VINCENZO NERI

LA GENETICA LA GENETICA NELLE NELLE MALATTIE MALATTIE DELLE ALTE DELLE ALTE VIE AEREEVIE AEREE

Nome RelatoreNome Relatore

La geneticaLa genetica La genetica umana studia la nostra fisiologia e lrsquoereditagrave delle La genetica umana studia la nostra fisiologia e lrsquoereditagrave delle

informazioni spaziando dalla scienza di laboratorio alla diagnosi clinica informazioni spaziando dalla scienza di laboratorio alla diagnosi clinica nella pratica medicanella pratica medica

Gran parte dei medici-scienziati sono attualmente in parte genetisti da Gran parte dei medici-scienziati sono attualmente in parte genetisti da quando la genetica e la genomica sono divenute importanti settori di quando la genetica e la genomica sono divenute importanti settori di ricerca in tutti i campi della medicinaricerca in tutti i campi della medicina

I genetisti umani analizzano lo spettro delle patologie tra le etnie I genetisti umani analizzano lo spettro delle patologie tra le etnie (genetica di popolazione) (genetica di popolazione) la sequenza di acido desossiribonucleico (DNA) la sequenza di acido desossiribonucleico (DNA) che lungo 32 milioni di lettere costituisce lrsquoenciclopedia dei nostri che lungo 32 milioni di lettere costituisce lrsquoenciclopedia dei nostri apparati (apparati (genetica molecolaregenetica molecolare) lrsquoinsieme del DNA nelle nostre 23 coppie ) lrsquoinsieme del DNA nelle nostre 23 coppie di cromosomi (di cromosomi (citogeneticacitogenetica) e se un aspetto anomalo o una patologia di ) e se un aspetto anomalo o una patologia di un paziente sia espressione di unrsquoalterazione di un gene o di un segmento un paziente sia espressione di unrsquoalterazione di un gene o di un segmento di cromosoma (di cromosoma (genetica clinicagenetica clinica))

Note di Note di EpidemiologiaEpidemiologia

Prevalenza AdultiPrevalenza Adulti circa il 20 della popolazione circa il 20 della popolazione adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 db nellrsquoorecchio migliore sulle frequenze di 05-1- 2-4 db nellrsquoorecchio migliore sulle frequenze di 05-1- 2-4 KHzKHz

(Davis 1995)(Davis 1995) Prevalenza nei bambiniPrevalenza nei bambini viene stimata intorno a viene stimata intorno a

133 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90133 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90 (Fortnum 1996)(Fortnum 1996) Le forme congenite sono pari a 112 su 1000 Le forme congenite sono pari a 112 su 1000

nascite con la prevalenza che coincide con nascite con la prevalenza che coincide con lrsquoincidenzalrsquoincidenza

Il 60 delle forme congenite egrave genetico Il 60 delle forme congenite egrave genetico

( Miorin 2000)( Miorin 2000)

Note di epidemiologiaNote di epidemiologia Le ipoacusie interessano circa il 4 Le ipoacusie interessano circa il 4

della popolazione di etagrave inferiore ai 45 della popolazione di etagrave inferiore ai 45 anni e comprendono un vasto spettro anni e comprendono un vasto spettro di manifestazioni cliniche Nei paesi di manifestazioni cliniche Nei paesi sviluppati almeno sviluppati almeno il 60-70il 60-70 dei casi di dei casi di ipoacusia egrave dovuto a cause ipoacusia egrave dovuto a cause genetiche genetiche mentre la rimanente parte egrave dovuta a mentre la rimanente parte egrave dovuta a cause di natura ambientale quali cause di natura ambientale quali infezioni durante la gravidanza traumi infezioni durante la gravidanza traumi farmaci etc farmaci etc ( Gasparini et alLinee Guida ( Gasparini et alLinee Guida SIGU 2004 )SIGU 2004 )

Quali sono le cause della sorditagrave

Fattori Ambientali 30

Fattori genetici 60-70

La sorditagrave puograve essere lunico sintomo presente in tal caso si definisce come non sindromica e rappresenta il 70 delle forme di sorditagrave

La sorditagrave che si accompagna ad altri segni e sintomi (forme sindromiche) rappresenta circa il 30 delle forme di ipoacusia ad ereditarietagrave mendeliana o mitocondriale

Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport sindr di Norrie la sindr di Waardenburg la sind di Usher e la sind di Pendred oltre ad altre meno frequenti ( SIGU 2004 )

Fattori ambientaliFattori ambientali prenataliprenatali

virusmicrobiparassitisostanzeototossichehellipvirusmicrobiparassitisostanzeototossichehellip perinataliperinatali

anossiaeriroblastosihellipanossiaeriroblastosihellip postnatalipostnatali

meningoencefaliteparotite epidemicameningoencefaliteparotite epidemica

morbilloherpes zostersostanze otototossiche morbilloherpes zostersostanze otototossiche

traumihellip traumihellip

Maurizi 1997 Maurizi 1997

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

La geneticaLa genetica La genetica umana studia la nostra fisiologia e lrsquoereditagrave delle La genetica umana studia la nostra fisiologia e lrsquoereditagrave delle

informazioni spaziando dalla scienza di laboratorio alla diagnosi clinica informazioni spaziando dalla scienza di laboratorio alla diagnosi clinica nella pratica medicanella pratica medica

Gran parte dei medici-scienziati sono attualmente in parte genetisti da Gran parte dei medici-scienziati sono attualmente in parte genetisti da quando la genetica e la genomica sono divenute importanti settori di quando la genetica e la genomica sono divenute importanti settori di ricerca in tutti i campi della medicinaricerca in tutti i campi della medicina

