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Conferencia a profesionales de la salud sobre el manejo del dolor crónico.
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El adecuado balance entre el uso de una AINE con el miacutenimo impacto en
el pacienteDr Francisco Brenes Silesky
bull La siguiente presentacioacuten es la opinioacuten del expositor Las consideraciones y recomendaciones del uso del etoricoxib se recomienda revisar la informacioacuten para prescribir del producto
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
HISTORIAbull PACIENTE FEMENINA DE 30 ANtildeOSbull AHF HERMANA ES PORTADORA DE AR
bull AGO G1P1
bull NINtildeO TIENE 3 MESESbull HACE UNA SEMANA COMENZOacute CON DOLOR A
NIVEL DE MANOS
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
bull La siguiente presentacioacuten es la opinioacuten del expositor Las consideraciones y recomendaciones del uso del etoricoxib se recomienda revisar la informacioacuten para prescribir del producto
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
HISTORIAbull PACIENTE FEMENINA DE 30 ANtildeOSbull AHF HERMANA ES PORTADORA DE AR
bull AGO G1P1
bull NINtildeO TIENE 3 MESESbull HACE UNA SEMANA COMENZOacute CON DOLOR A
NIVEL DE MANOS
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
HISTORIAbull PACIENTE FEMENINA DE 30 ANtildeOSbull AHF HERMANA ES PORTADORA DE AR
bull AGO G1P1
bull NINtildeO TIENE 3 MESESbull HACE UNA SEMANA COMENZOacute CON DOLOR A
NIVEL DE MANOS
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
HISTORIAbull PACIENTE FEMENINA DE 30 ANtildeOSbull AHF HERMANA ES PORTADORA DE AR
bull AGO G1P1
bull NINtildeO TIENE 3 MESESbull HACE UNA SEMANA COMENZOacute CON DOLOR A
NIVEL DE MANOS
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
HISTORIAbull PACIENTE FEMENINA DE 30 ANtildeOSbull AHF HERMANA ES PORTADORA DE AR
bull AGO G1P1
bull NINtildeO TIENE 3 MESESbull HACE UNA SEMANA COMENZOacute CON DOLOR A
NIVEL DE MANOS
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
HISTORIAbull PACIENTE FEMENINA DE 30 ANtildeOSbull AHF HERMANA ES PORTADORA DE AR
bull AGO G1P1
bull NINtildeO TIENE 3 MESESbull HACE UNA SEMANA COMENZOacute CON DOLOR A
NIVEL DE MANOS
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
POSIBILIDADES DIAGNOacuteSTICASbull SIacuteNDROME DE TUNEL CARPALbull TENDINITIS DE QUERVAINbull OSTEOARTRITIS laquoAGUDAraquobull LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICObull ARTRITIS REUMATOIDEbull FIBROMIALGIA
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
UN POCO MAS DE HISTORIAbull iquestCOacuteMO ES EL DOLOR
ndash MATUTINO ES PEORndash LA DESPIERA DE NOCHEndash NO PARESTESIASndash PRESENTA RIGIDEZ QUE DURA 30 MINUTOS EN LA
MANtildeANA
bull iquestHAY OBJETIVIDADndash ANILLOSndash EL ESPOSO VE CAMBIOS
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
PREGUNTAS MAS DIRIGIDASbull iquestHAY DOLOR EN OTRAS PARTES
ndash ANTE PIEndash COLUMNA LUMBAR
bull iquestSE SIENTE ENFERMAndash CANSADAndash UN POCO TRISTE
bull iquestQUEacute HA HECHO AL RESPECTOndash TOMOacute UN MEDICAMENTO BUENIacuteSIMO etoricohellip
SIEMPRE LE HA AYUDADO CON DOLORES PERO ESTA VEZ NO FUE TAN BUENO
ndash ALGUIEN LE DIO UN PAR DE TABLETAS PREDNISONA Y ESTO LE FUNCIONOacute MARAVILLOSAMENTE
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
EXAMEN FIacuteSICO
bullSE DOCUMENTA CLARAMENTE INFLAMACION A NIVEL DE MCF II Y III BILATERALESbullHAY DOLOR MCF I-V BILATERALbullHAY DOLOR IFP II-V BILATERALbullHAY DOLOR MTF II-V
bullTIENE 26 ARTICULACIONES COMPROMETIDAS ESTO LLENA EL
CRITERIO DE gt10 ARTICULACIONES Y LE DA UN PUNTAJE DE 5
iexclEL DIAGNOacuteSTICO SE HACE CON 6
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
LABORATORIObullFR POSITIVO 320 UIbullANTICCP POSITIVO 60
bullAMBOS ESTAN POSITIVOS DE FORMA ELEVADA
bullESTO LE ASIGNA UN PUNTAJE DE 3
iexclYA TENEMOS EL DIAGNOacuteSTICO
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
DURACION DE LA ENFERMEDAD
MENOS DE 6 SEMANAS SE ASIGNA UN PUNTAJE DE 0 NO CAMBIA EN NADA
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
REACTANTES DE FASE AGUDA
bullPCR 30bullVES 40
CUALQUIERA DE LOS DOS LE ASIGNA UN VALOR DE 1 UN PUNTO Y AUN
SIN EL FR O EL ANTICCP HARIacuteA EL DIAGNOacuteSTICO PUES SUMARIacuteA 6
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
TRATAMIENTO
bullPARA EL MEacuteDICO QUE NO SE DEDICA AL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES ES MEJOR REFERIRLO SU LABOR ESTA BIEN CUMPLIDA CON EL DIAGNOacuteSTICO O CON LA SOSPECHA Y UN BUEN AINES
bullPARA EL REUMATOacuteLOGO COMIENZA UN TRABAJO AGRESIVO DE MANEJO CON MULTIPLES DMARDS COMO LA BASE DEL TRATAMIENTObullSE INICIA CON UNA AINES A DOSIS TERAPEUacuteTICAS POR SU RAacutePIDO BENEFICIObullDEBE SUSPENDERSE LA LACTANCIA
iexclNUNCA MAS
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Objetivo 1Congruencia del tratamiento con el
objetivo terapeacuteutico control del dolor con el analgegravesico
adecuado
Artropatiacutea inflamatoria reactivada
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Usos de AINES Elementos epidemioloacutegicos
Uso de AINEs
6060 Usan Aspirina
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AFosfolipasa A2 A
