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Leucemias Crónicas Dr. Víctor Cercado Vásquez Medicina Interna HNGAI

Leucemias Crónicas

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Clase dictada en capitulo de Hematologia, Medicina II, USMP, 2008.

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Page 1: Leucemias Crónicas

Leucemias Crónicas

Dr. Víctor Cercado VásquezMedicina Interna

HNGAI

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Leucemia Linfocítica Crónica

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Se trata de la proliferación monoclonal de linfocitos bien diferenciados, que casi siempre son células B (hasta 99%).

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Epidemiología Afecta, generalmente, a pacientes

de más de 50 años (media de 65 años).

Incidencia: 3x 100,000 hab. Los varones se afectan en doble

proporción que las mujeres. Tipo más común de leucemia:

representa el 25-30% de todos los casos.

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Evaluación inicial

Rai Binet

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Estadificación(se correlaciona con supervivencia)

Estadios de Rai

Estadio Criterios

0 Linfocitosis absoluta > 15x109/l

I Estadio 0 + linfadenopatías

II Estadio I + hepato o esplenomegalia

III Estadio II + anemia (Hb< 11 g/dl)

IV Estadio III + plaquetas < 100 x 109/l

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Estadios de BinetEstadio Criterios

A 3 áreas ganglionares afectadas, sin anemia o trombocitopenia

B >3 áreas ganglionares afectadas sin anemia o trombocitopenia

C Anemia (Hb<10 g%)

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Clínica

Síntomas: Asintomático: 25%. Hemorragia,↓ peso, infecciones,

anorexia. Signos:

Linfadenomegalia indolora, consistencia elástica (80%). Puede producir compresión.

Hepatoesplenomegalia tardía.

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Laboratorio

Frotis: Linfocitosis monoclonal (muy intensa).

Anemia normocítica, normocrómica. MO: infiltración linfocitaria. Hemólisis autoinmune, que contribuye a la

anemia. Trombocitopenia por infiltración mieloide

(rara vez, por Acs anti-plaquetarios). Proteinograma electroforético:

hipogammaglobulinemia. Pancitopenia en fase terminal.

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Laboratorio

Linfocitosis periférica monoclonal. Infiltración medular por esos

linfocitos.

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Mielograma

Infiltración por linfocitos maduros pequeños.

Discordancia entre linfocitosis periférica e infiltrado medular

Tiene valor y utilidad pronóstica: patrones de infiltración neoplásica medular (biopsia).

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Complicaciones

Hemólisis autoinmune. Infecciones.

Bacterianas: (del tracto respiratorio, por hipogammaglobulinemia).

Víricas (por alteración de la inmunidad celular).

Aplasia medular. Segunda neoplasia.

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Diagnóstico diferencial

Leucemia prolinfocítica de forma subaguda.

Leucemia de células peludas. Macroglobulinemia de

Waldenström. Fase leucémica de linfomas. Leucemia de célula T del adulto.

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Evolución

Algunos permanecen estables por años, o incluso remiten.

Crecimiento lento de ganglios linfáticos (+/- obstrucción linfática).

Muerte por complicaciones infecciosas (zoster, neumococo, meningococo, TBC, candidiasis o aspergillosis); o evolucionan a linfoma agresivo (síndrome de Richter).

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Evolución

Síndrome de Richter (compromiso del estado general, fiebre y aumento del tamaño de los ganglios) =indicativo de estado linfoproliferativo agresivo.

Pronóstico: En función del estadio. Sobrevida: 7 a 10 años

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Estadio temprano

Estadio tardío

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Tratamiento

Observación en estadio A de Binet. Tto: Rai III ó IV, Binet B o C. La QT no siempre es necesaria, aunque a veces retrasa

el fracaso medular. Alquilantes: Ciclofosfamida, Clorambucilo. Análogos nucleósidos: Fludarabina, 2-CdA.

Esteroides: en hemólisis autoinmune. En casos resistentes : esplenectomía.

Radioterapia: para aliviar linfadenopatias o esplenomegalia.

Tratamiento de soporte: transfusiones, antibióticos profilácticos, ocasionalmente inmunoglobulina humana.

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Leucemia Mieloide Crónica

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Proliferación incontrolada de células mieloides.

Se inicia en células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que dan lugar a la proliferación preferente de los progenitores de la serie granulocítica.

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Epidemiología

15 % de todas las leucemias En personas de mediana edad: 45 a 55

años, al momento de la presentación. Incidencia aumenta con la edad. Leve predominancia en el sexo

masculino (2.2 a 1). Rara en niños y adolescentes. LMC: 5 % de leucemias vistas en

niños.

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Cromosoma Filadelfia (Ph’) Cromosoma hibrido que implica la

translocacion entre le brazo largo del cromosoma 9 y el brazo largo del cromosoma 22 : t(9;22).

Esta presente en los granulocitos, eritrocitos y precursores plaquetarios, en > 95% de los pacientes con LMC.