I genetisti umani analizzano lo spettro delle patologie tra le etnie I genetisti umani analizzano lo spettro delle patologie tra le etnie (genetica di popolazione) (genetica di popolazione) la sequenza di acido desossiribonucleico (DNA) la sequenza di acido desossiribonucleico (DNA) che lungo 32 milioni di lettere costituisce lrsquoenciclopedia dei nostri che lungo 32 milioni di lettere costituisce lrsquoenciclopedia dei nostri apparati (apparati (genetica molecolaregenetica molecolare) lrsquoinsieme del DNA nelle nostre 23 coppie ) lrsquoinsieme del DNA nelle nostre 23 coppie di cromosomi (di cromosomi (citogeneticacitogenetica) e se un aspetto anomalo o una patologia di ) e se un aspetto anomalo o una patologia di un paziente sia espressione di unrsquoalterazione di un gene o di un segmento un paziente sia espressione di unrsquoalterazione di un gene o di un segmento di cromosoma (di cromosoma (genetica clinicagenetica clinica))

Note di Note di EpidemiologiaEpidemiologia

Prevalenza AdultiPrevalenza Adulti circa il 20 della popolazione circa il 20 della popolazione adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 db nellrsquoorecchio migliore sulle frequenze di 05-1- 2-4 db nellrsquoorecchio migliore sulle frequenze di 05-1- 2-4 KHzKHz

(Davis 1995)(Davis 1995) Prevalenza nei bambiniPrevalenza nei bambini viene stimata intorno a viene stimata intorno a

133 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90133 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90 (Fortnum 1996)(Fortnum 1996) Le forme congenite sono pari a 112 su 1000 Le forme congenite sono pari a 112 su 1000

nascite con la prevalenza che coincide con nascite con la prevalenza che coincide con lrsquoincidenzalrsquoincidenza

Il 60 delle forme congenite egrave genetico Il 60 delle forme congenite egrave genetico

( Miorin 2000)( Miorin 2000)

Note di epidemiologiaNote di epidemiologia Le ipoacusie interessano circa il 4 Le ipoacusie interessano circa il 4

della popolazione di etagrave inferiore ai 45 della popolazione di etagrave inferiore ai 45 anni e comprendono un vasto spettro anni e comprendono un vasto spettro di manifestazioni cliniche Nei paesi di manifestazioni cliniche Nei paesi sviluppati almeno sviluppati almeno il 60-70il 60-70 dei casi di dei casi di ipoacusia egrave dovuto a cause ipoacusia egrave dovuto a cause genetiche genetiche mentre la rimanente parte egrave dovuta a mentre la rimanente parte egrave dovuta a cause di natura ambientale quali cause di natura ambientale quali infezioni durante la gravidanza traumi infezioni durante la gravidanza traumi farmaci etc farmaci etc ( Gasparini et alLinee Guida ( Gasparini et alLinee Guida SIGU 2004 )SIGU 2004 )

Quali sono le cause della sorditagrave

Fattori Ambientali 30

Fattori genetici 60-70

La sorditagrave puograve essere lunico sintomo presente in tal caso si definisce come non sindromica e rappresenta il 70 delle forme di sorditagrave

La sorditagrave che si accompagna ad altri segni e sintomi (forme sindromiche) rappresenta circa il 30 delle forme di ipoacusia ad ereditarietagrave mendeliana o mitocondriale

Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport sindr di Norrie la sindr di Waardenburg la sind di Usher e la sind di Pendred oltre ad altre meno frequenti ( SIGU 2004 )

Fattori ambientaliFattori ambientali prenataliprenatali

virusmicrobiparassitisostanzeototossichehellipvirusmicrobiparassitisostanzeototossichehellip perinataliperinatali

anossiaeriroblastosihellipanossiaeriroblastosihellip postnatalipostnatali

meningoencefaliteparotite epidemicameningoencefaliteparotite epidemica

morbilloherpes zostersostanze otototossiche morbilloherpes zostersostanze otototossiche

traumihellip traumihellip

Maurizi 1997 Maurizi 1997

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Note di Note di EpidemiologiaEpidemiologia

Prevalenza AdultiPrevalenza Adulti circa il 20 della popolazione circa il 20 della popolazione adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 db nellrsquoorecchio migliore sulle frequenze di 05-1- 2-4 db nellrsquoorecchio migliore sulle frequenze di 05-1- 2-4 KHzKHz

(Davis 1995)(Davis 1995) Prevalenza nei bambiniPrevalenza nei bambini viene stimata intorno a viene stimata intorno a

133 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90133 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90 (Fortnum 1996)(Fortnum 1996) Le forme congenite sono pari a 112 su 1000 Le forme congenite sono pari a 112 su 1000

nascite con la prevalenza che coincide con nascite con la prevalenza che coincide con lrsquoincidenzalrsquoincidenza

Il 60 delle forme congenite egrave genetico Il 60 delle forme congenite egrave genetico

( Miorin 2000)( Miorin 2000)

Note di epidemiologiaNote di epidemiologia Le ipoacusie interessano circa il 4 Le ipoacusie interessano circa il 4

della popolazione di etagrave inferiore ai 45 della popolazione di etagrave inferiore ai 45 anni e comprendono un vasto spettro anni e comprendono un vasto spettro di manifestazioni cliniche Nei paesi di manifestazioni cliniche Nei paesi sviluppati almeno sviluppati almeno il 60-70il 60-70 dei casi di dei casi di ipoacusia egrave dovuto a cause ipoacusia egrave dovuto a cause genetiche genetiche mentre la rimanente parte egrave dovuta a mentre la rimanente parte egrave dovuta a cause di natura ambientale quali cause di natura ambientale quali infezioni durante la gravidanza traumi infezioni durante la gravidanza traumi farmaci etc farmaci etc ( Gasparini et alLinee Guida ( Gasparini et alLinee Guida SIGU 2004 )SIGU 2004 )

Quali sono le cause della sorditagrave

Fattori Ambientali 30

Fattori genetici 60-70

La sorditagrave puograve essere lunico sintomo presente in tal caso si definisce come non sindromica e rappresenta il 70 delle forme di sorditagrave

La sorditagrave che si accompagna ad altri segni e sintomi (forme sindromiche) rappresenta circa il 30 delle forme di ipoacusia ad ereditarietagrave mendeliana o mitocondriale

Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport sindr di Norrie la sindr di Waardenburg la sind di Usher e la sind di Pendred oltre ad altre meno frequenti ( SIGU 2004 )