Cox 2
PG
Prostaglandins 5119 2007
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
El papel de la Cox 1 y Cox 2 en la inflamacioacuten
Respuesta inflamatoria cliacutenica
A
PG
Cox 1 ON
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
El Dolor la inflamacioacuten y las prostaglandinas
Inflamacioacuten
Fosfolipasa A2Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Fosfolipasa A2
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Viacutea analgeacutesica descendente
PE2PE2
Barrera hematoencefaacutelica
American Family Physician Volume 80 Number 12 1048662 December 15 2009b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
NaCa
NaCa
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Nociocepcioacuten
TR
PV
1
TR
PV
2
TR
PV
3
TR
PV
M8
MD
EG
TR
EX
1AS
IC
P2X
3
H+ ATP
Nav 1819
Estiacutemulo aferente
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
ReceptorReceptorEPEP PKAPKA
PKCPKCεε
Gran excitabilidadde membranasneuronales
PGEPGE22
SNSPN3
Canal desodio resistentea TTx
Se reducen lasneuronas del umbral
de disparoLesioacuten Tisular
COX Expresado
P
Transmisioacuten del impulso doloroso
Canal de potasio
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Neurotransmisores del Dolor
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Trends in Pharmacological sciences2008
Neurosci Lett 248 25-28 1998 Pharmacology
Biochemistry and Behavior 91 (2008) 32ndash37
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Agonismo funcional con
opioides
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Fosfolipasa A2 Aacutecido araquidoacutenico libre
Fosfoliacutepidos de membrana
COX
Prostaglandin G2
HOXProstaglandin H2
Isomerasas tisulares
P E2 P D2 P F2 P I2 TA2 Receptores de prostaglandinas funcioacuten fisioloacutegica y patoloacutegica
Cox 1Cox 2
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismo de accioacuten de los AINES
8010-80
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2Ib
upor
feno
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs
network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Riesgo CV
118 (95 CI 102ndash
138)
RR of 160 (95 CI
141ndash181) Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013)
2013 The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de afinidad y
sensibilidad diferentes lo que establece un efecto variable y una funcioacuten
fisioloacutegica o secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio DosisDroga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18
15- 21
18 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 1000
12 pacientes de cada 1000
6 pacientes de cada 100
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
NNT en osteoartritis
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Guiacuteas de Manejo
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES porqueacute usarlos
Enfermedad PerifeacutericaEnfermedad axialProgresioacuten de la enfermedad
Evidencia 1ordf en el manejo de la espondiloartropatiacutea seronegativa y dolor espinal de origen inflamatorio
77 eficacia
85 especificidad97 valor predictivo
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Progresioacuten Radioloacutegica
Best Practice amp Research Clinical Rheumatology 26 (2012) 251ndash261
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Tomando en cuenta solo factores de relacionados con eficacia en el cuadro cliacutenico que este paciente presenta cual seria para usted la mejor alternativa terapeacuteutica
a Un AINE selectivo B Un Opioide menorC AcetaminofeacutenD Un esteroide oralE Un aine no selectivo
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
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Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Objetivo 2Clasificar al paciente de acuerdo a sus
factores de riesgo Expresar el menor dantildeo
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
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Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
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Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo gastrointestinala BajoB ModeradoC Alto
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
OpinioacutenConsidera a este paciente con un riesgo cardiovasculara BajoB ModeradoC Alto
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Que otros efectos adversos considera maacutes probable despueacutes de los anterioresa Renalb HepaacuteticoC IntestinalD hematoloacutegico
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
GASTROPATIacuteA POR AINES PREVALENCIA
Evento NNT
uacutelcera 5 ( 375 evento cv)
sangrado 150
Muerte gastrointestinal 1300 (1000-2500)
Muerte cardiovascular 3000
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
Dig Dis Sci (2013) 581443
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES
COX2COX1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mecanismos paralelos
World J Gastroenterol 2012 May 14 18(18) 2147-2160
AINE
Prostaglandinas
Hipermovilidad gaacutestrica
Expresioacuten de cox 2
Cox 1 inhibiciograven
prostaglandinas
Cox 2 inhibicioacuten
Dantildeo micro vascularDisminucioacuten del flujo
sanguiacuteneolesioacuten vascular
