LINFOMA DE HODGKIN

Por: José Manuel LeonisMedicinas Interna-Hematología

HISTORIA

1832 Descripción anatómica

detallada de la enfermedad.

HISTORIACELL REED-STERNBERG

STERNBERG 1898 Y REED 1902 DESCUBRIERON LA CELULA

CARACTERISTICA MULTINUCLEADA

Células de Reed-Sternberg

Presenta grandes nucléolos en “ojo de búho” generalmente rodeados de un halo claro.

Epidemiología El riesgo de desarrollar un LH se halla ↑ en 4 veces en pacientes con antecedente de mononucleosis infecciosa por VEB.

Distribución bimodal: • 20 y 30 años • 50-65 años de edad.

• Incidencia: 2-3/100,000/año• 1% de las malignidades.• 10 % de los linfomas.

La presencia de síntomas B puede ocurrir en un 20 – 40 % de los casos.

Puede presentarse prurito.

Trastornos de la inmunidad pueden acompañar a la enfermedad.

La forma de presentación más frecuente es la aparición de adenopatias no dolorosas, habitualmente de crecimiento lento a nivel cervical bajo o supraclavicular.

Examen Físico Adenopatías periféricas de consistencia elástica

Regiones cervical y supraclavicular (60 – 80% al diagnóstico)

Región axilar (10 – 20%)

Región inguinal (6 – 12%)

Esplenomegalia (30% al diagnóstico)

Hepatomegalia (<5%)

Palidez cutáneo-mucosa por anemia

Lesiones cutáneas: ictiosis, urticaria, eritema multiforme, lesiones necrotizantes, hiperpigmentación e infiltración específica (<5%) 1

Sintomatología secundaria a hipercalcemia (<1%)

Mayores de 60 años. Jóvenes

Compromiso extranodal común.Raro compromiso extranodal.

Compromiso frecuente en Anillo de Waldeyer y mesentéricos.

Raro en Anillo de Waldeyer y mesentéricos.

Diseminación no contigua.Diseminación ordenada, localizada y contigua.

Frecuente compromiso de múltiples adenopatías periféricos.

Afecta una sola cadena ganglionar (supraclavicular, cervical, mediastínica, paraórtica).

Linfoma No HodgkinLinfoma Hodgkin

Cuadro ClínicoEnfermedad de Hodgkin

Usualmente inicia un ganglios linfáticos y sólo rara-mente es extralinfática.

Lo más frecuente son las adenopatías no dolorosas, ( generalmente en cuello ) o desarrollo de síntomas generales.

Radiológicamente se puede encontrar linfadenopatía mediastinal.

Síntomas obstructivos (SVCS)

Cuadro Clínico Enfermedad de Hodgkin

La hepatoesplenomegalia es relativamente infrecuente.

Hiperesplenismo o anemia hemolítica autoinmune.

La compresión nerviosa extradural y la infiltración a menínges y cerebro, es infrecuente.

Los procesos infecciosos son frecuentes.

.

HISTOPATOLOGIASe caracteriza por la presencia de un infiltrado linfocítico polimórfico con presencia de células multinucleadas de Reed-Sternberg.

De todas las células presentes en el tejido afecto de LH, sólo un 2% son células de Reed-Sternberg, el resto son linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos.

CRS son clonas de origen B, presentadoras de antígenos, que se originan en los centros germinales linfoides, las cuales secretan potentes citoquinas responsables de los denominados síntomas B de la enfermedad, a la vez que promueven el crecimiento.

La CRS produce al menos doce citoquinas, incluyendo:interleuquina-1, interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral.

NLPHL Centro Germinal

Hallazgos clínicos

1. 5 % adultos jóvenes, niños

2. Localizado

3. Indolente.

4. Algunos progresión LDCBG

LH - CLASICOCentro Germinal

Hallazgos clínicos1. 95 %2. Bimodal3. Cualquier estadio4. Agresivo. Pobre

pronóstico sin tratamiento.

5. Rara la transformación histologica

Patología Nodular L&H Linfocitos GC normal (CD20+, CD79a+,

Bcl6+, PAX5+, Ig+, Bcl2-) EMA+, CD30-, CD15- CD57+, CD 4 +, T-linfocitos . No asociado a EBV

Patología• Diferente histología• Célula tumoral: H, RS, lacunar.• Sin expresión de

marcadores B.• PAX5+, CD30+, CD15+

Fondo:Linfocitos T, eosinofilos, macrófagos, fibroblastos, células plasmáticas, histiocitos, células detríticas

• EBV: 40-70%

Inmunohistoquímica

CD20 + , CD79a+, marcador de Células B

Bcl6 +

CD75 +

EMA + 50%

Inmunoglobulinas de cadena ligera o pesada +

CD15 -, CD30- , Linfocitos T CD 3+ y CD57 +

NLPHL

Linfoma de Hodgkin Predominio Linfocítico nodular.

Neoplasia monoclonal de células B caracterizada por un patrón predominantemente nodular con una población celular polimorfa con células características de tipo L-H

5% de linfomas de Hodgkin, predominio en hombres de 30 - 50 años.

Predominio Linfocítico

Patrón nodular 90% que reemplaza arquitectura normal.Célula predominante L-H ( pop corn ) núcleo polilobulado cromatina vesicular nucleolos múltiples basofílicos representan el 10 % de la población celular

Células de Reed- Sternberg clásicas difíciles de encontrar.Células expresan linaje de célula B

Predominio Linfocítico Nodular

Trasfondo:•Linfocitos maduros 50% son B, y células T CD57 + formación de rosetas.