Fattori ambientaliFattori ambientali prenataliprenatali

virusmicrobiparassitisostanzeototossichehellipvirusmicrobiparassitisostanzeototossichehellip perinataliperinatali

anossiaeriroblastosihellipanossiaeriroblastosihellip postnatalipostnatali

meningoencefaliteparotite epidemicameningoencefaliteparotite epidemica

morbilloherpes zostersostanze otototossiche morbilloherpes zostersostanze otototossiche

traumihellip traumihellip

Maurizi 1997 Maurizi 1997

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Note di epidemiologiaNote di epidemiologia Le ipoacusie interessano circa il 4 Le ipoacusie interessano circa il 4

della popolazione di etagrave inferiore ai 45 della popolazione di etagrave inferiore ai 45 anni e comprendono un vasto spettro anni e comprendono un vasto spettro di manifestazioni cliniche Nei paesi di manifestazioni cliniche Nei paesi sviluppati almeno sviluppati almeno il 60-70il 60-70 dei casi di dei casi di ipoacusia egrave dovuto a cause ipoacusia egrave dovuto a cause genetiche genetiche mentre la rimanente parte egrave dovuta a mentre la rimanente parte egrave dovuta a cause di natura ambientale quali cause di natura ambientale quali infezioni durante la gravidanza traumi infezioni durante la gravidanza traumi farmaci etc farmaci etc ( Gasparini et alLinee Guida ( Gasparini et alLinee Guida SIGU 2004 )SIGU 2004 )

Quali sono le cause della sorditagrave

Fattori Ambientali 30

Fattori genetici 60-70

La sorditagrave puograve essere lunico sintomo presente in tal caso si definisce come non sindromica e rappresenta il 70 delle forme di sorditagrave

La sorditagrave che si accompagna ad altri segni e sintomi (forme sindromiche) rappresenta circa il 30 delle forme di ipoacusia ad ereditarietagrave mendeliana o mitocondriale

Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport sindr di Norrie la sindr di Waardenburg la sind di Usher e la sind di Pendred oltre ad altre meno frequenti ( SIGU 2004 )

Fattori ambientaliFattori ambientali prenataliprenatali

virusmicrobiparassitisostanzeototossichehellipvirusmicrobiparassitisostanzeototossichehellip perinataliperinatali

anossiaeriroblastosihellipanossiaeriroblastosihellip postnatalipostnatali

meningoencefaliteparotite epidemicameningoencefaliteparotite epidemica

morbilloherpes zostersostanze otototossiche morbilloherpes zostersostanze otototossiche

traumihellip traumihellip

Maurizi 1997 Maurizi 1997

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Quali sono le cause della sorditagrave

Fattori Ambientali 30

Fattori genetici 60-70

La sorditagrave puograve essere lunico sintomo presente in tal caso si definisce come non sindromica e rappresenta il 70 delle forme di sorditagrave

La sorditagrave che si accompagna ad altri segni e sintomi (forme sindromiche) rappresenta circa il 30 delle forme di ipoacusia ad ereditarietagrave mendeliana o mitocondriale

Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport sindr di Norrie la sindr di Waardenburg la sind di Usher e la sind di Pendred oltre ad altre meno frequenti ( SIGU 2004 )

Fattori ambientaliFattori ambientali prenataliprenatali

virusmicrobiparassitisostanzeototossichehellipvirusmicrobiparassitisostanzeototossichehellip perinataliperinatali

anossiaeriroblastosihellipanossiaeriroblastosihellip postnatalipostnatali

meningoencefaliteparotite epidemicameningoencefaliteparotite epidemica

morbilloherpes zostersostanze otototossiche morbilloherpes zostersostanze otototossiche

traumihellip traumihellip

Maurizi 1997 Maurizi 1997

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Fattori ambientaliFattori ambientali prenataliprenatali

virusmicrobiparassitisostanzeototossichehellipvirusmicrobiparassitisostanzeototossichehellip perinataliperinatali

anossiaeriroblastosihellipanossiaeriroblastosihellip postnatalipostnatali

meningoencefaliteparotite epidemicameningoencefaliteparotite epidemica

morbilloherpes zostersostanze otototossiche morbilloherpes zostersostanze otototossiche

traumihellip traumihellip

Maurizi 1997 Maurizi 1997

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

FattoriFattori Genetici Genetici

Mendeliano Mendeliano (mutazione di singoli geni)(mutazione di singoli geni)- autosomiche recessive- autosomiche recessive (75) (14 dei figli verranno affetti) (75) (14 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti- autosomiche dominanti (20) (in media la metagrave dei figli (20) (in media la metagrave dei figli

indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)indipendentemente dal sesso avragrave la sorditagrave)- legata al cromosoma - legata al cromosoma X X (5)(5) (viene trasmessa dalla madre (viene trasmessa dalla madre

portatrice ai figli maschi) portatrice ai figli maschi)

Cromosomico Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)(numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni Dismorfismi di padiglioni auricolari spesso associati a malformazioni

dellrsquoorecchio internodellrsquoorecchio internoEs Trisomia 21 18 13 Turner KlinefelterEs Trisomia 21 18 13 Turner Klinefelter

Mitocondriale Mitocondriale ( 1)( 1) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)(Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Mitocondriali

Genetiche

Ambientali

Cromosomiche

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

I geni o le regioni cromosomiche (loci) I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sorditagrave genetica associate alle varie forme di sorditagrave genetica non sindromica sono indicati con la sigla non sindromica sono indicati con la sigla DFNDFN dallinglese dallinglese DDeaeaFNFNess (ess (sorditagravesorditagrave))

DFNADFNA per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica dominante dominante (19 loci identificati fino al 1998)(19 loci identificati fino al 1998)

DFNBDFNB per le forme ad ereditagrave autosomica per le forme ad ereditagrave autosomica recessiva recessiva (21 loci identificati fino al 1998)(21 loci identificati fino al 1998)

DFNDFN per le forme ad ereditagrave recessivaper le forme ad ereditagrave recessiva legata al cromosoma X legata al cromosoma X (4 loci identificati (4 loci identificati

fino al 1998)fino al 1998)

