumentano produzione di Endotelina I aumentano produzione di Endotelina I (Ehrenreich, J Immunol 1993)(Ehrenreich, J Immunol 1993)

I trascritti di tatI trascritti di tat (trans-attivatore (trans-attivatore trascrizione, early product of HIV trascrizione, early product of HIV lifecycle) attivano cellule endoteliali lifecycle) attivano cellule endoteliali (Hofmann, Blood 1993;(Hofmann, Blood 1993;

aumentano PDGF in CMV infected cells aumentano PDGF in CMV infected cells (Tuder, Circulation 1994;(Tuder, Circulation 1994;

stimolano crescita cellule KS stimolano crescita cellule KS (Ensoli,1990) (Ensoli,1990)

via PDGF stimolano replicazione HHV-8 via PDGF stimolano replicazione HHV-8 (Sturzl 1992) (Sturzl 1992)

Aumentato PDGF in biopsie IP in HIV Aumentato PDGF in biopsie IP in HIV (Humbert, 1998)(Humbert, 1998)

PATOGENESI IAP CORRELATA AD HIVPATOGENESI IAP CORRELATA AD HIV

– Costrutto virale chimerico SIV + gene Nef di HIV (SHIV-Nef) provoca IAP nel macaco, ma SIV NO

– Modello di IAP sperimentale nel macaco– Tat reprime trascrizione di BMPR2 nei monociti– Accumulo di proteina Nef in endoteli macachi

con IAP sperimentale e pazienti HIV con IAP– Nef protein è proteina regolatoria traffico

trans-membrana– (Marecki, Am J Respir Crit Care Med 2006;174:

PATOGENESI IP CORRELATA AD HIVPATOGENESI IP CORRELATA AD HIV Il gene Nef di HIV potrebbe essere coinvolto Il gene Nef di HIV potrebbe essere coinvolto

nel rimodellamento vascolare polmonarenel rimodellamento vascolare polmonare Proteina Nef anello di congiunzione fra Proteina Nef anello di congiunzione fra

infezione da HIV e sviluppo di IPAinfezione da HIV e sviluppo di IPA Proteina Nef circola libera, penetra nei Proteina Nef circola libera, penetra nei

linfociti mediante recettore CXCR4linfociti mediante recettore CXCR4 CXCR4 presente anche su cellule CXCR4 presente anche su cellule

endotelialiNef protendotelialiNef prot

Nef protein nelle cellule endoteliali ne Nef protein nelle cellule endoteliali ne causerebbe apoptosi, innescando causerebbe apoptosi, innescando proliferazione via fagocitosi, produzione proliferazione via fagocitosi, produzione VEGFVEGF

Petrosillo, Flores et al Pulmonary hypertension Petrosillo, Flores et al Pulmonary hypertension associated with HIV-taskforce. PVRI Review 2010; associated with HIV-taskforce. PVRI Review 2010; 2:42-442:42-44

Patogenesi correlata ad HIVPatogenesi correlata ad HIV

– Ruolo HHV-8 in KS ed IAP ricorrenti reports mai evidenza solida– Ruolo di fattori aggiuntivi: cirrosi,

cocaina, anfetamine– Controverso se terapia

antiretrovirale (ARV) influenzi evoluzione di IP (Speich 2001,Pugliese, 2000)

DIAGNOSI DI IP IN PERSONE CON DIAGNOSI DI IP IN PERSONE CON INFEZIONE DA HIVINFEZIONE DA HIV

Aspecificità dei sintomi, lunga latenza Aspecificità dei sintomi, lunga latenza fra esordio e diagnosi (storica 2-3 fra esordio e diagnosi (storica 2-3 anni, nella nostra popolazione media anni, nella nostra popolazione media 18 mesi (min 1 - max 72 )18 mesi (min 1 - max 72 )

In HIV la dispnea da sforzo deve In HIV la dispnea da sforzo deve indicare l’esecuzione di indicare l’esecuzione di ecocardiogrammaecocardiogramma

Necessità di test di screening agile e Necessità di test di screening agile e ripetibile per vaste popolazioniripetibile per vaste popolazioni

1

10

100

1000

10000

IP Asint

Pro-BNP (pg/ml)

DOSAGGIO DI pro-BNP in 17 sieri di soggetti con IP e 77 asintomatici

Cut-off 145

Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39.

