Le diabète de type MODY

Agnès Räkel, fellowSection DiabèteCHU Ste-JustineMontréal, Canada

Pré-test(réponses à la fin)

• Quelle est la forme de MODY la plus fréquente?

1. MODY 1

2. MODY 2

3. MODY 3

4. MODY 4

5. MODY 5

6. MODY 6

• Le MODY est un Diabète de type II qui apparaît avant l’âge de 15 ans

1. V

2. F

• La mutation de la glucokinase est associée à quel MODY?

1. MODY 1

2. MODY 2

3. MODY 3

4. MODY 4

• Quel MODY peut être associé à des malformations a/n génital?

1. MODY 1

2. MODY 3

3. MODY 5

4. MODY 7

Introduction

• MODY– Maturity-onset diabetes of the young

• Diabète– dx < 25 ans dans au moins 2 membres de la famille– non-insulino-dépendant (peptide C + > 5 ans post Dx)– Transmission autosomale-dominante d’un défaut monogénique

• 1-5% des diabètes

• Défaut de la cellule β

Caractéristique MODY Db type 2

Transmission génétique

Monogénique

Autosomique dominant

Polygénique (interaction gène-gène, gène-envt)

Âge d’apparition Enfance, adolescence, jeune adulte

40-60 ans

Pedigree Multi générationnel Rarement multi générationnel

Pénétrance 80-95% Variable 10-40%

Phénotype Mince Obèses

Syndrome métabolique Absent Présent

GLUT-2

C Beta

pyruvate

sulfonylurés

MODY

14%Glucokinase 75% Facteurs de transcription

69% 3% 3% <1% <1%HNF1α HNF4α HNF-1β IPF-1 NeuroD1

11 % MODY x80% au Japon

Glucokinase

• exprimé a/n cellule beta foie et pancréas

• Glucose → Glucose-6-phosphate

• Étape limitante dans le métabolisme du glucose

• Sensor du glucose

• a/n foie– Rôle clé dans le stockage du glucose en glycogène

HNF-1α, HNF-4α, HNF 1β

• Facteurs de transcription

• Contrôlent l’expression des gènes dans les tissus où ils sont exprimés (foie, rein, pancréas et tissus génitaux) durant le dvpt embryonnaire et durant la vie adulte

• Dans le pancréas:– Régulent l’expression du gène de l’insuline– -----------------------------des gènes impliqués dans le

transport et le métabolisme du glucose

IPF-1

• Facteur de transcription

• Régulateur dans la transcription du gène de l’insuline et de la somatostatine

• Rôle central dans le développement du pancréas et dans l’expression d’autres gènes dans les îlots (glucokinase, IAPP GLUT-2)

NeuroD1 ou BETA2

• Neurogenic differentiation factor 1

• Requis pour le dvpt normal du pancréas

• Facteur de transcription qui active la transcription du gène de l’insuline

MODY 1 HNF-4α

MODY 2 Glucokinase

MODY 3 HNF-1α

MODY 4 IPF-1

MODY 5 HNF-1β

MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

MODY 2

• Décrit initialement dans une famille française en 1992

• 130 mutations glucokinase décrites sur chromosome 7

• Pancréas– Hyperglycémie 2aire à une diminution de la sensibilité des

cellules beta au glucose– Sécrétion insuline diminuée de 60%

• Foie– Défaut de synthèse du glycogène en PC de 30-60%– Augmentation de la néoglucogénèse hépatique

MODY 2

• Mutations hétérozygotes– glycémie à jeûn élevée: 6.1-8.0 mmol/L dès la naissance

– 2% ont besoin d’insuline

– Pas de complications 2aires au diabète

– TX: diète – Souvent découvert lors du screening de Diabète de grossesse

– BB 50% chances d’avoir allèle muté avec sensing anormal au glucose• Si allèle N: risque de macrosomie• Si allèle muté: BB avec poids en moyenne de 500 g inférieur re: défaut de

insuline fœtale• Tx DG dépend de croissance du foetus

MODY 2

• Mutation homozygote

– Diabète néonatal– Insulinorequérant– Bb de petit poids

Avec un challenge suffisant de glucose, les cellules Beta sont capables de sécréter insuline

25%

MODY 2

• Évolution naturelle n’entraîne pas d’hyperglycémie sévère…

• Pourquoi?– Mécansimes d’adaptation dans le pancréas– Surexpression de l’allèle normal de la

glucokinase p/r allèle muté

MODY 1 HNF-4α

MODY 2 Glucokinase

MODY 3 HNF-1α

MODY 4 IPF-1

MODY 5 HNF-1β

MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

MODY 1 et 3

• HNF 4α régule l’expression de HNF 1α• MODY 1 et 3 très similaires• Forme légère de diabète