Interaccioacuten neutroacutefilo-endotelial
Dantildeomucosa
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Cuales
Dig Dis Sci (2013) 581653ndash1662
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
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Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
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Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
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El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
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El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
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0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
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Clin Endosc 201245138-144
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Siacutentomas
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Riesgo seguacuten tipo de AINE
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
73
24
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Riesgo GI su cuantificacioacuten
Bajo Riesgo No factores
Modera Riesgo 1-2 factores
RR 2-4
Altas dosis muacuteltiples Aines Mayor de 65 antildeos Comorbilidad
Alto riesgo Muacuteltiples factores o
X por 2-4
Aspirina esteroides acetaminofeacuten y anticoagulantes
Muy alto riesgo Muacuteltiples factores o Historia de Sangrado digestivo
Nivel de Riesgo Factores de riesgo
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
En estos pacientes se deben tomar conductas de reduccioacuten del riesgp
Dig Dis Sci (2013) 581443
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Predictores de sangrado
Aliment Pharmacol Ther 31 1218ndash1228 2010
Factor de riesgo OR ajustado(95 CI) y avlor de Pa 1 2 3 4 5 OR Mayor de 65 antildeos 171 (130ndash223) p lt0001Complicacioacuten Gi previa 398 (294ndash539) p lt0001
Use de antiagregantes 135 (113ndash161) lt0001
Uso de esteroides 372 (246ndash564) lt0001
Diabetes mellitus 086 (068ndash108) 020
Insuficiencia Cardiaca 10 (072ndash139) 098
Antidepresivos selectivos 138 (087ndash220) 017
Numero de factores de riesgo2 148 (137ndash161)3 146 (104ndash205)4 o maacutes 386 (024ndash6166)
J Clin Gastroenterol 2009 43 140-146Pharmacotherapy 30 767-774 2009
Dig Dis Sci (2013) 581443
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Factores de Riesgo
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Impacto de la Gastroproteccioacuten
IC (014-145)
IC (058-803)
IC (085-1267)
IC (068-465)
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
El impacto de la prevencioacutenRiesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
GASTROENTEROLOGY 20081341240ndash1257
Dig Dis Sci (2013) 581443
0 20 40 60 80
dosis usual
edad
comorbilidad
an coagulac
coxibIBP
aineIBP
coxib
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada yEsteroides
Anticoagulantes o antiagregantes
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Clin Endosc 201245138-144
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Riesgo seguacuten tipo de AINE
J Pharmacol Exp Ther 34886ndash95 January 2014
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico
Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-regulation of
cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal
anti-inflammatory drug-induced intesti- nal damage J Pharmacol Exp Ther
2002 300 754-761 [PMID 11861778 DOI 101124jpet3003754]CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Papel de las Bacterias en el Intestino
LPS
Lesioacuten inicialAlteracioacuten de la reparacioacuten
quimiotaxis
Inflamacioacuten
Glucoronidasa
AINE-conjugado AINE
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Tratamiento
Evitar AINES con recirculacioacuten entero-hepaacutetica Indometacina sulindaco AAS con capa enteacutericaUtilizar pro bioacuteticosPro cineacuteticos
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Riesgo comparativo con otras enfermedades Reumaacuteticas
Rheumatology 201352210216
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Cardiovasculares de las prostaglandinas
cox1cox2
PG I 2 Tono VascularAdhesioacuten y agregacioacuten plaquetaria
Coagulacioacuten
Plaqueta
tromboxanos
Catecolaminas endotelina angiotensina ADP
Trombomodulina estress oxidativo estrogenos bradiquinina NO
R
cox1cox2
El riesgo de sangrado solo se veraacute si hay maacutes de un 80 de inhibicioacuten de la cox 1
Science in medicine June 2009
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Efectos Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio
Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
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Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
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Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs 114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34
NNT vs placebo es de 100000 por una antildeo
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Estudios de Cox2 vs Placebo
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Relacioacuten de COX2 VS no selectivos
Eventos Vasculares totales
Cox 2 expuestos No selectivo
