•El control de la migración celular: gran avance de la evolución: las células primitivas estaban amerced de corrientes.

•En organismos multicelulares la migración es la base del desarrollo.

•Incluso células estacionarias cambian su forma y controlan movimientos intracelulares.

•En animales superiores el sistema inmune está basado en perseguir y dar caza a los “invasores”.

REGULACIÓN DEL CITOESQUELETO:LOCOMOCIÓN CELULAR

Las células que necesitan migrar para ejercer su función (neutrófilos,amebas, …) deben tener receptores en su membrana que detecten

moléculas “QUIMIOATRAYENTES” en el exterior celular: nutrientes,hormonas, depredadores, etc

SENSIBILIDAD DIRECCIONAL

Signaling molecule redistribution in response to a chemoattractant (*) in D. discoideum

Only SOME signaling molecules are redistributed in response to an extracellularchemoattractant: Receptors and heterotrimeric G proteins are found

simmetrically around the cell, but downstream effectors form a STEEPERgradient than that of the cell’s exterior.

Directional sensing is based on the ability to create a molecularassimetry in the inside of a cell AMPLIFIED with respect to the

detected changes in the extracellular signal gradient.

The lipidic second messengerphosphatidyl-inositol tri-

phosphate (PIP3 ) is generated inresponse to migratory stimuli

and its accumulation(homogeneously around the

membrane or amplified towardsa certain pole) triggers the

redistribution of actin-polimerization complexes.

Homogeneous chemoattractantChemoattractant from a pipette

PI3K PI3K

Cellmigration

LOCOMOCIÓN CELULAR1. EXTENSION: la

polimerización de actina en elfrente de migración empuja lamembrana hacia delante.

2. ADHESION: algunoslamelipodios se unen alsustrato y forman contactosfocales firmes.

3. TRANSLOCACION DELCUERPO CELULAR: el núcleo yel citosol se mueven haciadelante por mecanismos aúnno bien definidos que implicana la miosina II.

4. DESPEGUE del extremoposterior de la célula que seretrae sobre el cuerpo celular(a veces deja tras de sifragmentos de membrana).

Frente de migración

El mecanismo molecular que extiende la membrana en elfrente de migración se basa en la elasticidad de los

microfilamentos de actina (modelo del “trinquete elástico”).A)

B)

A) El espacio bajo lamembrana no es suficientecomo para polimerizar unsolo monómero más deactina. Los !fi lamentos deactina son suficientementeflexibles como para podersedoblar por fluctuacionestérmicas(1). Ello generaespacio suficiente para quese añadan nuevassubunidades de actina alextremo (+) del fi lamento(2). El retroceso elástico delfi lamento elongado (1) es loque genera la fuerza deempuje que protruye lamembrana hacia adelante.

La ramificación de los filamentos deactina bajo la membrana amplifica esteefecto. La acción concertada de muchos

filamentos produce una fuerza de empujesuficiente (picoNewtons) como para hacer

avanzar el lamelipodio frontal

C)

PLC

PIP2 PLC yotros

Ca2+

Fosforilaciónx LIM Kinasa

Arp 2/3

WASP

Rho,Raccdc42

Vasp,MENA

Rho, Rac

LA POLIMERIZACION DE LA ACTINA CORTICAL PARA EMPUJAR ELFRENTE DE AVANCE SE DISPARA EN RESPUESTA A SEGUNDOSMENSAJEROS PROCEDENTES DE SEÑALES EXTRACELULARES

PROTEÍNAS G MONOMÉRICAS, Ca2+ y fosfolípidos regulanla formación de las diferentes estructuras del citoesqueleto

Proteínas Gmonoméricas

Estructuras de migraciónEstructurade adhesión

PIP3 Fosfo-

Integrina

PTEN

Rac GTP

Dictiostelium discoideum

The activation of Rac and cdc42 monomeric G proteinsoccurs at the cell´s leading edge.

OLAS DE POLIMERIZACION DE ACTINA PROVOCADAS PORSEÑALES EXTRACELULARES DE MIGRACIÓN PROVOCAN LA

PROTRUSION DEL LAMELIPODIO FRONTAL (PRIMER PASO DE LALOCOMOCION CELULAR).