La sigla egrave seguita da un numero che indica La sigla egrave seguita da un numero che indica lordine cronologico con cui i geni o le regioni lordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificaticromosomiche sono stati identificati

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

By Patick J Villems 2000 The New England Journal of Medicine 342 1101-1109

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Sorditagrave mendelianeSorditagrave mendeliane Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello Lrsquoalbero genealogico puograve definire il modello

di ereditagravedi ereditagrave

ndash Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni Una sorditagrave che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli ai nipoti suggerisce una origine ai figli ai nipoti suggerisce una origine AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

ndash Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave Le sorditagrave presenti solo tra fratelli sorelle o in uno o piugrave figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di figli di genitori consanguinei suggeriscono una ereditagrave di tipo tipo AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

ndash La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo La sorditagrave che si trasmette per piugrave generazioni colpendo solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso solo i maschi unita tra loro da consanguineitagrave attraverso femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre femmine portatrici e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a ammalato in figlio maschio egrave probabilmente dovuta a mutazione mutazione RECESSIVA legata al cromosoma XRECESSIVA legata al cromosoma X

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

AUTOSOMICO DOMINANTEAUTOSOMICO DOMINANTE

Egrave sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene percheacute si determini un disordine autosomico dominante Si determina una trasmissione verticale In genere sono valide le seguenti regole

bulluna persona affetta ha un genitore affetto bullUna persona malata e una persona sana avranno in media un egual numero di figli malati o sani bullI figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani bullMaschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti bullIl rischio dellrsquoevento tra i figli di una persona affetta egrave del 50

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

AUTOSOMICO AUTOSOMICO DOMINANTEDOMINANTE Rappresentano circa il Rappresentano circa il 2020 delle delle

ipoacusie non sindromicheipoacusie non sindromiche 19 loci identificati 19 loci identificati eterogeneitagrave delle manifestazioni eterogeneitagrave delle manifestazioni

cliniche per gravitagrave epoca di cliniche per gravitagrave epoca di insorgenza insorgenza

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagravendash genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in genitori sani hanno un figlio affetto entrambi i genitori sono eterozigoti e in

media media 14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano14 dei loro figli saragrave affetto 12 saragrave eterozigote e 14 saragrave sano ndash Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale

saranno eterozigoti fenotipicamente normali saranno eterozigoti fenotipicamente normali ndash In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e In media la metagrave dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote saragrave affetto e

12 saragrave eterozigote 12 saragrave eterozigote ndash Tutti i figli di due persone affette saranno affetti Tutti i figli di due persone affette saranno affetti ndash Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti Maschi e femmine hanno la stessa probabilitagrave di essere affetti ndash Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma portatori del carattere Se la

malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il malattia egrave causata da un deficit di una proteina specifica (p es un enzima) il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina Se la mutazione egrave nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti nota le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali eterozigoti fenotipicamente normali

Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

AUTOSOMICO RECESSIVOAUTOSOMICO RECESSIVO

Il paziente affetto ha genitori saniIl paziente affetto ha genitori sani Hanno esordio precoce e Hanno esordio precoce e

congenitocongenito Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 Gene GJB (Cx26) sul locus DFNB1

del cromosoma 13 (connessina del cromosoma 13 (connessina 26) responsabile del 26) responsabile del 5050 delle delle ipoacusie autosomiche recessiveipoacusie autosomiche recessive

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

X-linked dominanteX-linked dominante

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma

non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio)

Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 12 dei loro figli a prescindere dal sesso

Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli

Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenteragrave il disordine a meno che esso sia letale nei maschi

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

X-linked recessivoX-linked recessivo

In genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagraveIn genere sono valide le seguenti regole dellrsquoereditarietagrave Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile Se il carattere egrave trasmesso dalla madre eterozigote questa egrave di solito

fenotipicamente normale Il carattere puograve rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto Un maschio malato non trasmetteragrave mai il carattere ai figli maschi Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici La donna portatrice trasmetteragrave il carattere a 1 2 dei suoi figli maschi Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenteragrave il carattere ma

12 saragrave portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre come nel daltonismo)

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

X-linhkedX-linhked

Rappresentano circa lrsquo 1 delle ipoacusie non sindromiche Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o piugrave fratelli maschi con ipoacusia

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

Sindrome di Down ipoacusia nel 60-80 dei casi Trisomia 18 ipoacusia nel 17 dei casi Trisomia 13 ipoacusia nel 22 dei casi Trisomia 8 rara Sindrome di Turner 50 dei casi Tetrasomia 12 ~100 Delezione 18q Sindrome velocardio-facciale (Di George)

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Ipoacusie a trasmissione Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o multifattoriale o poligenicapoligenica

Lrsquoaffezione egrave determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici La trasmissione egrave difficile da verificare - Es Sindrome di Di George di Cornelia de Lange di Klippel-Feil etc-

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni diversigeni diversi

Una persona con sorditagrave autosomica Una persona con sorditagrave autosomica recessiva ldquoaardquo in un gene sposa recessiva ldquoaardquo in un gene sposa unrsquoaltra persona con sorditagrave unrsquoaltra persona con sorditagrave autosomica recessiva in un altro gene autosomica recessiva in un altro gene ldquobbrdquo ldquobbrdquo Tutti i figli saranno portatori sani Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversiper due geni diversi

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Entrambi i genitori hanno sorditagrave Entrambi i genitori hanno sorditagrave autosomica recessiva dovuta a autosomica recessiva dovuta a geni ugualigeni uguali

Una persona con sorditagrave autosomicaUna persona con sorditagrave autosomica

recessiva ldquoaardquo in un gene sposarecessiva ldquoaardquo in un gene sposa

unrsquoaltra persona con sorditagraveunrsquoaltra persona con sorditagrave

autosomica recessiva nello stessoautosomica recessiva nello stesso

gene ldquoaardquo gene ldquoaardquo Tutti i figli saranno non udentiTutti i figli saranno non udenti

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Quanti sono i geni della Quanti sono i geni della sorditagravesorditagrave

