Las Células Dendríticas Plasmocitoides y las Células NK en la Inmunidad Innata Antiviral

Las Células Dendríticas Plasmocitoides Las Células Dendríticas Plasmocitoides y las Células NK en y las Células NK en

la Inmunidad Innata Antiviralla Inmunidad Innata Antiviral

Disertantes:•Cavalieri, Luciano•Goyeneche, Luz•Prado, Pablo

Departamento de Microbiología, Parasitología e InmunologíaEscuela de Ayudantes de Inmunología

Año 2010

Obetivos:Obetivos:

•Describir las estirpes celulares de la inmunidad innata que intervienen en la inmunidad antiviral.

•Explicar los procesos que llevan a la activación de dichas células.

•Explicar los mecanismos puestos en marcha por dichas células para resolver la infección viral.

PRINCIPALES EFECTORES DE LA RESPUESTA PRINCIPALES EFECTORES DE LA RESPUESTA INNATA ANTIVIRALINNATA ANTIVIRAL

Células Dendríticas PlasmacitoidesCélulas Dendríticas Plasmacitoides

Componen el 0.2-0.8% de las células mononucleares de sangre periférica

Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales reconocen DNA y RNA virales

Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones de tipo I

Se ubican en sangre periférica, órganos linfáticos secundarios y también en tejidos periféricos (puertas de entrada)

Relevantes en etapas tempranas de infecciones virales

Células Natural KillerCélulas Natural Killer

“Las células NK son una estirpe celular relacionada con los linfocitos, que reconocen células infectadas o agredidas, y que responden mediante su destrucción directa y la secreción de citoquinas inflamatorias.”

ABBAS, LICHTMAN y PALLAI. Inmunología Celular y Molecular. 6ta Edición, Editorial Elsevier Saunders, 2009.

¿Cómo es reconocida la presencia de un virus? ¿Cómo es reconocida la presencia de un virus?

¿Cómo los detectamos?¿Cómo los detectamos?Mediante dos sistemas de receptores

TLRsTLRsTLR3, TLR7, TLR8, TLR9

Flia RIG-1 (helicasas)Flia RIG-1 (helicasas)RIG-1 y MDA5

Fundamentalmente a través de la detección de sus ácidos nucleicos

El reconocimiento de la infección viral induce la producción de

interferones de tipo I

RECONOCIMIENTO DE COMPONENTES RECONOCIMIENTO DE COMPONENTES VIRALES POR TLRVIRALES POR TLR

• TLR3: ARNdc• TLR7: ARNsc• TLR8: ARNsc• TLR9: ADN viral

• TLR4: Reconoce la proteína de fusión de SRV

FAMILIA DE RECEPTORES RIG-I (helicasas)

RIG-I(retinoic acid

inducible gen 1)

MDA5(melanoma differentiation-

associated gene 5)

¿Dónde se ubican? Citosol¿Qué reconocen? ARN viral¿Qué respuesta median? Producción de interferones de tipo I y,

complementariamente, citoquinas inflamatorias

Producción de interferones a/bProducción de interferones a/b

Célula infectada

Interferón-

FUNCIONES

Células vecinas refractarias a la infección viral

Activan a células NK

Incrementan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I

Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas CMH clase I

Son producidos en respuesta a la infección viral por diferentes tipos celulares: epiteliales, fibroblastos, células parenquimatosas y algunas células del sistema inmune, entre ellas las células dendríticas plasmacitoides.

• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor, común para los interferones y

INDUCCIÓN DE IFN DEPENDIENTE DE INDUCCIÓN DE IFN DEPENDIENTE DE TLR3 y TLR4TLR3 y TLR4

Células Dendríticas PlasmacitoidesCélulas Dendríticas Plasmacitoides

Virus Receptor de IFN α y β

Efectos anti-virales de los interferones Efectos anti-virales de los interferones αα y y ββ

Células Natural KillerCélulas Natural Killer

“Las células NK son una estirpe celular relacionada con los linfocitos, que reconocen células infectadas o agredidas, y que responden mediante su destrucción directa y la secreción de citoquinas inflamatorias.”

ABBAS, LICHTMAN y PALLAI. Inmunología Celular y Molecular. 6ta Edición, Editorial Elsevier Saunders, 2009.

“[…] son una estirpe celular relacionada con los linfocitos […]”

Linaje de las CNKLinaje de las CNK

Pero… ¿Por qué relacionadas?

¡Porque comparten precursores hematopoyéticos y marcadores de diferenciación que son únicos del linaje linfocítico y NK!


