Οι σημαντικότερες δημοσιεύσεις του τελευταίου έτους στην παθογένεση (ΙBD)

Χρήστος ΖαβόςΓαστρεντερολόγος

Σύγκρουση συμφερόντων με χορηγούς εταιρείες: Καμία

Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD)

• Κλινικο-παθολογικό σύνδρομο με ευρύ ιστολογικό φάσμα:

• απλή στεάτωση

• μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH)

• κίρρωση και επιπλοκές

• Αυξάνεται σταθερά στον Δυτικό πληθυσμό (ΗΠΑ 30%)

• Μεταβολικό σύνδρομο (κριτήρια 3/5):• Περίμετρος μέσης >102 cm (Α) ή >88 cm (Γ), ή ΒΜΙ >30

• Αρτηριακή πίεση ≥130/85 mmHg

• TG ≥150 mg/dL

• HDL <40 mg/dL (Α) ή <50 mg/dL (Γ)

• Γλυκόζη νηστείας 110 mg/dL

HOMA-IR = glucose (mmol/L) X insulin (μU/mL) / 22.5

(Ινσουλινο-αντίσταση)

Μειονεκτική απορρόφηση σε IBD λόγω:

• Φλεγμονής• Χειρουργικής εκτομής

Σημαντική απώλεια βάρους σε 65-76% CD & 18-62% UCΥποσιτισμός: 25-70% IBDΣοβαρός υποσιτισμός: 1-31% IBD

Σκοπός

• Σε IBD:• Μεταβολικό σύνδρομο: Λιγότερο συχνό σε σχέση με NAFLD

• Λιπώδες ήπαρ: 38-49% σε IBD ασθενείς με παθολογικές

τρανσαμινάσες

• Στεάτωση: 40% σε IBD ασθενείς με μέσο BMI 21

• Συσχέτιση με PSC

Σκοπός: Η εκτίμηση της συχνότητας NAFLD και μεταβολικών παραγόντων κινδύνου σε IBD ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της αντι-TNF-α θεραπείας

Ασθενείς και μέθοδοι

• Αναδρομική μελέτη ελέγχου ιστορικών 1545 ασθενών με IBD

• Κριτήρια εισόδου:

• Ασθενείς με IBD και παρακλινικό έλεγχο (U/S, CT, CT

εντερογραφία, MRI)

• Κριτήρια αποκλεισμού:

• Ασθενείς με ιστορικό ηπατοπάθειας εκτός από NAFLD

• Μάρτυρες: 141 ασθενείς χωρίς στεάτωση στον απεικονιστικό

έλεγχο

Flow chart

1545 IBD ασθενείς

• 602 χωρίς απεικόνιση στο εν λόγω κέντρο

• 14 με άλλη ηπατοπάθεια

928 IBD ασθενείς

76 (8,2%) NAFLD 141 χωρίς NAFLD (συνεχόμενοι που εξετάσθηκαν εντός

διμήνου)

ATP, adult treatment panel

Συμπεράσματα

• 8,2% των IBD ασθενών είχαν NAFLD

• Οι ασθενείς με NAFLD ήταν μεγαλύτερης ηλικίας και με

μεταγενέστερη έναρξη της IBD

• Οι IBD ασθενείς εκδηλώνουν NAFLD με λιγότερους

μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου σε σχέση με NAFLD

ασθενείς χωρίς IBD

• Η NAFLD εμφανίζεται λιγότερο συχνά στους IBD ασθενείς που

έλαβαν αντι-TNF-α

Σκοπός

• Η παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών από το μεσεντέριο λιπώδη

ιστό (ΜΑΤ) συμμετέχει στην παθοφυσιολογία της IBD

• Σε πειραματική κολίτιδα υφίστανται φλεγμονώδεις αλλοιώσεις εντός

του ΜΑΤ, αλλά άγνωστο αν πρόκειται για μεμονωμένη ή συστηματική

φλεγμονή

• Όχι έλεγχος του είδους των κυττάρων που συμμετέχουν στην

παραγωγή κυτταροκινών εντός ΜΑΤ

• Η μελέτη διερεύνησε: • αν η παραγωγή κυτταροκινών από το ΜΑΤ σε πειραματική κολίτιδα

είναι περιοχική (depot-specific) ή συστηματική φλεγμονή του

λιπώδους ιστού

• την προέλευση παραγωγής κυτταροκινών εντός MAT

Υλικό και μέθοδος

• Σε 6-μηνών C57BL/6 ποντίκια προκλήθηκε κολίτιδα με χορήγηση

δεξτρανικού θειικού νατρίου (2% στο ύδωρ) έως 5 ημέρες

• Έγινε qRT-PCR για έλεγχο επαγωγής mRNA κυτταροκίνης εντός

διαφόρων λιπωδών ιστών (μεσεντερίου, επιδιδυμίδας, υποδόριου)