La formazione embrionale La formazione embrionale dellrsquoorecchio medio interno ed dellrsquoorecchio medio interno ed esterno egrave controllato da centinaia di esterno egrave controllato da centinaia di genigeni

Oltre Oltre 400 geni400 geni sono stati associati a sono stati associati a specifiche patologie che hanno specifiche patologie che hanno riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o riflessi sullrsquoapparato uditivo da soli o in un contesto di sindrome piugrave in un contesto di sindrome piugrave complessa complessa (Gorlin et al 1995)(Gorlin et al 1995)

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Alcuni esempi dei geni piugrave Alcuni esempi dei geni piugrave frequentifrequenti

- - DFNB1DFNB1 (autosomica recessiva) Connexin-26 gene (autosomica recessiva) Connexin-26 gene

- DFNA9- DFNA9 (autosomica dominante) COCH gene (autosomica dominante) COCH gene

- - DFN3 DFN3 (X-linked)(X-linked) POU3F4 gene POU3F4 gene

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

--Il gene Il gene connessina 26connessina 26 (Cx26 indicato anche con la (Cx26 indicato anche con la sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel sigla GJB2 gap-junction protein beta 2) identificato nel 1997 Ersquo il responsabile di circa 1997 Ersquo il responsabile di circa il 50 dei casi di sorditagrave il 50 dei casi di sorditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva

La La DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave DFNB1 egrave la piugrave frequente forma ad ereditagrave autosomica recessivaautosomica recessiva mentre la forma mentre la forma DFNA3 egrave molto DFNA3 egrave molto rararara

-La mutazione 30 del G-La mutazione 30 del G (delezione di una guanina in posizione 30) (delezione di una guanina in posizione 30) 1-3 della 1-3 della

popolazione sono portatoripopolazione sono portatori

-La mutazione 167 del T delezione di una timina in delezione di una timina in posizione 167) posizione 167) 4 dei Jews sono portatori4 dei Jews sono portatori

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Geni piugrave frequentemente alterati Geni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene COCHIl gene COCH nel cromosoma 14q11-13 nel cromosoma 14q11-13 egrave egrave probabilmente il gene piugrave frequentemente probabilmente il gene piugrave frequentemente coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad coinvolto in casi di sorditagrave non sindromica ad ereditagrave autosomica dominante (DFNA9)ereditagrave autosomica dominante (DFNA9) nelle nelle persone affette sono stati evidenziati persone affette sono stati evidenziati depositi di depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi)lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi) probabile causa della degenerazione delle fibre probabile causa della degenerazione delle fibre nervosenervose

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

- - Il gene Il gene POU3F4POU3F4 egrave il maggior egrave il maggior responsabile delle forme legate al responsabile delle forme legate al cromosoma Xq21 La famiglie dei geni cromosoma Xq21 La famiglie dei geni POUPOU codificano per codificano per fattori di trascrizionefattori di trascrizione

( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato( Topi mutati con il gene POU3F4 inattivato

hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini hanno uno sviluppo anomalo degli ossicini

delrsquoorecchio medio) delrsquoorecchio medio)

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Geni piugrave frequentemente alteratiGeni piugrave frequentemente alterati

Il gene Il gene 12S rRNA12S rRNA egrave contenuto egrave contenuto nel DNA dei nel DNA dei mitocondrimitocondri

E responsabile della forma piugrave frequente di E responsabile della forma piugrave frequente di sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma sorditagrave ad ereditagrave mitocondriale (Il genoma mitocondriale 16569 bp codifica per 13 mitocondriale 16569 bp codifica per 13 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 proteine mitocondriali 22 tipi di tRNA e 2 tipi di rRNA) tipi di rRNA)

Le mutazioni piugrave frequenti nel gene Le mutazioni piugrave frequenti nel gene 12S 12S rRNArRNA sono A1555G ( sono A1555G (frequenza nella popolazione frequenza nella popolazione

11000)11000) e 961delTe 961delT

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

SIGU 2004SIGU 2004

SOSPETTA I POACUSI A

Valutazione audiologica

Consulenza Genetica

Anamnesi personale e familiare

Valutazione Clinico-Genetica

Quadro non Sindromico

Test genetico per GJ B2

Omozigote eterozigote composta (forma recessiva)

eterozigote (f orma dominante)

Negativo

Forma genetica definita

Test genetico per GJ B6 DelGJ B6D13S1830

Rischio riproduttivo

Screening familiare

I poacusia acquisita

No mutazioni

Eterozigote per una mutazione recessiva

Quadro Sindromico

Esami audiometrici

Positivo Negativo

Test genetico per MtA1555GPositivo

I poacusia a causa ignota

Valutazione strumentale

Forma genetica non definita

Rischio riproduttivo

Test genetico ove disponibile

Visita dismorfologica

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

MiscellaneaMiscellanea Otosclerosi Otosclerosi Nei casi familiari si Nei casi familiari si

osserva una trasmissione osserva una trasmissione autosomica dominante a autosomica dominante a penetranza ridotta (40) Sono penetranza ridotta (40) Sono stati individuati diversi loci stati individuati diversi loci genetici associati ai casi familiarigenetici associati ai casi familiari

Neurofibromatosi 1 Neurofibromatosi 1 autosomica autosomica dominante dominante con unrsquoincidenza di 1 con unrsquoincidenza di 1 su 3000 individui e su 3000 individui e NFNF 2 2 La La malattia ha una incidenza stimata malattia ha una incidenza stimata a circa 125rsquo000a circa 125rsquo000

La malattia di Rendu-Osler-Weber La malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante) nota (autosomica dominante) nota anche come telangectasia anche come telangectasia emorragica ereditaria (HHT) egrave emorragica ereditaria (HHT) egrave una malattia dellangiogenesi che una malattia dellangiogenesi che causa dilatazioni arterovenose causa dilatazioni arterovenose telangectasie cutaneo-mucose telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali La emorragiche e shunt viscerali La prevalenza varia da 15000 a prevalenza varia da 15000 a 18000 18000