INFEZIONE DA HIV ED IPERTENSIONE INFEZIONE DA HIV ED IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONAREARTERIOSA POLMONARE

45 pazienti con infezione da HIV ed 45 pazienti con infezione da HIV ed IP, afferenti a Pavia dal dicembre IP, afferenti a Pavia dal dicembre 1997 all’ ottobre 2010 alla Clinica 1997 all’ ottobre 2010 alla Clinica Malattie Infettive ed alla Divisione Malattie Infettive ed alla Divisione Malattie Infettive e Tropicali Malattie Infettive e Tropicali Policlinico San Matteo, PaviaPoliclinico San Matteo, Pavia

CASISTICA DELLE MALATTIE INFETTIVE DAL 1997 AL 2010

CASISTICA DELLE MALATTIE INFETTIVE

1997-2001St. osservazionale10 pz HIV-IP

2002-2005 St.prospettico 8 pz bosentan

2009Strategie screeningTutti HIV

AIDS 2003, 17 (suppl1):S88-S95Giornale Italiano di Malattie Infettive 2005, 11(4): 156-159Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39.

Cambiamento di classe NYHA Cambiamento di classe NYHA in 8 casi di IP in HIV trattati in 8 casi di IP in HIV trattati

con epoprostenolocon epoprostenolo

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

baseline 3 mesi fine f.u.

IVIIIIII

17

Anni

So

pra

vviv

enza

Pazienti con infezione HIV con PAH (n=19)

Pazienti con infezione HIV senza PAH (n=19)

p < 0.05

0 21 3 4 95 6 7 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Curve di sopravvivenza PAH-HIV

Opravil M, et al. Opravil M, et al. Am J Respir Crit Care Med.Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:990-995 1997;155:990-995

Lunghe sopravvivenzeLunghe sopravvivenze

1

10

100

1000

10000

RL IIISM IIIFM IVPS III

BNP in 4 pz con HIV ed IP (follow-up 11 anni)BNP in 4 pz con HIV ed IP (follow-up 11 anni)

RL e SM epoprostenolo poi bosentan

FM e PS bosentan

Cut off

Rapidi deterioramentiRapidi deterioramenti

Tempo di progressione IP Tempo di progressione IP e morte per scompenso e morte per scompenso cardiaco da diagnosi cardiaco da diagnosi (MESI) (MESI)

Caso DW, HIV B1, Caso DW, HIV B1, CD4+550,VL 17000 NO EPO CD4+550,VL 17000 NO EPO NO bosentanNO bosentan

Caso AF, HIV A1, CD4+624, Caso AF, HIV A1, CD4+624, VL<50, NO EPO NO bosentanVL<50, NO EPO NO bosentan

Caso GA, HIV C2, CD4+ 200, Caso GA, HIV C2, CD4+ 200, VL 1500, EPOPROSTENOLOVL 1500, EPOPROSTENOLO

Caso TC, HIV C2, CD4+596, Caso TC, HIV C2, CD4+596, VL 180.000, VL 180.000, EPOPROSTENOLOEPOPROSTENOLO

0 10 20 30 40 50 60

mesi

PZ TC

PZ GA

PZ AF

PZ DW

Ritiro dal commercio di Ritiro dal commercio di sitaxentansitaxentan Cambio terapia a bosentanCambio terapia a bosentan Ambrisentan Ambrisentan Interazioni di sildenafil con Interazioni di sildenafil con

antiretroviraliantiretrovirali

. assenza di interazioni di tadalafil. assenza di interazioni di tadalafil

CONCLUSIONI

• Possiamo affermare che la PAH è un evento grave , che domina la storia clinica del paziente HIV