34033260 NNT 97 21123325 NNT 110 RR 11
Infarto agudo del Miocardio
Eventos cerebrovasculares
Muerte Vascular
18633260 NNT 186 8523325 NNT 274 RR 15
10533260 NNT 316 8923325 NNT 262 RR 08
8433260 NNT 395 6523325 NNT 358 RR 097
BMJ 2011342 c7086
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
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Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
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Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINES e hipertensioacuten
Aumento sostenido de 5 mmHg
Incremento en un 10 a 20 de riesgo de insuficiencia cardiaca
Incremento en un 12 riesgo de angina
Journal of human Hypertension 19 1-5 2005
BMJ 2013346e8713 doi 101136bmje8713 (Published 8 January 2013)
318mmHg aumento del coxib vs Placebo09 mmHg vs AINE no selectivoAcetaminofeacuten RR 2
RR 112 IC 95 093 -135 p23No hay diferencia entre drogas
selectivas o no
Joint Bone Spine 80 (2013) 358ndash362
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
EULAR Presentacioacuten por Singh y Tore650 mil pacientes ( 23 millones de personas por antildeo de tratamiento)
Droga Riesgo Relativo de ECV
Rofecoxib 132 ( 122-142)
Sulindaco 141 ( 101 a 196)
Celecoxib 109 (102 a 115)
Diclofenaco 105 ( 093 a 119)
Naproxeno 108 (095 a 122)
Piroxicam 118(090 a 154)
Ibuprofeno 108 (101 a 122)
Meloxicam 137 ( 105 a 178 )
Indometacina 171 (135 a 217)
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
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Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
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Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
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Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
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Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
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326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
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Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
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Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
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Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
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RR 091 (088-095)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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100
075
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LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
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de
sobr
evid
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Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
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Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
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Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034 copy 2012 John Wiley amp Sons Ltd
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
Circulation October 16 2012
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
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Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
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bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
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Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
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RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
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0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
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Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
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Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
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Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
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248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
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RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
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Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
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Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
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Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
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Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
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VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
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RR 091 (088-095)
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RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
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El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
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Motivo de consulta