Sorditagrave da amminoglicosidiSorditagrave da amminoglicosidi presenza della mutazione A1555G il presenza della mutazione A1555G il

12s rRNA diviene il principale 12s rRNA diviene il principale bersaglio degli antibiotici bersaglio degli antibiotici aminoglicosidiciaminoglicosidici

con conseguente inibizione parziale con conseguente inibizione parziale della sintesi proteica e riduzione delle della sintesi proteica e riduzione delle normali funzioni cellularinormali funzioni cellulari

Tale mutazione egrave stata riportata nel Tale mutazione egrave stata riportata nel 100 dei pazienti affetti da ipoacusia 100 dei pazienti affetti da ipoacusia per i quali egrave stata accertata una per i quali egrave stata accertata una esposizione ad aminoglicosidi e esposizione ad aminoglicosidi e nellrsquo80 di soggetti che hanno nellrsquo80 di soggetti che hanno sviluppato la patologia entro il 651048737 sviluppato la patologia entro il 651048737 anno di etagraveanno di etagrave

Tang HYet al Genetic susceptibility Tang HYet al Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity How to aminoglycoside ototoxicity How many are at risk Genet Med 2002 many are at risk Genet Med 2002 Sep-Oct4(5)336-45Sep-Oct4(5)336-45

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Genetica e CAGenetica e CA La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria La suscettibilitagrave al cancro puograve essere secondaria

allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla allrsquoesposizione ambientale a fattori genetici eo alla combinazione di entrambi allo stesso modo il combinazione di entrambi allo stesso modo il riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli riscontro di rare forme tumorali o di tumori multipli in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce in soggetti giovani e in certe famiglie suggerisce una predisposizione genetica nella maggior parte una predisposizione genetica nella maggior parte dei casidei casi

Egrave importante sottolineare che per predisposizione Egrave importante sottolineare che per predisposizione genetica si intende sia una mutazione della linea genetica si intende sia una mutazione della linea germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) germinale ( sin dal concepimento in ogni cellula) sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti sia mutazioni somatiche ( cambiamenti acquisiti dalle singole cellule per invecchiamento o dalle singole cellule per invecchiamento o danneggiamento subito dal DNA)danneggiamento subito dal DNA)

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche La scoperta che i virus mediante mutazioni geniche causino tumori quando inoculati negli animali ha causino tumori quando inoculati negli animali ha fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze fornito la possibilitagrave di approfondire le conoscenze della genetica e della biochimica del cancrodella genetica e della biochimica del cancro

Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi Siamo ulteriormente capaci di caratterizzare questi geni che in qualche modo originano il tumore di geni che in qualche modo originano il tumore di conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle conoscere gli oncogeni inoculando i vettori virali nelle colture cellulari e negli animali (processo noto come colture cellulari e negli animali (processo noto come trasposizione) producendo delle trasformazioni trasposizione) producendo delle trasformazioni oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle oncogeniche (o iniziali trasformazioni tumorali nelle cellule in vitro o nei modelli animali)cellule in vitro o nei modelli animali)

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree specifiche di cromosomi) sono stati associati con la maggior parte dei cancri rari a carattere ereditario o sindromico per esempio seguono una trasmissione ereditaria Mendeliana in famiglie con precoce insorgenza di malattia o con tumori primitivi multipli

Il retinoblastoma e un esempio di cancro ereditario e sindromico dovuto ad una mutazione in un gene

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Tipo di danno geneticoTipo di danno genetico

1mutazioni puntiformi o singole inserzioni 1mutazioni puntiformi o singole inserzioni delezioni di singoli nucleotididelezioni di singoli nucleotidi

2 alterazioni epigenetiche (modificazioni 2 alterazioni epigenetiche (modificazioni chimiche del DNA che non alterano la chimiche del DNA che non alterano la normale sequenza di nucleotidi per esempio normale sequenza di nucleotidi per esempio metilazione o legami di gruppi metilici ai metilazione o legami di gruppi metilici ai nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un nucleotidi) che modificano lrsquoespressione di un gene o di una regione geneticagene o di una regione genetica

3 aberrazioni cromosomiche come la 3 aberrazioni cromosomiche come la traslocazione delezione aneploidia numero traslocazione delezione aneploidia numero anomaloanomalo

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Teoria laquoTWO HitraquoTeoria laquoTWO Hitraquo Alfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellulaAlfred Knudsen Jr formulograve il suo modello ldquotwo-hitrdquo per una cellula

che deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNAche deraglia dal suo preciso programma di crescita replicazione del DNA

riparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebberoriparazione ed infine controllo del ciclo cellulare le mutazioni si accumulerebbero

in geni che codificano prodotti per questo programma in geni che codificano prodotti per questo programma

Questi geni sono noti come Questi geni sono noti come soppressori del tumore soppressori del tumore ed ed oncogenioncogeni e hanno funzioni e hanno funzioni

opposte opposte

i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di i primi agiscono interrompendo la crescita cellulare permettendo alla cellula di

fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori fermarsi e riparare il DNA mentre i secondi agiscono come acceleratori

promuovendo il ciclo cellularepromuovendo il ciclo cellulare

Il primo ldquohitrdquo Il primo ldquohitrdquo secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a secondo la teoria di Knudsen egrave rappresentato nei tumori a caratterecarattere

familiare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore delfamiliare come il retinoblastoma dallrsquoinattivazione del gene soppressore del

tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea tumore oppure dallrsquoattivazione di un oncogene da una mutazione della linea

germinale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente ingerminale (altrimenti conosciuta come una mutazione costituzionale presente in

ogni cellula del corpo umano) ogni cellula del corpo umano)

Egrave richiesto tuttavia Egrave richiesto tuttavia un secondo ldquohitrdquo un secondo ldquohitrdquo per mettere fuori uso il corrispondente alleleper mettere fuori uso il corrispondente allele

del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per del gene soppressore del tumore o oncogene sul cromosoma complementare per

eludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsieludere i normali controlli sulla crescita cellulare e indurre una cellula a replicarsi

rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate rapidamente dando origine a cellule tumorali clonate