•La presenza di PAH in un soggetto HIV-positivo costituisce un fattore di rischio di mortalità indipendente. Nella nostra casistica la morte è stata associata nella maggior parte dei casi a progressione PAH più che ad altre complicanze dell’infezione da HIV

• I dati finora a nostra disposizione ci permettono di prevedere un aumento della prevalenza di PAH nella popolazione HIV+: l’aumentata sopravvivenza dei soggetti HIV, ma anche la disponibilità di farmaci efficaci impongono un grado elevato di sospetto clinico e l’attivazione tempestiva di provvedimenti finalizzati alla diagnosi precoce.

Le comorbidità: epatite e Le comorbidità: epatite e cirrosicirrosi

Due casi (ZE, e CM) morti per Due casi (ZE, e CM) morti per insufficienza epatica)insufficienza epatica)

Nessun episodio di sanguinamento da Nessun episodio di sanguinamento da varici esofagee documentate in corso di varici esofagee documentate in corso di epoprostenolo (casi SM e CG) epoprostenolo (casi SM e CG)

Due casi trattati con interferon e Due casi trattati con interferon e ribavirina con risposta sostenutaribavirina con risposta sostenuta

Nessun evento avverso epatico in corso Nessun evento avverso epatico in corso di bosentandi bosentan

IPERTENSIONE IPERTENSIONE PORTOPOLMONARE PORTOPOLMONARE (POPH(POPH)) Necessità di screening ecocardio ed Necessità di screening ecocardio ed

eventuale CD per POPH nei nostri eventuale CD per POPH nei nostri pazienti coinfetti HIV/HCV e HIV/HBVpazienti coinfetti HIV/HCV e HIV/HBV

(nella coorte di Pavia il 90%)(nella coorte di Pavia il 90%)

emodinamica non correla con MELDemodinamica non correla con MELDStoricamente elemento prognostico Storicamente elemento prognostico

negativo nel trapianto di fegato, finora negativo nel trapianto di fegato, finora causa di esclusionecausa di esclusione

Risponde a prostanoidi ed antagonisti Risponde a prostanoidi ed antagonisti recettori endotelinarecettori endotelina

Attualmente si trapianta se MPAP Attualmente si trapianta se MPAP controllata e non scompenso destro controllata e non scompenso destro (Curr Op Organ Transpl 2011,16: 281-(Curr Op Organ Transpl 2011,16: 281-288)288)

INFEZIONE DA HIV, INFEZIONE DA HIV, IPERTENSIONE POLMONARE, IPERTENSIONE POLMONARE, TRAPIANTOTRAPIANTO Dopo l’introduzione delle terapie antiretrovirali Dopo l’introduzione delle terapie antiretrovirali

efficaci “solid organ transplantation is a reality efficaci “solid organ transplantation is a reality for patients with HIV infection” for patients with HIV infection” Curr HIV/AIDS Curr HIV/AIDS Rep 2006; 3:132-138Rep 2006; 3:132-138..

In Italia attivo protocollo di selezione e follow-up In Italia attivo protocollo di selezione e follow-up per trapianto di fegato, rene, rene-pancreas in per trapianto di fegato, rene, rene-pancreas in individui con HIV (individui con HIV (www.trapianti.ministerosalute.it/imgs/C_17_normativa_433_allegato.pdf Sept 17,2007

2007 trapianto sequenziale doppio polmone in 2007 trapianto sequenziale doppio polmone in uomo di 45 anni con fibrosi cistica, infezione da uomo di 45 anni con fibrosi cistica, infezione da HIV/HBV . Favorevole follow-up 2 anni HIV/HBV . Favorevole follow-up 2 anni Am J Am J Transpl 2009; 9: 2190-2196 Transpl 2009; 9: 2190-2196

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1999 DW anni 32 da 3 anni dispnea1999 DW anni 32 da 3 anni dispnea Due anni prima diagnosi di Due anni prima diagnosi di

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