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Ipertensione polmonare sett 2009

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Ipertensione polmonare sett 2009

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  • 1. Ipertensione Polmonare nelle connettivitiFADOIMilano 14-15 settembre 2009Marcatori Biologici per la diagnosi ed il monitoraggio A. Mazzone Dir. Dipartimento Area Medica AO. Ospedale Civile di Legnano

2. SCLERODERMIA UNA MALATTIA DAI MILLE VOLTI. 3. Cuore: Pericardite ischemia per Raynauds bande necrotiche di contrazione (fibrosi parcellare) scompenso secondario a ipertensione sistemica o polmonareCute: edema precoce alle mani tardivamente cute fissa al sottocute telangiectasie cute calcinosica ulcere su pelle atrofica Vasi: Raynaud: cutaneo, cardiaco, Raynaud: polmonare, renaleBande necrotiche di contrazione telangiectasiaPulmone: fibrosi interstitiale => low TLC ipertensione polmonare (danno endoteliale => proliferazione intimale)sclerodattiliaFibrosi?Faccia da topoAlveolite a vetro smerigliatocalcinosiulceraRene: crisi renale : costrizione delle arteriole afferenti -> alta renina ipertensione arteriosa sclerosi glomerulare Perfusione renale : Sx-normale Dx- crisi renaleGI: esofago - basso LES => reflusso + restringimento stomaco: ritardato svuotamento gastrico, sovrapposizione batterica, malassorbimento colon: diverticoli, stipsi, ostruzione, rottura Stenosi Esofagea 4. Approccio multidisciplinare nella Sclerodermia Valutazione clinicaScore di attivitFattori prognosticiLaboratorioValutazione del danno dorgano 5. IPERTENSIONE POLMONARE (PAH) DEFINIZIONECondizione patologica caratterizzata da una pressione arteriosa polmonare media > 25 mmHg a riposo e > 30 mmHg sotto sforzoSchannwell CM, Steiner S, Strauer BE. Diagnostics in pulmonary hypertension. J Phys Pharmacol. 2007 (Pt 2): 591-602 Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19:598-603 . 6. IPERTENSIONE POLMONARE E SCLERODERMIA Prevalenza 8-12 % dei pz affetti da SSc (sia forma limitata che diffusa) diagnosticati con cateterismo dx 2003Mukeriee D et al. Ann Rheum Dis Prevalenza 38-60% nei pz affetti da SSC diagnosticati con ecocardiogramma MacGregor AJ et al Rheumatology, 2001 30 % delle morti correlate alla SSc sono causate da PAH, con sopravvivenza a 12 mesi 50-87% vs 88% nella IPAH. McLauglhin VV. Circulation, 2002, Steen VD Ann Rhem Dis 2007 PAH associata alla SSc di difficile trattamento e i sintomi sono aspecifici. 7. PAH in SSc Clinica Non sintomi precoci Screening raccomandato annualmente nelle popolazioni ad alto rischio Dispnea ingravescente, palpitazioni, sincopi Dolore precordiale, tosse, astenia Sintomi da scompenso cardiaco destro edemi, ascite 8. Caratteristiche IPAH vs SScPAH IPAHSSC PAHetinferioresuperioresistema scheletriconon coinvoltocompromessodisfunzione renalepresente tardivamenteprecoce/subclinicadisfunzione VD presente deficit contrattilit dx tardiva disfunzione diastolica sx tardivapresente precoce precoceversamento pericardicopresente 13%presente 38% anche ad esordioIponatriemia*tardiva e iatrogenaPrecoce, correlata a SScNTproBNP*elevatoMOLTO ELEVATO ** Correlato alla sopravvivenza (Forfia PR et al. Am Resp Crit Care Med 2008) 9. Parametri predittivi di PAH in SSc Pattern di malattia LSSc: rischio alto DsSSc: ipertensione correlata alla fibrosi Autoanticorpi ACA + U3RNP