LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

Jose Miguel Sanchez BeldaUniversidad Cristobal ColonEscuela de medicina

Hematologia, Williams, sexta edición; 2007.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Es una enfermedad maligna originada de una única célula progenitora B o T

La proliferación y el acumulo en la medula de blastos genera supresión de la hematopoyesis y, por tanto, anemia, trombopenia y neutropenia.

Acumulo extramedular de linfoblastos meninges, las gónadas, el timo, el hígado, el baso, y los ganglios linfáticos.

Mas frecuente en infancia pero puede ocurrir a cualquier edad.

La falta relativa de éxito terapéutico en adultos corresponde a la alta tasa de casos con alteraciones genéticas de mal pronósticos como el oncogen BCR-ABL resultante del reordenamiento de los cromosomas 9 y 22.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

DEFINICION Es una enfermedad neoplásica que se origina de la mutación somática de

un progenitor linfoide único en alguno de las fases diferenciadas de la maduración celular.

Las células leucémicas se dividen mas lentamente y les cuesta mas tiempo sintetizar el ADN que las otras células hematopoyéticas, pero se acumulan sin remisión, compitiendo con las células hematopoyéticas normales dando lugar a anemia, trombopenias y neutropenia.

Hay estudios que sugieren que la activación de la telomerasa de las células leucémicas contribuye a su crecimiento aventajado y a la progresión de la enfermedad.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA Inicio y progresión se produce por mutaciones sucesivas que difieren

según la fase de maduración en la que se encuentran las células blásticas.

Así distintos subtipos de LLA parecen tener orígenes genéticamente distintos lo que esta relacionado con los distintos mecanismos que la causan.

La hipótesis es que la génesis de la leucemia refleja la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

INCIDENCIA Los patrones de incidencia para edades

especificas se caracterizan por un pico entre 2 y 5 años.

El pico de edad no se presenta en países en vías de desarrollo o en países no desarrollados lo que sugiere la contribución de factores asociados a la industrialización en la génesis de la leucemia

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Los hombres de origen europeo tienen LLA mas frecuentemente que las mujeres en todos los grupos de edad; entre aquellos descendientes de africanos se ha descrito una distribución similar.

Mayoría de grupos de edad LLA mayor pacientes descendientes de europeos que en descendientes de africanos en niños de 2 a 5 años.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

FACTORES DE RIESGO Una minoría (5%) de casos se asocia a factores genéticos predisponentes

que, a menudo, suponen alteraciones en genes implicados en proteínas que alteran la estabilidad de la reparación del ADN.

Variedad de polimorfismos genéticos heredables aumento riesgo de leucemia.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

SÍNDROMES GENÉTICOS Niños mayores de 3 años con Síndrome Down 10 a 30 veces mas riesgo

de LLA.

Enfermedades genéticas autosómicas recesivas relacionadas con la fragilidad del cromosoma con predisposición de desarrollar LLA ataxia-telangectasia, síndrome de Bloom, el síndrome de rotura de Nijmegen.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Mutaciones de los pacientes con ataxia-telangectasia puede permitir un aumento en la producción de translocaciones en el momento de recombinaciones V (D)J predisposición de LLA.

Pacientes con agammaglobulinemia congénita ligada a X, deficiencia de IgA, e inmunodeficiencia variable también tienen riesgo aumentado para esta enfermedad.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

FACTORES AMBIENTALES Intrautero la exposición a rayos-X supone un riesgo levemente aumentado

para el desarrollo de LLA que se correlaciona con el numero de exposiciones.

La exposición a pesticidas o al humo del tabaco fumado por los padres antes o durante el embarazo han sido sugeridas como causas de LLA en la infancia.

Causas propuestas de LLA Administración de vitamina K neonatal, consumo maternal de alcohol durante el embarazo y en el consumo diario de nitritos polémica.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

ALTERACIONES GENÉTICAS ADQUIRIDAS

Los linfoblastos de LLA adquieren cambios genéticos 2/3 no ocurren al azar y con toda probabilidad contribuyen de dos grandes formas a la expansión del clon leucémico numero y estructura cromosómica.

Translocaciones, inversiones, deleciones, mutaciones puntuales y amplificaciones.