Los enfermos carentes de Ph’ tienen pronóstico sombrío (algunos con translocación enmascarada, la modificación del gen bcr-abl es detectable con técnicas de genética molecular).

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Cromosoma Filadelfia (Ph’)

La translocación da lugar a la fusión de una parte del gen bcr situado en el cromosoma 22, con el gen abl del cromosoma 9.

El gen de fusión bcr-abl dirige la síntesis de proteína de 210 Kd que posee actividad de tirosina quinasa.

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El cromosoma Ph y el gen bcr-abl

bcr-abl

ablPROTEÍNA DE FUSIÓN

CON ACTIVIDAD

DE TIROSINA QUINASA

22

bcr

Ph (or 22q-)

99 q+

1

p210Bcr-Abl

p185Bcr-Abl2-11

2-11

Cromosoma 9c-bcr

Cromosoma 22

c-abl

2-11

Exones

Intrones

Puntos de ruptura de la CML

Puntos de ruptura de la ALL

t(9;22) translocación Estructura del gen bcr-abl

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Cuadro Clínico Síntomas

De tipo crónico e insidioso. ↓ peso, astenia, gota, fiebre, sudoración,

hemorragia o dolor abdominal. El 10% de casos se diagnostican al azar.

Signos Esplenomegalia palpable. Hepatomegalia variable. Anemia, diátesis hemorrágica.

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Laboratorio

Recuento leucocitario ↑↑(>100 x 109/l),

Hb ↓ o normal. Plaquetas en número variable. Uratos y fosfatasa alcalina ↑, vit.

B12 ↓. Fosfatasa alcalina leucocitaria ↓ (en

la extensión sanguínea teñida).

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Confirmación diagnóstica

Confirma la LMC: Presencia de cromosoma Filadelfia. Actividad reducida de fosfatasa alcalina

leucocitaria. Dx Diferencial con:

Leucemias agudas. Otras enfermedades Mieloproliferativas:

mielofibrosis primaria, trombocitosis esencial, policitemia rubra vera.

Leucemia monomielocítica crónica.

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Evolución La evolución de la LMC es variable. La supervivencia media es de 3 a 5

años. Se suceden 3 fases:

Crónica: puede durar meses o años, el paciente apenas tiene síntomas.

Fase de aceleración: síntomas más manifiestos, aumento del tamaño del bazo, dificultad en el control de los recuentos.

Fase posterior de transformación blástica: con manifestaciones de leucemia aguda, con ↑ mortalidad.

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FASES DE LA ENFERMEDAD

Fase Crónica: < 15% de blastos en SP y MO. Fase Acelerada :>15 %de blastos en SP y MO,

pero <30% de blastos en ambos (SP y MO), >30% blastos mas Promielocitos en SP y MO. >20 % basófilos en SP. Trombocitopenia (<100.000 /mm3)no

relacionado a la terapia. Fase Blástica:> de 30% de blastos en MO o SP,

o localización extramedular (cloromas), excepto bazo e hígado.

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Aceleración de la LMC a fase blástica

Eventos clínicos: Aparición de esplenomegalia (con infartos

esplénicos). Aumento de la basofilia y la eosinofilia. Fiebre. Fibrosis medular. Resistencia a la hidroxiurea.

* Fase de aceleración: ↑ % blastos y promielocitos.

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Curso clínico: Fases de la LMC (era pre-imatinib)

Fase crónica

Duración mediana

5–6 años

Fase acelerada

Duración mediana

6–9 meses

Crisis blástica

Sobrevida mediana3–6 meses

Fases avanzadas

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Tratamiento En fase estable : transplante

alogénico de stem cells. Fase terminal: poco sensible al

tratamiento. Previamente a la introducción del

imatinib en el 2001, los síntomas de LMC, se controlaban con agentes como la hidroxiurea.

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Terapia actual para la LMC

Transplante de células madre (SCT) alogénico.

Infusión de linfocitos de donante (DLI).

Tratamientos con IFN- combinado con Ara-C.

Quimioterapia con hidroxiurea, busulfán.

Imatinib (anteriormente STI571) de Primera linea.

Dasatinib ( refractarios o intolerantes a Imatinib).

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Imatinib

Inhibidor de la tirosina-quinasa. Induce remisión hematológica completa

en más del 95% (LMC en fase crónica). Remisión citogenética completa en más

del 70%. La inducción de remisiones en pacientes

que presentan una crisis blástica es de corta duración, y la gran mayoría de pacientes tratados en fase avanzada desarrollan resistencia al Imatinib.

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Mecanismo de acción de Imatinib

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Transplante de médula ósea

Considerar TMO en pacientes < 60 años con un donador compatible en HLA.

Más éxito en la fase crónica. Curación en 60%.

Vida normal, dos años post-tratamiento. Enfermedad injerto contra huésped :

con riesgo más bajo de recaída. El transplante de células madre

alogénico, está asociado a tasas de morbimortalidad muy elevadas.

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