Pattern nucleolare Ecocardiogramma PAP > 35 mmHg Predittori di progressione Et avanzata (allesordio > 47 anni) LSSc Caduta isolata della DLCO 35 mm Hg 63.33 10.84M5p0.0067F42 M 1nsC 36 (37.5%) Scl70 32 (33.3%) C+Scl70 1 (1%) O 23 (24%)C 20 (36.4%) Scl70 14 (25.5%) C+Scl70 1 (1%) O 16 (29.1%)C 16 (39%) Scl70 18 (43.9%) C+Scl70 0 (0%) O 7 (17.1%)ns44 (44.9%) 54 (55.1%)37 (67.3%) 18 (83.7%)7 (16.3%) 36 (83.7%)nsmRskin score > 1444 (40.08%)26 (47.27%)18(41.80%)nsPulmonary fibrosis (all stage) (according Kazerooni score)60 (70.1%)41 (77.4%)20 (58.8%)ns0: 17 (39.4%) I: 9 (21.2%) II: 2 (6.1%) III:13 (27,3%) IV : 2 (6.1%) 70% predicted < 70% predictedNYHA (class/ n pts)Legend Autoantibodies pattern C: centromeric; Scl70: (Scl 70); O: other: nucleolar - specked DLCO/Va : diffusing capacity for carbon monoxide/alveolar volume MRskin score: modified Rodnan skin score P:unpaired t test 29. Correlazione statistica tra PAP e DLCO + NT-proBNP espressa in scala logaritmica 30. BNP e NTproBNPbiomarkers per la diagnosi.. Sono indici di sovraccarico di pressione o di volume Il livello pi alto nella forma diffusa che nella limitata Il livello correlato allet, score cutaneo, PAPs, mPAP, PVR e negativamente con la DLCO Hanno valore prognostico Possono essere usati per decidere procedure invasive Un aumento di livello durante la terapia triplica il rischio di mortalit per PAH La specificit e la sensibilit come valore prognostico di mortalit per PAH del NT-proBNP non viene influenzato dalla presenza di patologia renale ( Leuchte HH et al Chest 2007) 31. BNP e NTproBNP biomarkers per il follow upRispettivamente dopo 3 e 7 mesi di terapia con bosentan i valori di NT-proBNP sembrano decrescere parallelamente alla diminuzione della PAH 32. Venous endotelin-1 (ET-1) and brain natriuretic peptide (BNP) plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension Vizza C, Letizia C, Petramala L et al . Regulatory Peptides 2008:151.43Our data confirm that bosentan is an effective therapy for patients with PAH. Its clinical efficacy (effort tolerance and NYHA) seems to be independent from baseline venous ET1 plasma levels. Bosentan therapy seems to elicit different patterns in ET-1 and BNP plasma levels, with decrease of the peptides only in patients with higher activation of the systemic endothelin system 33. BNP e NT-proBNP conclusioni NHI Biomarkers Working group molti studi usano NT-proBNP, ma non vi sono evidenze nella pratica clinica sullefficacia nel monitoraggio alla terapia della PAH non ci sono chiare raccomandazioni su quale sia il valore di NTproBNP che possa guidare il clinico nel prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche Sono parzialmente influenzati da coronaropatia o insufficienza renalema possono essere di aiuto nella pratica clinica nel suggerire particolari decisioni in casi particolari 34. Troponina T 35. Troponina T Biomarker specifico per indicare sofferenza miocardica Regola i filamenti di actina nei cardiomiociti ed usato come marker precoce di infarto miocardico In PAH incrementano i valori di Trop-T quando aumentando la pressione intramurale si riduce la pressione sistemica e si determina una ischemia relativa a carico del cuore sxNON VALIDATA in PAH 36. Circulation 2003;108:844-8 37. HEARTH type FATTY ACID-BINDING PROTEIN 38. HEARTH type FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP) Proteine