“Linfohistiocitosis Hemofagocítica”

Santiago Gutierrez

HEEP

Servicio de Clínica Médica

INTRODUCCIÓN

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un síndrome agresivo y potencialmente mortal secundario a una activación inmune excesiva (monocito-macrofágica) vinculada a falla inmunitaria de linfocitos T citotóxicos y natural killer.

Con mayor frecuencia afecta a menores de 18 meses de edad, sin embargo actualmente existe un aumento significativo de reportes en adultos.

Ocurre como un trastorno familiar o esporádico, siendo las infecciones un disparador común.

Difícil diagnóstico debido a la rareza del síndrome, su presentación clínica variable, y la falta de especificidad de los hallazgos clínicos y de laboratorio.

El inicio inmediato del tratamiento es esencial para la supervivencia de los pacientes afectados (el mayor obstáculo es el retraso en el diagnóstico)

FISIOPATOLOGÍA

Jong Jin Seo, et al. Blood Res. 2015 Sep; 50(3): 131–139

CLASIFICACIÓN

LHH primariaLinfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF)

Autosómica recesivaMás frecuente en lactantes (70-80% <6 meses)

1.2 casos/1.000.000 individuos/año

LHH secundariaAdquirida - esporádica - reactiva

Adultos sin mutación conocida (no excluye mutación)

Ueda I, et al. Br J Haematol. 2003 Mayo; 121 (3): 503-10.

InmunodeficienciasNeoplasias (Enf. Linfoproliferativas)

InfecciosasAutoinmunes

La mutación más frecuente es LHF2 (gen de perforina)Otras mutaciones: MUNC13.4 (LHF3) - STX 11 (LHF4) –

STXBP2 (LHF5)La mutación LHF1 no se encuentra caracterizada (alta incidencia

en Japoneses adultos 1/800.000)

CLASIFICACIÓN

LHH secundaria e infeccionesEtiología más frecuentemente reportada VEB

Mayor incidencia en Asia (cepa más virulenta de VEB?)

Reactivación de infección pasada o infección aguda por VEB

Otras:

Tabata YS, et al. Leuk Lymphoma.2000;38(3–4):373–380.

Trasplantados (adenovirus, parvovirus B19)Fármacos

inmunosupresores (CMV)

VHB VHC (+VHE)

Influenza Dengue

VIH

Trasplantados (Bartonella sp)

Asplénicos (Babesia sp)

TBC(numerosos

reportes)

Leishmania spPlasmodium sp

Trasplantados(Toxoplasma

gondii )

VIH(Candida sp,

Histoplasma capsulatum )

George MR. J Med Blood 2014 Jun 12; 5: 69-86. doi: 10.2147 / JBM.S46255.

CLASIFICACIÓN

LHH secundaria y autoinmunidad Síndrome de activación de macrófagos (MAS)

Artritis idiopática juvenil (50,2%: 10% clínica y 30 - 40% subclínica)

LES (22,3%)

Enf de Still (8,8%)

Enf Kawasaki (5,9%)

Otras:

Poliarteritis nodosa, Enfermedad mixta del tejido conectivo, Sarcoidosis, Esclerosis sistémica, Síndrome de Sjögren,

Dermatomiositis, Granulomatosis de Wegener

Puede desarrollarse durante: la presentación, el tratamiento, en asociación con una infección concomitante).

Atteritano M, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 Oct;16(10):1414-24

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Forma de presentación Síndrome febril 93-96%Esplenomegalia 69%-97%

Hepatomegalia 67%-95% (ictericia)

Linfadenopatía 33%

Rash - 31%

Síntomas neurológicos - 33%

FALLA MULTIORGÁNICAHipotensión severa

SDRA (45%)IRA (16%)

Ramos-Casals M., et al. Lancet 2014; 383:1503

Síntomas NeurológicosSe observan en un tercio de los pacientes

ConvulsionesAlteración del sensorio (Encefalitis)

AtaxiaNeuropatía periférica difusa 69-70%

LCR anormal 50% (pleocitosis – histiocitos – linfocitos)

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Cefalea

Alteraciones visuales

Hemorragias retinianas

Edema del nervio óptico

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

López-García, F., et al. Rev. Neurol 2004; 38 (3): 261-266

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Citopenias Afectan a dos o tres líneas en sangre periférica

Más frecuente anemia (Hb<10g/dl) y trombocitopenia (<100.000/mm3)

Puede manifestarse tardíamente en el MAS (valores previamente elevados)

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Ferritina La ferritina intracelular es no glicosilada

(> células reticuloendoteliales y hepatocitos)

Valores >500, 5.000, y 10.000 ng/ml se observaron en 93%, 42%, y 25%, respectivamente (y 2,950 ng/m)

Ferritina glicosilada (Fg)

Ferritina glicosilada <10% - LHH

La ferritina en suero es glicosilada (VN: 60 a 80%)

[ferritina]p aumenta concomitantemente con su síntesis intracelular (con Fg normal o levemente disminuida)

En la Injuria tisular (más frecuente hepática) hay aumento de la ferritina no glicosilada (con Fg francamente disminuida)

Fardet, L. et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1521–1527

HígadoTransaminasas elevadas (mayor a tres veces su límite superior)

Elevación de la LDH

Elevación de Bilirrubina (entre 3 y 25mg/dl)

Elevación de GGT (x infiltración de linfocitos y macrófagos en el tracto biliar)

Hipertrigliceridemia

Alteración de la coagulación y/o coagulación intravascular diseminada (frecuentes)

Infiltración linfocitaria periportal (biopsia)

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Aspirado de Médula ÓseaEvaluar causas de citopenias

Hemofagocitosis (varía de 25 a 100%)

Descarta causas infecciosas y neoplásicas

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

R. Fernández Rodríguez, et al. Rev Clin Esp.2012;212:e19-22

Rivière S, et al. Am J Med 2014;127: 1118.

DIAGNÓSTICO

Henter JI,, et al. Pediatric Blood Cancer. 2007;48:124-31.

TRATAMIENTO

PROTOCOLO HLH 94/HLH 04

Supervivencia global 55% (seguimiento 3.1 años)

ETOPÓSIDODEXAMETASONA

METOTREXATE INTRATECAL (+ HIDROCORTISONA)CICLOSPORINA

Reevaluación a las 8 semanasTRASPLANTE ALOGÉNICO DE MO?

Alto grado de sospecha

Determinar etiología lo antes posible

Henter JI,, et al. The FHL Study Group of the Histiocyte Society. Semin Oncology. 1991;18:29-33.

Henter JI,, et al. Pediatric Blood Cancer. 2007;48:124-31.

TRATAMIENTO

INDUCCIÓNETOPÓSIDO

DEXAMETASONAMETOTREXATE INTRATECAL

Sin respuesta (o respuesta parcial) a las 2-3 semanas, terapia de rescate:

Globulina antitimocito (GAT)Alemtuzumab 1mg/Kg dividido en 4 días

Reevaluación hasta las 8 semanasTRASPLANTE ALOGÉNICO DE MO?

TRATAMIENTO

TRASPLANTE ALOGÉNICO DE MO

Iniciar búsqueda de donador al momento del diagnóstico

El trasplante alogénico se asocia a supervivencia libre de enfermedad a 5 años de 50-65%

INDICACIONES

Pacientes con LHF

Enfermedad recurrente o progresiva

Afectación del sistema nervioso central