• IFG mais surtout hyperglycémie post-prandiale (> que MODY 2)

• Altération de la fonction de la cellule beta plus qu’un défaut de sensibilité à l’insuline

• Situation se détériore avec le temps

• Besoin d’HGO ou insuline avec le temps (30-40% pts)

• Développent les complications

MODY 1

• 74 membres d’une famille – couple allemand ayant immigré aux États-unis en 1861

• HNF 4α sur chromosome 20 – récepteur nucléaire orphelin

• Mutations rares

• Sécrétion d’insuline induite par hyperglycémie diminue de 1-4% par année

• Altération de la réponse aux hypoglycémies (atteinte des cellules alpha, et sécrétion peptides pancréatiques)

• Métabolisme lipides– 50% diminution des TG– 25% diminution de ApoAII et CIII et Lp(a)

MODY 3

• HNF 1α sur chromosome 12

• La cause la plus fréquente de MODY

• > 120 mutations décrites

• Toutes les races et ethnies• Associé au diabète de type 2

chez les Oji-Cree (nord Ontario et Manitoba)

• Pas d’insulinorésistance

• Réponse exagérée aux sulfonylurés au début de la maladie

• Diminution de la réabsorption rénale de glucose et glycosurie re: HNF-1 exprimé a/n tubule proximal– Si homozygotes: Fanconi-like

• Dvpent les complications micro et macro vasculaires du DB

MODY 1 HNF-4α

MODY 2 Glucokinase

MODY 3 HNF-1α

MODY 4 IPF-1

MODY 5 HNF-1β

MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

MODY 4• Mutation IPF-1 sur chromosome 13

• Mutations rares

• Une seule famille étudiée

• Mutation hétérozygote– MODY apparition vers 35 ans

• Si mutation homozygote– Agénésie complète du pancréas– Cas index: Db néonatal, insuffisance pancréatique exocrine

• Tx: HGO puis insuline

MODY 1 HNF-4α

MODY 2 Glucokinase

MODY 3 HNF-1α

MODY 4 IPF-1

MODY 5 HNF-1β

MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

MODY 5

• HNF-1β décrit chez une famille japonaise

• Mutation rare– 8 nouvelles mutations dont 5 de type missense Ann Intern Med 2004;

140:510-517

• Diabète = la manifestation la moins fréquente de la mutation• Kystes rénaux chez > 75% des cas

– Apparaissent avant le diabète• Anomalies génitales

– 30% cas– 2/4 femmes décrites: aplasie vagin et utérus rudimentaire– 1 femme utérus bicorné

• Tx : insuline

MODY 1 HNF-4α

MODY 2 Glucokinase

MODY 3 HNF-1α

MODY 4 IPF-1

MODY 5 HNF-1β

MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

MODY 6

• Neuro D1 (BETA 2)

• 2 familles

• Japon

• Diabète

• Tx : insuline

↓HNF-4α ↓HNF-1α

↓ IPF-1↓HNF-1β +

+

+

↓ Fonction cellules Beta

Phénotype pancréatique

Screening génétique

• Si absence de mutation– Aucun test supplémentaire nécessaire

• Si présence de mutation– Dépistage périodique– Selon la mutation, tx pour éviter complications

• Si diabète de type 1 avec histoire familiale très importante, screening pourrait être utile

Pré-test

• Quelle est la forme de MODY la plus fréquente?

1. MODY 1

2. MODY 2

3. MODY 3

4. MODY 4

5. MODY 5

6. MODY 6

• Le MODY est un Diabète de type II qui apparaît avant l’âge de 15 ans

1. V

2. F

• La mutation de la glucokinase est associée à quel MODY?

1. MODY 1

2. MODY 2

3. MODY 3

4. MODY 4

• Quel MODY peut être associé à des malformations a/n génital?

1. MODY 1

2. MODY 3

3. MODY 5

4. MODY 7

Bibliographie

• International Textbook of diabetes mellitus 3rd edition volume 1 RA DeFronzo, E Ferrannini, H. Keen, P. Zimmet 2004

• Williams Textbook of Endocrinology tenth edition Larsen, Kronenberg, Melmed Polonsky, 2003

• Fajans et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diebetes of the young NEJM vol 345 no 13 p 972-978

• C Bellanné-Chantelot et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations Ann Intern Med.2004; 140:510-517.

• Tsakiris et al. An underdiagnosed type of diabetes : The MODY sundromes. Pathophysiology, clinical presentation and renal disease progression Journal of Nephrology 2004;17:637-641.