citosoliche altamente espresse nei tessuti che utilizzano come substrato energetico gli acidi grassi Il nome deriva dal tessuto in cui sono presenti ( H= cuore, L= fegato) Non sono presenti in circolo in condizioni normali, ma solo quando vi un insulto tissutale (es. IMA) Vengono utilizzati come marker pi precoce di IMA rispetto alla troponina T Sono altamente specifici nella diagnosi di embolia polmonare acuta (Puls M et al Eur Heart J 2007;28:224) ( Kaczynska A et al. Clin Chim Acta 2006;371:117) 39. Pochi studi validati (principalmente del gruppo di Lankeit) su numeri considerevoli di pazienti ma solo affetti da PAH postembolicaElevate concentrazioni di H-FABP sono correlate ad una prognosi peggiore e identificano un sottogruppo di pazienti che verr candidato ad una trombo-endoarteriectomiaNon ci sono studi su pazienti affetti da IPAH o da PAH secondaria a connettivopatie 40. FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP) CONCLUSIONI 41. Biomarkers di attivazione endotelialeHumbert et al NEJM 2004 42. Endotelina 1 Tra i pi potenti vasocostrittori endogeni, prodotta dalle cellule endoteliali circolo polmonare : sede principale di produzione e clearance Elevata in: Anziani Neri Sesso maschile Decresce in terapia con: Vasodilatatori ACE- Beta bloccanti, statine ecc2 forme: Precursore BIG-Endotelin-1 e forma attiva Endotelin-1 43. CHEST 2001; 120:1562CASISTICA : 16 pz affetti da IPAH 44. Il trattamento con iloprost modifica i valori di ET-1 e Big ET-1MARKER di risposta alla terapia ? 45. Endotelina-1 / Big Endotelina-1 conclusioni 46. Endotelina-3 in PAH Prodotta anche nei polmoni Ruolo sconosciuto ET-1/ET-3 correlano positivamente con classe NYHA, 6MWD, RAP negativamente con saturazione O2 (Montani D et al CHEST 2007;131:101)Potenziale Biomarker Attualmente utilizzato solo in ricerca 47. D-Dimero in PAH (?) Marker di iperattivit coagulativa Importante nella fisiopatologia della IPAHIn IPAH correla a: classe NYHA sopravvivenza ad un anno (Shitrit D et al CHEST 2002;122:1674) 48. Fattore Von WillebrandProdotto dalle cellule endoteliali Carrier del fattore VIII Promuove adesione piastrinica ai siti endoteliali danneggiati Marker di danno endotelialeATTUALMENTE NON DISPONIBILE PER USO CLINICO 49. Fattore Von Willebrand e PAH 50. Fattore Von Willebrand e PAH 51. ..altri.Non validazione successiva del report 52. Autoimmunit e PAH 53. Autoanticorpi 54. CENPPattern Nucleolarescl70Pattern Nucleolare pi predittivo di FVC in PAH Steen V et al J Rheumatol 2007; 34:2230 55. Ab anti Scl70 e SScSenecal JL J Rheumatol 2005;32(9):1643-9 Correlazione con attivit della malattia Correlazione con la gravit della malattia Correlazione con total skin score Dovremmo quindi cominciare a dare risultati quantitativi, ma non c ancora una sufficiente standardizzazione dei dosaggi (Villalta D Clin Rheumatol 2005;24:453-9).ma. 56. Scl-70 nel tempo follow up 5 anni (H. Legnano) 500PAH450concentrazioni UA400 350 300 250 200 150*100 50 0 1234567controlliLotzniker M, Finazzi S, Faggioli P, Mazzone A. submitted89101112 57. Analisi dei dati A partire dalla concentrazione anticorpale iniziale abbiamo cercato di definire 3 classi di positivit: Bassa: fino a 50 UA Media: fino a 150 UA Alta : > 150 UA La classe anticorpale si mantiene stabile nel corso degli anni e non influenzata dalla terapia E possibile u