Questo secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula comeQuesto secondo ldquohitrdquo si verifica sporadicamente o solo in unrsquounica cellula come

risultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientalirisultato di un danno del DNA dovuto allrsquoetagrave o alle influenze ambientali

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Alterazioni nei CA Alterazioni nei CA testa collotesta collo

Come in altre patologie tumorali il HSNCC e il risultato di una somma dicambiamenti genetici sequenziali Generalmente le alterazioni determinano lrsquoinattivazione di geni soppressori del tumore e la sovraespressione di oncogeni con conseguente modificazione di regolazione del ciclo cellulare

Fondamentalmente i cambiamenti genetici nellrsquoHSNCC comprendono

1 inattivazione di p53 un gene soppressore del tumore molto spesso mutato nella patologia tumorale in senso lato che determina un arresto al controllo del ciclo cellulare

2 inattivazione di p16 inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK) determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo cellulare

3 sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR) che stimola la crescita cellulare epidermica la metastasi e lrsquoangiogenesi La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del cromosoma 9 regione 2 banda 1) rappresenta un cambiamento cruciale per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Predisposione genetica con marker tumorali

Gene Allele associazione odd-ratio PTPRJ Gln276Pro Arg326Gln HNSCC 1013-5508 CYP1A1 CYP1A12A CYP1A12C HNSCC 166-183 CYP1A1 GSTM1 CYP1A12A2C null HNSCC in smokers 632 CYP1A2 CYP1A2 1D HNSCC 162

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

Come diagnosticare Come diagnosticare una patologia una patologia ereditariaereditaria

Oltre alla Oltre alla valutazione clinica e strumentalevalutazione clinica e strumentale

il medico puograve utilizzare il medico puograve utilizzare lanalisi molecolarelanalisi molecolare come come

conferma diagnostica nei casi in cui il geneconferma diagnostica nei casi in cui il gene

responsabile della forma di patologia in questione sia notoresponsabile della forma di patologia in questione sia noto Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un Lanalisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo piccolo

campione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della boccacampione di sangue o di cellule raschiate dallinterno della bocca e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni notinoti

Lanalisi molecolareLanalisi molecolare si puograve inoltre eseguire si puograve inoltre eseguire nei familiarinei familiari delle delle persone affette al fine di identificare i portatori sani della persone affette al fine di identificare i portatori sani della mutazionemutazione

Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi patologia ereditaria sono stati identificati non sempre lanalisi molecolare permette di identificare lalterazione che causa la molecolare permette di identificare lalterazione che causa la malattiamalattia

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

E possibile eseguire una diagnosi precoce E possibile eseguire una diagnosi precoce o una diagnosi prenataleo una diagnosi prenatale

La diagnosi precoce e quella prenatale La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia egrave giagrave stata responsabile della patologia egrave giagrave stata identificata nelle persone affette presenti in identificata nelle persone affette presenti in famigliafamigliaIn ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di In ogni caso la diagnosi va fatta in ambito di unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non unrsquoequipe pluridisciplinare con piugrave figure non solo mediche in grado di valutare il paziente e solo mediche in grado di valutare il paziente e il gentilizioil gentilizio

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

TERAPIA TERAPIA

La farmacogenetica La farmacogenetica la variabilitagrave genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci la modulazione dellespressione genica indotta dai farmaci lidentificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza

dellinformazione genetica La terapia genicaLa terapia genica La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) Esistono molteplici metodi per trasferire i geni allrsquointerno delle cellule e questo e lrsquoaspetto piu stimolante del trattamento rimettere i geni sicuri e mantenerli nei tessuti I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni

GrazieGrazie

La neurofibromatosi di tipo 2 egrave una sindrome (o malattia neurocutanea cheLa neurofibromatosi di tipo 2 egrave una sindrome (o malattia neurocutanea che affligge il sistema nervoso centrale la retina e la cute) caratterizzata da affligge il sistema nervoso centrale la retina e la cute) caratterizzata da

schwannomischwannomi del nervo acustico-vestibolare bilaterale con sintomi come lrsquoacufene del nervo acustico-vestibolare bilaterale con sintomi come lrsquoacufene

lrsquoipoacusialrsquoipoacusia disfunzioni vestibolari associati a tumori della pelle (placche intracutaneedisfunzioni vestibolari associati a tumori della pelle (placche intracutanee o noduli sottocutanei) che la distinguono dalla neurofibromatosi di tipo 1o noduli sottocutanei) che la distinguono dalla neurofibromatosi di tipo 1 Lrsquoetagrave media di insorgenza egrave compresa tra i 18 ed i 24 anni e circa tutti i Lrsquoetagrave media di insorgenza egrave compresa tra i 18 ed i 24 anni e circa tutti i

pazientipazienti affetti sviluppano schwannomi bilaterali del nervo vestibolare entro i 30 affetti sviluppano schwannomi bilaterali del nervo vestibolare entro i 30

anni dianni di etagrave La prevalenza egrave stimata allrsquoincirca di una caso su 60000 abitanti e la etagrave La prevalenza egrave stimata allrsquoincirca di una caso su 60000 abitanti e la

malattiamalattia egrave ereditaria di tipo autosomico dominante (il gene egrave situato su un egrave ereditaria di tipo autosomico dominante (il gene egrave situato su un

cromosomacromosoma autosomico 1-22 non un cromosoma sessuale X o Y e la mutazione in un autosomico 1-22 non un cromosoma sessuale X o Y e la mutazione in un

solosolo allele NF2 egrave sufficiente a provocare malattia al contrario del modello allele NF2 egrave sufficiente a provocare malattia al contrario del modello

recessivorecessivo in cui sono necessarie mutazioni in entrambi gli alleli)in cui sono necessarie mutazioni in entrambi gli alleli)

GENETICHE eo EREDITARIEGENETICHE eo EREDITARIE Dominanti Dominanti 14-17 14-17 -semplici (aplasia di Mondini aplasia di Michel)-semplici (aplasia di Mondini aplasia di Michel) -associate ( Waardemburg- De Klein Alport) -associate ( Waardemburg- De Klein Alport) Recessive Recessive 80 80

