Inmaculada Vallejo Rodríguez

EFECTOS ADVERSOS

OtotoxicidadNefrotoxicidadNeurotoxicidad¿POR QUÉ MONITORIZARLOS?

OTOTOXICIDADIrreversible: se produce una destrucción de las células

vestibulares o cocleares.Potenciada por furosemida y otros fármacos nefrotóxicos,

fiebre, bacteriemia o insuficiencia renal.El 1º síntoma de toxicidad auditiva: tínnitus y sensación de

ocupación del conducto auditivo, que en pocos días evoluciona hacia la disminución de la audición.

Si se interrumpe precozmente el tto., la recuperación puede producirse en 2 semanas.

La afectación vestibular se manifiesta como cefalea intensa durante 1 o 2 días, que precede a la aparición de náuseas, vómitos, dificultad para mantener el equilibrio y vértigos.

NEFROTOXICIDAD5-25%Las células tubulares renales tienen capacidad de

regeneración: la suspensión del tto. lleve a la normalización de la función renal.

Más frecuente en ancianos, mujeres, pacientes con IR previa, estados de depleción de agua y electrolitos, hipotensión, acidosis metabólica o IH concomitante.

Relacionado directamente con la cantidad de fármaco administrado: es más importante con dosis altas y tratamientos prolongados.

Potenciada por uso concomitante con otros F nefrotóxicos.Adm continua > intermitente> dosis única

NEUROTOXICIDADEscasa frecuencia.Se manifiesta por un bloqueo neuromuscular.Inhiben la liberación de acetilcolina a nivel

presináptico y bloquean también los R colinérgicos postsinápticos.

Con administración rápida por vía IV o de dosis elevadas en cavidad pleural o LCR.

En relación con la utilización de anestésicos o de otros fármacos bloqueadores neuromusculares

PARÁMETROS CLAVEAbsorción: No se absorben vía oralUnión a prot plasmáticas: muy bajaDistribución: Agua extracelular.Vd aumentado en edema, ascitis; disminuido en

deshidratación, obesidad ( 0,25 L/Kg)Cl:

Función renal normal: = ClCrPacientes anéfricos: 0,0021 L/h/KgHemodiálisis: 1,8 L/Kg

Vida media:Función renal normal: 2-3 hPacientes anéfricos: 30-60 h

Concentración dependiente: Cmáx:CIM

Efecto Post-Antibiótico

Cmáx>CMICmáx>CMI

Time (hours)

Concentration

Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99

Respuesta clínica (%)

Cmáx :CMI

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

5565

70

8389 92

Efecto Post-Antibiótico In Vitro

Staphylococci Streptococci Coliforms Pseudomonas

Penicillins ++ ± - -Cephalosporins ++ ± - -Carbapenems + + +Vancomycin ++Tetracyclines ++ ++ ++Chloramphenicol ++ ++Rifampicin +++ +++Macrolides +++ +++Trimethoprim + ±Aminoglycosides + ++ ++Quinolones + + +

DOSIFICACIÓN

Se ha definido un rango de concentraciones terapéutico, dentro del cual los aminoglucósidos son eficaces con el mínimo riesgo de toxicidad.

Este rango se ha establecido para la Cmax (obtenida 30 min. después de la administración IV 60 min. tras la IM, y para la Cmin (determinada antes de la administración de la próxima dosis)

DOSIFICACIÓN EN MULTIDOSIS

-7

Objetivos:1.Reducir la toxicidad: se reducen los valores

de la Cmín, la más relacionada con los efectos adversos.

2.Mejorar la eficacia, puesto que la actividad bactericida depende de los valores de Cmáx, que en la dosis única son más altos que en la pauta convencional, lo que además aumenta el tiempo de duración del efecto postantibiótico

DOSIFICACIÓN DOSIS ÚNICA/DÍA

Dosis más altas no son más tóxicas Beaubien AR et al, AAC 1991;35:1070-1074.

Las dosis únicas diarias pueden minimizar la ototoxicidad

Proctor L.Laryngoscope 1987;97;1443-1449.

Rybac MJ et al AAC 1999;43:1549-1555(*).

Disminución nefrotoxidad Rougier F. AAC 2003;89:612-618.

ContraindicacionesCl Cr < 20 ml/min

Ascitis o exceso de volumen en 3º espacios

Quemados (> 20%)

Embarazo

Anasarca

Endocarditis ?

Fibrosis quística

Infecciones micobacterias

Niños.

EI izquierda subaguda: PENICILINA G sódica 3 - 4.000.000 u.i./4 h/IV. + GENTAMICINA (1-1.5 mg/kg/8 h IV ó 3 mg/kg/día en monodosis) ó también CEFTRIAXONA (2 g/día) + GENTAMICINA. Tiempo: 2 - 6 semanas según el germen y tiempo de evolución previo (administrar un mínimo de 4 semanas si el tiempo de evolución previo era superior a tres meses).En caso de alergia comprobada a la penicilina, VANCOMICINA 1 g IV/12 h. (7.5 mg/kg de peso/dia) pasándola lentamente (1-2 h) 4 semanas.

EI izquierda aguda: VANCOMICINA 1 g/iv/12 h (30 mg/kg/dia) + GENTAMICINA  (1-1,5 mg/kg/8 h. ó 3 mg/kg/d en monodosis). Tiempo: 4 - 6 semanas.Otra opción razonable es AMPICILINA (2 g IV/4 horas) + CLOXACILINA (2 g IV/4 h) + GENTAMICINA (1 mg/kg/8 h ó 3 mg/kg/d en monodosis) dado que el porcentaje de S. aureus resistentes a cloxacilina es aún escaso en pacientes no nosocomiales en nuestro medio, y así evitaríamos la toxicidad por vancomicina.