RÜDIGER BURMESTER y PEZZUTTO. Color Atlas of Immunology. Thieme Stuttgart, Nueva York 2003.


RÜDIGER BURMESTER y PEZZUTTO. Color Atlas of Immunology. Thieme Stuttgart, Nueva York 2003.

Dos Subpoblaciones, Dos Funciones

CD16 = FcR γIIICD56 = Cadena α Receptor de IL-2

INF-γ y TNF-α

Perforinas-Granzima B Sist. Fas-FasL

CD16 bright

(90% de las NK)

CD56 Bright(10% de las NK)

“[…] que reconocen células infectadas o agredidas […]”

Receptores de las CNKReceptores de las CNK

La activación de las CNK se encuentra regulado por el balance de señales inhibitorias y de activación, transducidas por receptores específicos.

Activadores Inhibidores


Célula NK

Receptores activadores

Receptores inhibidores

Ligandosreconocidos

Ligandosreconocidos

NCRs

NKG2D

CD94/NKG2C

KIR2DS, KIR3DS

KIR2DL, KIR3DL

CD85 (ILTs, LIRs)

CD94/NKG2A

NKp30

NKp46

NKp44

NCRs: familia de Receptores de Citotoxicidad NaturalKIR: killer Ig-like receptors

Desconocidos

MICA/B, ULBPs

HLA-E

Moléculas de clase Idel CMH

HLA-E

Moléculasde clase Idel CMH

HLA-G

CD16


“[…] y que responden mediante su destrucción directa y la secreción de citoquinas inflamatorias.”

Mecanismos CitotóxicosMecanismos Citotóxicos

2 Tipos de Mecanismos

Secretorios NO Secretorios

-Gatillada por receptores de activación- Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuepos

-Muerte mediada por receptores de superficie (Sistema Fas-FasL y TRAIL)

Secreción de Granzima B, Perforinas y Serglicina


Mecanismos Secretorios: Apoptosis inducida por los sistemas de secreción de Granzima B, Perforina y Serglicina

NK

NK

Mecanismo NO Secretorio: Apoptósis mediada por la interacción Fas-FasL


CONCLUSIONESCONCLUSIONES Los principales efectores de la respuesta innata antiviral son los IFN tipo I, las CNK y las CD plasmocitoides.

El ARN de doble cadena es el principal estímulo para la producción de INF de tipo I, que es reconocido por TLR3.

Los IFN son secretados por c del sistema inmune, fibroblastos y c epiteliales, actuando tanto de forma autócrina como parácrina.

Las CDp producen más IFN I que cualquier otro tipo celular, y son responsables de la respuesta de INF a nivel sistémico.

Además de su capacidad antiviral, los IFN modulan diversos procesos biológicos como: crecimiento celular, diferenciación, apoptosis y las respuesta innata y adaptativa.

CONCLUSIONES CONCLUSIONES (continuación)(continuación)

•Las CNK están relacionadas con los linfocitos debido a su linaje compartido y ciertos marcadores de diferenciación privativos de estas 2 estirpes celulares

•Existen 2 subpoblaciones de CNK que difieren en su fenotipo y funcionalidad.

•Las CNK son indispensables en la inmunidad antiviral y antineoplásica

•Las CNK reconocen células infectadas y neoplásicas gracias a receptores específicos expresados en su membrana plásmatica.

•La activación de las CNK depende del disbalance de señales activadoras por sobre las señales inhibidoras, ambas transducidas por receptores de reconocimiento específicos.

•La activación del las CNK lleva a la producción de citoquinas y la puesta en marcha de mecanismos citotóxicos que llevan a la apoptósis de la célula diana.

Muchas gracias por Muchas gracias por su atenciónsu atención

Bibliografía:

•ABBAS, LICHTMAN y PALLAI. Inmunología Celular y Molecular. 6ta Edición, Editorial Elsevier Saunders, año 2009.•JANEWAY Jr. Immunobiology, the immune system in health and disease.5ta Edición, Editorial Garland, año 2001.•LOTZE y THOMPSON. Natural Killer Cells, Basic Science and Clinical Aplication. Editorial Elsevier, Londres, año 2010.•ROITT, BROSTOFF Y MALE. Inmunología. 5ta Edición, Editorial Harcourt, Mosby, año 2000.•RÜDIGER BURMESTER y PEZZUTTO. Color Atlas of Immunology. Thieme Stuttgart, Nueva York 2003.

Health & Medicine

Las Células Dendríticas Plasmocitoides y las Células NK en la Inmunidad Innata Antiviral