-semplici (aplasia di Scheibe-Alexander) -semplici (aplasia di Scheibe-Alexander) -associate( sindromi di Usher Pendered Alstrom)-associate( sindromi di Usher Pendered Alstrom) Da cromosomaDa cromosoma X X 3-6 3-6 (Sindrome di Hurler) (Sindrome di Hurler) Maurizi 1997 Maurizi 1997

La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua base complementare (A a T C a G)base complementare (A a T C a G)

I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni mediante una tripletta di nucleotidi mediante una tripletta di nucleotidi

La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23

coppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomicoppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomi

sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono allineati allineati

in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su ciascun ciascun

cromosoma ereditato da parte materna e paternacromosoma ereditato da parte materna e paterna

La neurofibromatosi di tipo 2 egrave una sindrome (o malattia neurocutanea cheLa neurofibromatosi di tipo 2 egrave una sindrome (o malattia neurocutanea che affligge il sistema nervoso centrale la retina e la cute) caratterizzata da affligge il sistema nervoso centrale la retina e la cute) caratterizzata da

schwannomischwannomi del nervo acustico-vestibolare bilaterale con sintomi come lrsquoacufene del nervo acustico-vestibolare bilaterale con sintomi come lrsquoacufene

lrsquoipoacusialrsquoipoacusia disfunzioni vestibolari associati a tumori della pelle (placche intracutaneedisfunzioni vestibolari associati a tumori della pelle (placche intracutanee o noduli sottocutanei) che la distinguono dalla neurofibromatosi di tipo 1o noduli sottocutanei) che la distinguono dalla neurofibromatosi di tipo 1 Lrsquoetagrave media di insorgenza egrave compresa tra i 18 ed i 24 anni e circa tutti i Lrsquoetagrave media di insorgenza egrave compresa tra i 18 ed i 24 anni e circa tutti i

pazientipazienti affetti sviluppano schwannomi bilaterali del nervo vestibolare entro i 30 affetti sviluppano schwannomi bilaterali del nervo vestibolare entro i 30

anni dianni di etagrave La prevalenza egrave stimata allrsquoincirca di una caso su 60000 abitanti e la etagrave La prevalenza egrave stimata allrsquoincirca di una caso su 60000 abitanti e la

malattiamalattia egrave ereditaria di tipo autosomico dominante (il gene egrave situato su un egrave ereditaria di tipo autosomico dominante (il gene egrave situato su un

cromosomacromosoma autosomico 1-22 non un cromosoma sessuale X o Y e la mutazione in un autosomico 1-22 non un cromosoma sessuale X o Y e la mutazione in un

solosolo allele NF2 egrave sufficiente a provocare malattia al contrario del modello allele NF2 egrave sufficiente a provocare malattia al contrario del modello

recessivorecessivo in cui sono necessarie mutazioni in entrambi gli alleli)in cui sono necessarie mutazioni in entrambi gli alleli)

GENETICHE eo EREDITARIEGENETICHE eo EREDITARIE Dominanti Dominanti 14-17 14-17 -semplici (aplasia di Mondini aplasia di Michel)-semplici (aplasia di Mondini aplasia di Michel) -associate ( Waardemburg- De Klein Alport) -associate ( Waardemburg- De Klein Alport) Recessive Recessive 80 80

-semplici (aplasia di Scheibe-Alexander) -semplici (aplasia di Scheibe-Alexander) -associate( sindromi di Usher Pendered Alstrom)-associate( sindromi di Usher Pendered Alstrom) Da cromosomaDa cromosoma X X 3-6 3-6 (Sindrome di Hurler) (Sindrome di Hurler) Maurizi 1997 Maurizi 1997

La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua base complementare (A a T C a G)base complementare (A a T C a G)

I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni mediante una tripletta di nucleotidi mediante una tripletta di nucleotidi

La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23

coppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomicoppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomi

sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono allineati allineati

in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su ciascun ciascun

cromosoma ereditato da parte materna e paternacromosoma ereditato da parte materna e paterna

GENETICHE eo EREDITARIEGENETICHE eo EREDITARIE Dominanti Dominanti 14-17 14-17 -semplici (aplasia di Mondini aplasia di Michel)-semplici (aplasia di Mondini aplasia di Michel) -associate ( Waardemburg- De Klein Alport) -associate ( Waardemburg- De Klein Alport) Recessive Recessive 80 80

-semplici (aplasia di Scheibe-Alexander) -semplici (aplasia di Scheibe-Alexander) -associate( sindromi di Usher Pendered Alstrom)-associate( sindromi di Usher Pendered Alstrom) Da cromosomaDa cromosoma X X 3-6 3-6 (Sindrome di Hurler) (Sindrome di Hurler) Maurizi 1997 Maurizi 1997

La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua base complementare (A a T C a G)base complementare (A a T C a G)

I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni mediante una tripletta di nucleotidi mediante una tripletta di nucleotidi

La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23

coppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomicoppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomi

sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono allineati allineati

in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su ciascun ciascun

cromosoma ereditato da parte materna e paternacromosoma ereditato da parte materna e paterna

La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che La genetica e lo studio dellrsquounita di base dellrsquoereditarieta il gene che egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) egrave composto dalla sequenza di nucleotidi adenina (A) tiamina (T) guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua guanina (G) citosina (C) ognuna legata in una doppia elica alla sua base complementare (A a T C a G)base complementare (A a T C a G)

I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni I geni codificano le proteine del nostro organismo e le loro funzioni mediante una tripletta di nucleotidi mediante una tripletta di nucleotidi

La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23La doppia elica di DNA egrave altamente impacchettata allrsquointerno delle 23

coppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomicoppie di cromosomi (denominati autosomi dal 1 al 22 e i cromosomi

sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono sessuali rappresentatati dai cromosomi X e Y) in cui i geni sono allineati allineati

in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su in coppie di alleli (oppure versioni diverse dello stesso gene) su ciascun ciascun

cromosoma ereditato da parte materna e paternacromosoma ereditato da parte materna e paterna