•Citoquinas y quimocinas : IL-2, IL-5, IL-6, IL-7,IL-9,IL-10, IL13, FCGM, linfotoxina, TGF-ß, quimocina.

CD4+, CD57+

TCRLBCL vs LHPLN

TCRLBCL generalmente se presenta : Etapa avanzada Adenopatías múltiples Enfermedad sistémica grave con síntomas B. Hepatoesplenomegalia frecuente. Curso agresivo que LHPLN.

LH CLASICO

Origen: GC B

Fenotipo: CD20-/+, CD79a-, Bcl6-, Igs-, PAX5+, MUM1+, Bcl2+ (30-40%) CD30+, CD15+ (70-80%), EBV(LMP1)+ (40-70%)

Esclerosis Nodular Más común.

Más frecuente en mujeres.

RS típicas poco frecuentes.

Presencia de Células Lacunares grande con un núcleo hiperlobulado con nucléolos pequeños y citop. abundante.

Bandas de colágeno dividen el tej. linfoide a nódulos bien circunscritos.

LH Esclerosis Nodular

• Mediastino• Usualmente EBV –• Prurito.• 70 % Linfomas clasicos.• Buen pronóstico

LH- Celularidad Mixta

• Células RS típicas/H.

• 20%. (Usual: 30-50 años)

• Afectación ganglionar difusa.

• Frecuente en hombres. (Males>Females)

• Infiltrado de células heterogéneas , eosinófilos, cél. plasmáticas e histiocitos.

• Localizado o diseminado .

• Más frecuente EBV+ y en inmunodeficiencias.

Células de Reed-Sternberg

Célula tumoral gigante característica del LH.

Comúnmente es binucleada o bilobulada Simétrica.

LH- Predominio linfocitico• 5% de los casos.

• Infiltrado difuso a veces vagamente nodular de linfocitos maduros e histiocitos.

• Bajo RS típicas y celulas de H.

• Frecuente en hombres de 35 - 50 años.

• Pronóstico excelente.

• Estadio I-II

• Menos agresivo

• EBV-/+

• Masculino• Enfermedad avanzada• EBV +• Inmunodeficiencia.• Hay RS típicas y sus variables

pleomórficas.• Peor pronóstico.• 50-60 años• Síntomas B

LH- Depleción linfocitaria

Diagnóstico

El primero:Diagnóstico de certeza:Para lo cual es necesaria:•Biopsia de la lesión

OBJETIVOS DEL DX

El segundoEl correcto estadiaje:•Conocer de forma precisa la extensión tumoral.•Lo cual nos llevará a definir el tratamiento más adecuado.

1) Sexo masculino2) Edad >45 años3) Estadio IV (Ann-Arbor)4) Hb <10.5 g/L5) Leucocitosis (>15 x109/L)6) Linfocitopenia (<0,6 x109/L, 8% del recuento leucocitario o ambas)7) Albúmina <40 g/L

Pronóstico: Hasenclever

Tratamiento del Linfoma Hodgkin

Progreso significativo: con tratamiento actual, curación 80%

Mejoría en la tasa desupervivencia a los 5 años no equivalente en ninguna otra neoplasia

Clasificación PronosticaFactores de riesgo para LH estadios Ann Arbor I II:‐

Masa mediastínica voluminosaEdad (> 40 / > 50 años)VSG (> 30 / > 50 mm/h)Número áreas ganglionares afectas (> 3 / > 4)Enfermedad extranodal

Favorable Desfavorable

• Estudio multicéntrico, aleatorizado• N= 1.370 pacientes con LH estadio inicial favorable

(I II sin factores de riesgo)‐

En los pacientes con LH I II sin factores de mal pronóstico ABVD x 2 + RT ‐20 Gy es igual de efectivo y menos tóxico que ABVD x 4 + RT 30 Gy

Estadios I‐II : papel de la radioterapia

Meta análisis estudios aleatorizados 1980 2009:‐ ‐• 5 estudios incluyendo 1.245 pacientes• Estadios I II favorables y desfavorables‐• QT + RT vs. QT sola:

• HR 0,41 (95% IC 0,25 0,66) para control del tumor‐• HR 0,40 (95% IC 0,27 0,61) para supervivencia global‐Estadios

No argumentos suficientes para eliminar RT del tratamiento

• N= 854, estadios I II A/B bulky y III IV , ABVD 6 8 + RT vs. Stanford V + RT‐ ‐ ‐• No diferencias en tasa de respuesta o toxicidad

Tratamiento del LH en estadios avanzados

• ABVD (6 8 ciclos) es el estándar de tratamiento para ‐estadios avanzados

• ABVD Supervivencia libre de progresión 5 años 60 75%‐• La mitad de los pacientes que recaen se rescatan.

N= 331 estadios IIB, III IV : BEACOPP + RT vs. ABVD + RT. //BEACOPP: mayor toxicidad ‐hematológica, infecciones y SMD/LA secundarios

CR1: first complete remision; CR2: second complete remision; GNR: generally not recommended; S: standard of care; CO: clinical option; D: developmental I, II, III: evidence grading

TASP: quimiosensibilidad como factor pronóstico

Resultados del trasplante alogénico de intensidad reducida

Brentuximab vedotin está aprobado por la FDA para LH en recaída tras TPSP autólogo y para LH en progresión tras 2 líneas de tratamiento no candidatos a TPSP autólogo

Phase 2 study of brentuximab in patients with relapsed orrefractory Hodgkin lymphoma after ASCT

Overall response rata (95 % CI) 75 %RC 34PR 40

Enfermedad estable 22%Progresión 3%

El tratamiento estándar de estos pacientes debe incluir el uso de la quimioterapia de rescate, seguida de trasplante autólogo de células madre

Gracias por su atención.