© Mathews 4ed

En el 2º paso de la locomoción, la célula migrante debeadherirse al sustrato en puntos concretos de “amarre” y

utilizar los microfilamentos de actina como cables detracción para poder arrastrar el cuerpo celular hacia

delante.

http://people.virginia.edu/~afh2n/movies/pax_gr.mov

Actina en rojo,integrina en verde

Las INTEGRINAS son receptores demembrana que se unen a componentesde la matriz extracelular para crear

puntos de anclaje al sustrato.

•La unión a ligandos promueve laactivación de moléculas de señalizaciónintracelulares que disparan la nucleaciónintracelular de fibras de actina.

•Las integrinas se unen a componentes dela matriz extracelular (como lafibronectina) únicamente si se encuentranen una conformación “activa” (de altaafinidad por estos ligandos).

Polimerización de actina

Fibronectina,

colágeno…

En un leucocito en movimiento, se activan rac y cdc42 en el frente de lacélula para formar CONTACTOS focales (transitorios, para el AVANCE), y

en el vientre y en la parte trasera, la activación de rho creaADHESIONES focales (estables, para la TRACCIÓN).

La integrinas están en una conformación activa UNICAMENTE en el vientre de lacélula: donde se nuclea la polimerización de cables de actina para ejercer la

fuerza de tracción.

MLC= Myosin Light Chain

Además de lapolimerización de

actina, las proteínasG monoméricas

activan lacontracción mediada

por miosina II(tracción).

Cadenas ligeras(reguladoras) de la

miosina

La contracción de la miosina en la parte ventral de la célularealiza una fuerza de tracción a lo largo de los filamentosde actina suficiente como para hacer avanzar el cuerpo

celular.

http://cellix.imba.oeaw.ac.at/front-

and-rear-wheel-drive/

Video resumen de la locomoción celular(Mathews & Van Holde)

Extravasación de leucocitos enrespuesta a una infección o estímulo

inflamatorio.

Pasos en la extravasación de un leucocito

Diferentes receptores coordinan sus señales paraconseguir la extravasación de los leucocitos.

SELECTINAS: UNIÓN DÉBIL

INTEGRINAS: UNIÓN FUERTE

QUIMIOQUINAS: CAMBIO AL ESTADO DE ALTA AFINIDADDE LAS INTEGRINAS

Integrin

Señales de

quimioquinas

Extravasación de leucocitos:mecanismo molecular y migración hacia

una herida in vivo.

BIBLIOGRAFIAVIDEOS DE CELULAS EN MOVIMIENTO:http://www.cellmigration.org/sciMovies.html----MUYBUENAhttp://cellix.imolbio.oeaw.ac.at/Videotour/video_tour.html------ POSIBLEMENTE LA MEJOR URL QUE CONOZCO DEVIDEOS DE TODO TIPO DE CELS CLASIFICADAS POR LOSPROCESOS BIOQUIMICOS/MOLECULARES QUE SON SUMECANISMO: POLIMERIZACION DE ACTINA, PROTEINAS GPEQUEÑAS, ETC.

http://www.bio.unc.edu/faculty/salmon/lab/mafia/mafiamovies.html

PARA NO PERDERSELO:The Inner Life of a Cell, an

eight-minute animation created for Harvard biology

students, Created by XVIVO, a scientific animation

company near Hartford, CT, the animation illustrates

unseen molecular mechanisms and the ones they

trigger, specifically how white blood cells sense and

respond to their surroundings and external stimuli.

La versión larga explicada está en:<http://multimedia.mcb.harvard.edu/anim_innerlife_hi.html>http://multimedia.mcb.harvard.edu/anim_innerlife_hi.htmlLa versión corta con música está en:<http://www.studiodaily.com/main/searchlist/6850.html>http://www.studiodaily.com/main/searchlist/6850.html

LIBROS DE BIOQUÍMICA

Lehninger : ALGUNOS VIDEOS YANIMACIONES INTERESANTESLodish 5ed: en su web están disponibles muchasanimaciones y videos dignos de ver clasificadospor capítulos:http://bcs.whfreeman.com/lodish5e/Alberts 4ed: videos muy interesantes(neutrofilo tras bacterias, y traspipetas,transmigracion y extravasacion)Mathews & Van Holde 3ed: videos de inflamaciony de los pasos moleculares de la extravasacionde linfocitos.

Modelos matemáticos y de ingeniería desistemas para la quimiotaxis eucariota yprocariota: URL del prof. Pablo Iglesias:http://www.ece.jhu.edu/~pi/

Quimiotaxis interactiva:http://www.ece.jhu.edu/~pi/applets/stke2004/legi.html