Afectan de tal forma que alteran los programas de diferenciación, proliferación y supervivencia.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Dos mecanismos generales de inducción de leucemia: 1. Activación de proto-oncogen o la creación de genes de fusión con

propiedades oncogénicas.Los genes que codifican factores Transcripcionales son las dianas mas frecuentes de mutaciones reflejando el papel central que estas proteínas regulatorias tienen en las funciones celulares.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

2. Incluye la perdida o inactivación de uno o mas de los genes supresores (p. ej., p53 e INK4a y genes que codifican p16 y p19).

La deleción homozigota de p15 y p16 ha sido descrita en un 20 a 30% de las leucemias precursoras de B y en un 60 a 80% de las LLA-T.

Varios estudios han demostrado la expresión aumentada de BCL2 en linfoblastos leucémicos sugiere que miembros de la familia BCL2 desempeñan un papel en leucemogénesis o en el desarrollo de resistencia a los fármacos.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

SIGNOS Y SÍNTOMAS Variable. Pueden presentarse de forma insidiosa o aguda. Forma de presentación = grado de extensión de la

enfermedad. Fiebre 1/3 proviene de infección. Fatiga y letargia por anemia en los pacientes con LLA. Pacientes mayores disnea asociada a anemia, angina o

inestabilidad. ¼ pacientes presentan dolor óseo, artralgia, negándose

a andar expansión de las células leucémicas en la cavidad medular.

Síntomas menos comunes cefalea, vomito, alteraciones en las funciones mentales, oliguria y anuria.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

HALLAZGOS FÍSICOS Palidez, petequias y la equimosis de la piel o las mucosas,

así como el dolor óseo infiltración leucémica o la hemorragia que comprime el periostio frecuentemente.

Hígado, bazo y los ganglios linfáticos lugares mas frecuentes de afectación.

El grado de organomegalia es mayor en niños que en adultos.

Masa anterior mediastinica 7-10% niños y 15% adultos síndrome de vena cava superior.

Afección ocular, nódulos subcutáneos, parálisis de nervios craneales, priaprismo.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

HALLAZGOS DE LABORATORIO Anemia, neutropenia y la trombopenia hallazgos frecuentes con LLA.

Recuentos leucocitarios varían 0,1 a 1,500 x109/L X 109/L.

Hiperleucocitosis (>100 x 109/L) ocurre en 10 a 16%.

Neutroprenia ( <0,5 x 109/L) 20 a 40 % pacientes. En ocasiones hay niños que debutan con cifras de hemoglobina como

1g/dl.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Las cifras de lactato deshidrogenasa están elevadas en la mayoría de los pacientes con LLA.

La elevación de las cifras séricas de acido úrico es frecuente en pacientes con gran masa celular leucémica.

En ocasiones pacientes con LLA-T insuficiencia renal.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Disfunción hepática ocurre en 10 a un 20%. Niveles de inmunoglobulinas (IgA e IgM) disminuidos aprox 1/3 niños con

LLA representa disminución numérica y funcional de los linfocitos normales.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

DIAGNOSTICO Examen cuidadoso de las células de la medula esencial para el

diagnostico.

Por que el 16% de los pacientes no tienen blastos en la extensión de sangre periférica.

La fibrosis o una medula densamente empaquetada puede dificultar el aspirado por lo que se hace necesaria una biopsia.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA Inmunofenotipo es una parte esencial del diagnostico.

Los anticuerpos que distinguen los grupos de diferenciación (CD) reconocen el mismo antígeno celular pero no necesariamente el mismo epitopo.

El panel empleado en St Jude Children’s Research Hospital incluye, al menos uno de los marcadores de alta sensibilidad (CD19 para la estirpe B, CD7 para la estirpe T, y CD13 o CD33 para células mieloides).

Alto especifico para CD79a citoplasmático para células B, CD3 citoplasmático para células T y la mieloperoxidasa citoplasmática para células mieloides.

Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

Subclasificados de acuerdo con las fases reconocidas de maduración: Estirpe B cel temprana Pre-B, transicional pre-B y la madura B). Linaje T temprana, medio y timocito tardío.