• Οι λιπώδεις ιστοί εξετάστηκαν και για ιστολογική παρουσία

φλεγμονής

• Έγινε σύγκριση επιπέδων mRNA κυτταροκινών κατά την οξεία

κολίτιδα μεταξύ ώριμων μεσεντερίων λιποκυττάρων, μεσεντέριου

στρωματικού αγγειακού κλάσματος (SVF), και μεσεντερίων

λεμφαδένων

Αποτελέσματα

• Στην οξεία φάση, παρατηρήθηκε αυξημένη παρουσία

διηθητικών μονοπύρηνων κυττάρων και ίνωσης στον ΜΑΤ με

μείωση του μεγέθους των λιποκυττάρων

• Τα επίπεδα mRNA του ΤΝF-α, IL-1β και IL-6 ήταν σημαντικά

αυξημένα στον ΜΑΤ αλλά όχι στις άλλες αποθήκες λιπώδους

ιστού

• Εντός του ΜΑΤ, η επαγωγή αυτών των κυτταροκινών

παρατηρήθηκε κυρίως στο μεσεντέριο SVF

mesenteric (MAT), epididymal (EAT), subcutaneous (SAT)

MAT adipocytes (Ad), stromal vascular fraction (SVF), mesenteric lymph nodes (MLN)

Συμπεράσματα

• Ενώ ο MAT παρουσιάζει ισχυρή φλεγμονώδη έκφραση κυτταροκινών

και ιστολογικές αλλοιώσεις στην οξεία κολίτιδα που υφίεται κατά την

φάση χρονιότητας της κολίτιδας, παρόμοια φλεγμονώδη απόκριση

απουσιάζει εντελώς στον EAT και SAT, υποδηλώντας απουσία

γενικευμένης απόκρισης στον λιπώδη ιστό

• Η οξεία πειραματική κολίτιδα προκαλεί ισχυρή περιοχική

φλεγμονώδη απόκριση εντός του ΜΑΤ, μεσολαβούμενη από κύτταρα

του SVF, παρά από ώριμα λιποκύτταρα ή μεσεντέριους λεμφαδένες

• Οι κυτταροκίνες του ΜΑΤ πιθανόν να ασκούν παρακρινή ρόλο στη

διαμεσολάβηση εντερικής φλεγμονής

• Στη CD, ο ΜΑΤ συμβάλλει ενεργά στη φλεγμονώδη απόκριση

Σκοπός

• Ίνωση: τελικό αποτέλεσμα χρόνιας φλεγμονής σε διάφορους ιστούς

• Εναπόθεση διαφόρων συστατικών (κολλαγόνο, φιμπρονεκτίνη) στον

εξωκυττάριο χώρο ιστών που φλεγμαίνουν δυσλειτουργία

• IL-17Α και IL-17E (γνωστή και ως IL-25): εμπλέκονται στην ίνωση

διαφόρων ιστών (καρδιά, ήπαρ, δέρμα, πνεύμονες)

• Ο ρόλος τους στην ανάπτυξη εντερικών στενώσεων στη CD δεν έχει

διερευνηθεί

Σκοπός

• Μελέτη επιπέδων IL-17Α και IL-17E και των υποδοχέων τους σε CD

(στενωτική και μη) και

• η επίδρασή τους στους CD μυοϊνοβλάστες

Ρόλος μυοϊνοβλαστών

• Οι εντερικοί μυοϊνοβλάστες στενωτικής περιοχής CD ασθενών:

• Υπερεκφράζουν κολλαγόνο και TGF-β1

• Παράγουν αναστολείς μεταλλοπρωτεασών (TIMP-1)

