Carmela VOTINO (SIEOGiovani)Carmela VOTINO (SIEOGiovani)

Observed Rate of Down Syndrome

In Twin PregnanciesSparks, Teresa N. MD; Norton, Mary E. MD; Flessel, Monica PhD; Goldman, Sara MPH; Currier, Robert J. PhD

VOL. 128, NO. 5, NOVEMBER 2016

Introduzione1. La sindrome Di Down rappresenta l’anomalia

cromosomica più frequente in epoca neonatale;

2. La sua incidenza è ben nota nelle gravidanze singole, tuttavia nelle gravidanze gemellari non è stata ben documentata;

3. L’approccio clinico abituale consiste nel valutare il rischio di T21:

- nelle gravidanze mono-zigotiche come equivalente a quello delle gravidanze singole, opportunamente corretto per l’età materna.

- nelle gravidanze di-zigotiche, come doppio rispetto alle gravidanze singole di avere almeno uno dei due feti affetto

Rodis JF, Egan JFX, Craffey A, Ciarlegio L, Greenstein RM, Scorza WE. Calculated risk of chromosomal abnormalities in twin gestations.

Obstet Gynecol 1990;76:1037–41.

Introduzione

L’ACOG suggerisce di considerare il rischio di S di Down nelle gravidanze gemellari mono-zigotiche equivalente al rischio di base legato all’età materna. Nelle gravidanze dizigotiche il rischio di ciascun feto è indipendentemente correlato al rischio di base per età materna

Le linee guida NICE considerano il rischio di sindrome di Down più alto nelle gravidanze gemellari, tuttavia non quantificano il rischio aggiuntivo

Screening for fetal aneuploidy. Practice Bulletin No. 163.

American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;127:e123–

37.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Clinical

Guideline 129. Multiple pregnancy: antenatal care for twin and

triplet pregnancies. Clinical Guideline 129.

Introduzione

• Boyle B, Morris JK, Garne E, Loane M, Addor MC, Gatt M et al. Prevalence and risk of down syndrome in monozygoti and dizygotic multiple pregnancies in Europe: implications for prenatal screening. BJOG 2014;121:809–19.Hay S, Wehrung DA. Congenital malformations in twin gestations.Am J Hum Genet 1970;22:662–78.

• Jamar M, Lemarchal C, Lemaire V, Koulischer L, Bours V. A low rate of trisomy 21 in twin pregnancies: a cytogenetics retrospectiv study. Genet Couns 2003;14:395–400.

• Luke B, Keith LG. Monozygotic twinning as a congenital defect and congenital defects in monozygotic twins. Fetal Diagn Ther 1990;5:61–9.

• Sipek A, Gregor V, Horácek J, Stembera Z, Sipek A, Klaschk J, et al. Birth defects incidence in children from single and twi pregnancies in the Czech Republic: current data [in Czech] Ceska Gynekol 2009;74:369–82.

• Diverse evidenze in letteratura, supportano l’ipotesi che l’incidenza di T21 nelle gravidanze gemellari sia più bassa rispetto a quella attesa

• Tuttavia, la gran parte degli studi condotti sono datati e realizzati su una popolazione poco numerosa

• Conoscere la reale incidenza di Sindrome di Down, permetterebbe di condurre il counselling in maniera più appropriata, alla luce anche di importanti scelte come quella di sottoporsi ad esami invasivi

Obiettivo dello studioValutare l’incidenza osservata

di Sindrome di Down nelle gravidanze gemellari

rispetto all’incidenza attesa, basata sull’incidenza età-dipendente

delle gravidanze singole

Materiali e Metodi• Studio di coorte retrospettivo • Dati estrapolati dal “California Prenatal Screening Program”

CRITERI DI INCLUSIONE:• Donne gravide di età superiore ai 16 anni con gravidanze singole e

gemellari la cui data presunta del parto fosse compresa tra luglio 1995 e dicembre 2012

• Le donne incluse nello studio si erano sottoposte ad uno screening per le aneuploidie del I o del II trimestre o ad entrambi

• Le donne positive allo screening si erano sottoposte allo studio del cariotipo fetale (amnio o villo)

Tutti i casi di T21 diagnosi diagnosticati in epoca prenatale o entro il primo anno di vita sono obbligatoriamente segnalati per una legge dello stato californiano al “Genetic Disesaes Screening programm”

Il California Registry of Cytogenetic Abnormalities ha consentito l’acceso ai dati in epoca neonatale e post-natale, ivi compresi i casi di mosaicismo T21 e traslocazione sbilanciata.