EI derecha: CLOXACILINA (2 g. IV/4 h.)+ GENTAMICINA (1-1.5 mg/kg/8h ó 3 mg/kg/d en monodosis). Tiempo: Si el germen es sensible a la cloxacilina, no hay deterioro de la función renal y tampoco empiema o artritis el tratamiento puede ser de 2 semanas, con ambos fármacos (PAUTA CORTA). En caso contrario es preferible tratar durante 4 - 6 semanas con cloxacilina y mantener el aminoglucósido 5 - 7 días.En caso de alergia comprobada a la penicilina: VANCOMICINA + GENTAMICINA ó CEFAZOLINA (2 g/8 h. IV) + GENTAMICINA (manteniendo siempre un mínimo de 4 semanas el beta-lactámico o el glicopéptido). Una opción que ha demostrado en estudios aleatorizados su eficacia en EID no complicadas por S. aureus es la pauta oral con CIPROFLOXACINA 750 mg/12 h + RIFAMPICINA: 600-900 mg/d durante 4 semanas.

EI protésica precoz: VANCOMICINA (1 g/12 h 4-6 semanas) + RIFAMPICINA 600 mg/oral/dia (4 - 6 semanas) + GENTAMICINA (1-1,5 mg/kg/8 h ó 3 mg/kg/d en monodosis, durante 1-2 semanas). Con el aminoglucósido, si bien la toxicidad va a aumentar, vamos a conseguir una mayor acción bactericida y una teórica menor tasa de resistencias intra-tratamiento, por lo que intentaremos mantenerlo las dos primeras semanas.

EI protésica tardía: VANCOMICINA (4-6 semanas) + GENTAMICINA (2 semanas). Si el desarrollo es muy silente puede optarse por PENICILINA + GENTAMICINA inicialmente, mientras disponemos de los hemocultivos. * La asociación vancomicina + aminoglucósidos por su elevada nefrotoxicidad requiere monitorización estrecha de la función renal.

¿CUÁNDO?Nefrotoxicidad: ciclo circadianoDespués de mediodía y antes de la 23 h

DOSIFICACIÓN DOSIS ÚNICA/DÍAPaso 1: Determinar el peso para

dosificación:Tabla para calcular el peso ideal (PI) y el

120% del peso idealDeterminar el peso para la dosificación:

Si el peso del paciente es < del 120 % del PI ►Peso actual del paciente (PAc)

Si el peso del paciente es ≥ del 120 % del PI ►Peso ajustado (PAj)

PAj = PI + 0,4 (PAc - PI)

Tabla para calcular el peso ideal (PI) y el 120% del peso ideal

Hombre Mujer

Altura (cm) PI (Kg) 120% de PI Altura (cm) PI (Kg) 120% de PI

163 59 71 152 46 55

165 62 74 155 48 57

168 64 77 157 50 60

170 66 79 160 52 63

173 68 82 163 55 66

175 71 85 165 57 68

178 73 88 168 59 71

180 75 90 170 62 74

183 78 93 173 64 77

185 80 96 175 66 79

188 82 99 178 69 82

191 85 101 180 71 85

193 87 104 183 73 88

196 89 107

198 91 110

Cálculo del Peso Ideal

Hombres (Kg): 50 + 2,3 x altura (cm)/2,54

Mujeres (Kg): 45 + 2,3 x altura (cm)/2,54

Paso 2: calcular el ClCr

Hombres:                                  (140 - edad)  x  Peso

ideal [kg]   ClCr ( mL/min)  =   ——————————                                      CrS [mg/dL]  x  72

Mujeres: 0,85 x

Paso 3: Determinar dosis de mantenimiento e intervalo

ClCr (ml/min) Gentamicina o Tobramicina

Amikacina

>6040-5920-39<20

5-7 mg/Kg c/24 h5-7 mg/Kg c/36 h5-7 mg/Kg c/48 hUsar dosificación

tradicional

15 mg/Kg c/24 h15 mg/Kg c/36 h15 mg/Kg c/48 hUsar dosificación

tradicional

MONITORIZACIÓN¿Por qué monitorizarlos?

Ototoxicidad: exposición prolongada a conc séricas elevadas. A veces irreversible.

Nefrotoxicidad: + probable si función renal alterada y asociación con fcos potencialmente nefrotóxicos. Reversible

Imprescindible valorar periódicamente el Cl Cr y determinar las conc plasmáticas (especialmente el mínimo)

MONITORIZACIÓNObjetivo:

Pico: 15 – 22 mcg/mL Valle extrapolado : < 1 mcg/mL 6- 12 h

Cuando obtener 1º nivel6-12 h después de comenzar la infusión de la

1ª dosis. (uptodate)2ª-3ª dosis (New Haven)

Cuando obtener los siguientes nivelesTras la determinación inicial, sacar un nuevo

nivel cada 3-5 díasSi la función renal empeora rápidamente

Interpretación de los niveles plasmáticos de Gentamicina y Tobramicina

Si el nivel cae en un área, usar el intervalo indicado

Si el nivel cae sobre una línea, usar el intervalo mayor.

Si el nivel cae por encima de la línea de 48 h, DISCONTINUAR el régimen actual, esperar a que los niveles sean < 1 mg/L (para gentamicina y tobramicina) o < 5 mg/L (para amikacina) y comenzar con la dosificación tradicional.

Creatinina sérica

Determinar basal y cada 2 días mientras dure la terapia con aminoglucósidos.

Determinar c/24 h si:IR Infección severa o sepsisTerapia concomitante con agentes nefrotóxicos

MUCHAS GRACIAS