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Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
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Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Circulation October 16 2012
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
MI (31)
Stroke (76)
bleeding 1 OR 1554 CI 95 0960-251
OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
Drugs amp Aging Vol 30 Nro 1 Paacutegs 23 - 30 Fecha 01012013
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
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de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Coxibs y riesgo cardiovascular Primeras evidencias
J Drug Discov January 2006
Prostaglandins 05 2006
Thermal Biology 312006
Clin Invest 116 4-15 (2006)
En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
Eventos Riesgo
Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
Artrtis Care Res 2008 In press 59 (8)
Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
Died from CV causes (19)
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En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
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Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
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Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
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Enfermedad articular artroacutesica
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RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
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Rofecoxib 15 122(114-130)
Celecoxib 8 089 (083-094)
valdecoxib 2 085 (075-099)
Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
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Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
Riesgo Cardiovascular en Paciente con aterotrombosis establecida
Among the 22028 (928) with complete 2-year follow-up
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OR 1635 95 CI 1239-2159 plt0001
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En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
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Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Rofecoxib 15 122(114-130)
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Diclofenaco 09 091 (074-1)
Ibuprofeno 2 096( 083-110)
Naproxeno 2 079(067-093)
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Riesgo cardiovascular a dosis recomendadas
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Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
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IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
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Caso 2
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Enfermedad articular artroacutesica
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En efecto individual de un AINE
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Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
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El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
The American Journal of Medicine (2014) 127 53-60
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
En efecto individual de un AINE
Riesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14RR
IC 95 P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
aCurrent Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
The American Journal of Medicine (2008) 121 1092-1098
OR Bruto Ajustado
Valdecoxib 102 (074-140) 109 (079-151)
Diclofenac 088 (057-139) 108 (069-170)
Ibuprofen 142 (112-180) 173 (136-219) Indomethacin 312 (240-404) 223 (170-293) Nabumetone 071 (044-115) 089 (055-144)
Naproxen 107 (082-141) 137 (104-181) Sulindac 149 (074-302) 131 (065-266)
Riesgo Renal seguacuten tipo de AINE
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
El escenario cliacutenicobull Paciente Femenina 68 antildeos Diabeacutetico 2 antildeos
de evolucioacuten en tratamiento con siptagliptinametformina dislipideacutemica en tratamiento con sinvastatina ezetimibe Usa AAS prevencioacuten primaria 100 mg Es portadora de artritis psoriaacutesica de 10 antildeos de evolucioacuten En tratamiento con metotrexate 15 mg semanales y etoricoxib 60 mg al diacutea
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Motivo de consulta
bull Siacutendrome dolor e inflamacioacuten articular poliarticular debull Muntildeeca izquierda rodillas y tobillo izquierdobull PA 12686 FC86 IMC 28 hemograma normal PCR 329
VES 56 mmhbull Glicemia a86
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Caso 2
bull Paciente de femenina 72 antildeos Historia de Sangrado digestivo asociado a AINEs hace 2 antildeos Es hipertensa y dislipideacutemica compensada en tratamiento con sinvastatina y losartan 50 mg Consulta por artrosis de rodilla bilateral con dolor a la marcha y a subir y bajar gradas alivia con el reposo Ademaacutes refiere lumbalgia croacutenica mecaacutenica donde se han documentado osteofitos muacuteltiples lumbares y dorsales
Enfermedad articular artroacutesica
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