CRITERI DI ESCLUSIONE:• Pazienti la cui gravidanza fosse ottenuta da ovo-donazione• Pazienti con età superiore ai 45 anni (la cui gravidanza fosse stata

ottenuta presumibilmente in seguito a fecondazione assistita, quindi con un più alto tasso di gravidanze gemellari)

Materiali e MetodiValutazione della zigosità

•La corionicità non era nota per la gran parte delle gravidanze

•Tuttavia, la zigosità (informazione ben più importante della corionicità) era stata estrapolata nelle gravidanze con sindrome di Down, in considerazione della concordanza dell’anomalia cromosomica tra i due gemelli (presumibilmente gravidanze mono-zigotiche) o dalla discordanza dell’anomalia cromosomica (presumibilmente gravidanze di-zigotiche)

•Per le gravidanze gemellari non complicate da Sindrome di Down, la zigosità è stata estrapolata sulla base di un calcolo statistico basato sulla concordanza o meno del sesso fetale

Incidenza sindrome di Down:

•L’incidenza della Sindrome di Down è stata calcolata per numero di gravidanze e non per numero di feti•L’incidenza attesa di sindrome di Down nelle gravidanze gemellari è stata comparata a quella delle gravidanze singole, dividendo le pazienti in fasce d’età

Risultati• La popolazione inclusa comprendeva 77.279 gravidanze gemellari.• La coorte di pazienti con gravidanze gemellari presentava alcune differenze

demografiche rispetto alla popolazione di pazienti con gravidanze singole

1. Alta percentuale di gravidanze gemellari nella popolazione di razza bianca

2. Maggiore presenza di pazienti diabetiche di tipo 1 tra le gemellari

Caratteristiche demografiche delle corti

Risultati

• 22,282 (28.2%) gravidanze stimate essere mono-zigotiche

• 54,997 (71.2%) gravidanze stimate essere di-zigotiche

• La percentuale di gravidanze di-zigotiche rispetto alle mono-zigotiche aumenta con l’età materna

• Il tasso di gravidanze gemellari aumenta con l’età materna fino ai 35 anni

• Dopo i 35 anni, il tasso di gravidanze gemellari sembra diminuire

Di-zigotiche71.2%

mono-zigotiche28.8%

Risultati• La sindrome di Down è stata diagnostica (per

1 o entrambi i feti) in 182 casi: 0.2% della nostra popolazione di pazienti gemellari

• Mentre l’incidenza attesa sarebbe stata dello 0.3%

• Nel 6% dei casi originava da una gravidanza mono-zigotica (11 casi su 182)

• Nel 94% dei casi da una gravidanza di-zigotica (171/182)

• Mentre l’incidenza attesa sarebbe stata di 12.6% nelle gravidanze mono-zigotiche e dell’87.4% nelle gravidanze di-zigotiche

• P-value 0.001

Observed compared with expected incidence of Down syndrome per

pregnancy for monozygotic pregnancy

Observed compared with expected incidence of Down syndrome per

pregnancy for dinozygotic pregnancy

Risultati• Per le gravidanze gemellari in toto, il rapporto tra

incidenza della sindrome di Down osservata/ attesa è stato del 70.0%.

• Nelle gravidanze mono-zigotiche, il rapporto tra incidenza di S di Down osservata/attesa è stato del 33.6%

• Nelle gravidanze gemellari di-zigotiche il rapporto tra incidenza di S di Down osservata/attesa è stato del 75.2%

• Queste differenze sono statisticamente significative (P 0.001)

• Stratificando le pazienti in fasce d’età, si osserva che la differenza è statisticamente significata per tutte le fasce d’età tranne che per il sotto-gruppo tra 35 e 39 anni

Forza dello studio• Popolazione estremamente numerosa: più di 77.000 gravidanze di diverse origini

etniche

• Censimento probabilmente incompleto di tutti i casi di T21

• La nostra popolazione è stata costituita da pazienti che erano rientrate nel “California Screening Programm” (circa 71% della popolazione) o per le quali una diagnosi citogenetica di sindrome di Down post-natale fosse stata realizzata

• Non sono stati considerati tutti i casi di aborto spontaneo o di interruzione di gravidanza

• La zigosità è stata estrapolata ma non verificata geneticamente

Limiti dello studio

Conclusioni• L’incidenza osservata di sindrome di Down nelle gravidanze gemellari è

inferiore a quella attesa, basandoci sull’incidenza osservata di Sindrome di Down nelle gravidanze singole.

• In particolare, tale differenza tra incidenza osservata/attesa appare maggiore per le gravidanze gemellari mono-zigotiche ed aumenta con l’avanzare dell’età materna.

• Comprendere la reale incidenza di Sindrome di Down appare cruciale, in quanto un counselling basato soltanto sull’età materna può fortemente influenzare la madre sulla scelta riguardo i test da eseguire e sul management della gravidanza stessa.