• Εμφανίζουν μειωμένη μεταναστευτική ικανότητα συγκριτικά

με εντερικούς μυοϊνοβλάστες μη στενωτικής περιοχής CD

ασθενών

• Αποτελούν στόχο φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως IL-1β

και TNF-α

• Δεν υφίστανται δεδομένα για τους υποδοχείς IL-17A and

IL-17E ή για την έκλυση ινωτικών μεσολαβητών από

τους μυοϊνοβλάστες

Αποτελέσματα

• Η IL-17Α υπερεκφραζόταν σε στενωτική παρά σε μη στενωτική CD

• Δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στην έκφραση των IL-17E,

και των υποδοχέων της IL-17Α και IL-17E (IL-17RC, IL-17RB) σε

στενωτική συγκριτικά με μη στενωτική CD

• Τα στενωτικά μοσχεύματα CD παρήγαγαν σημαντικά υψηλότερες

ποσότητες IL-17Α από τα μη στενωτικά, ενώ δεν υφίστατο διαφορά

στην παραγωγή IL-17E, IL-6, TNF-α

• Η IL-17Α, αλλά όχι η IL-17E, ανέστειλε σημαντικά την μετανάστευση

μυοϊνοβλαστών, αύξησε σημαντικά τις ΜΜΡ-3, ΜΜΡ-12, τον ιστικό

αναστολέα της μεταλλοπρωτεϊνάσης-1 και την παραγωγή

κολλαγόνου από τους ινοβλάστες στενωτικής CD

Συμπεράσματα

• Η IL-17Α, αλλά όχι η IL-17E, ασκεί ινωτική δράση σε CD

• Μελλοντικές μελέτες: αν ο αποκλεισμός της IL-17Α μέσω

μονοκλωνικού αντισώματος αντι-IL-17Α (secukinumab) δυνατόν

να αποτελεί αντι-ινωτική θεραπευτική προσέγγιση στη CD

Σκοπός

• Μειωμένα επίπεδα ή λειτουργία της NOD2 σχετίζονται με τη CD

• Η NOD2 ρυθμίζει την εντερική φλεγμονή και εκφράζεται στα

ανθρώπινα μεσεγχυματικά κύτταρα του αίματος του ομφάλιου

λώρου (hUCB-MSCs), ρυθμίζοντας την διαφοροποίησή τους

• Σκοπός: Η διερεύνηση αν η NOD2 απαιτείται για την

αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα των MSCs σε επίμυες με κολίτιδα

Μέθοδος

• Προκλήθηκε κολίτιδα σε επίμυες με χορήγηση dextran sulfate

sodium ή trinitrobenzene sulfonic acid

• Έγινε ενδοπεριτοναϊκή έγχυση NOD2-ενεργοποιημένων hUCB-

MSCs

• Εντερικός ιστός και μεσεντέριοι λεμφαδένες υπεβλήθησαν σε

ιστολογική ανάλυση

• Έγινε μελέτη με bromodeoxyuridine για τον καθορισμό της

ικανότητας των hUCB-MSCs να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό

των ανθρώπινων μονοπύρηνων κυττάρων σε καλλιέργεια

Αποτελέσματα

• Η χορήγηση hUCB-MSCs μείωσε τη βαρύτητα της κολίτιδας στους

επίμυες

• Οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις των hUCB-MSCs αυξήθηκαν έπειτα

από ενεργοποίηση της NOD2 από τον συνδέτη της (MDP πεπτίδιο)

• Η χορήγηση NOD2-ενεργοποιημένων hUCB-MSCs αύξησε την

αντιφλεγμονώδη απάντηση στο έντερο των επίμυων, μέσω

παραγωγής IL-10 και διήθησης από Τ ρυθμιστικά κύτταρα, και

μείωσε την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών

• Ο πολλαπλασιασμός των μονοπύρηνων ανεστάλη σημαντικά από

συν-καλλιέργεια με hUCB-MSCs έπειτα από επαγωγή με MDP

Αποτελέσματα

• Το MDP προκάλεσε παρατεταμένη παραγωγή PGE2 στα

hUCB-MSCs μέσω της οδού NOD2-RIP2, που κατέστειλε τον

πολλαπλασιασμό των μονοπύρηνων κυττάρων που

προέρχονται από hUCB

• H PGE2 που παρήχθη από τα hUCB-MSCs σε απάντηση του

MDP, αύξησε την παραγωγή IL-10 και T ρυθμιστικών κυττάρων

• Στους επίμυες, η παραγωγή PGE2 από τα MSCs και η

επακόλουθη παραγωγή IL-10 ήταν κρίσιμες για μείωση της

σοβαρότητας της κολίτιδας

Συμπεράσματα

• Απαιτείται ενεργοποίηση της NOD2 με σκοπό τα hUCB-MSCs

να καταστούν ικανά να μειώσουν την σοβαρότητα της κολίτιδας

στους επίμυες

• Η σηματοδότηση NOD2 αυξάνει την ικανότητα αυτών των

κυττάρων να καταστείλουν τον πολλαπλασιασμό των

μονοπύρηνων κυττάρων μέσω επαγωγής της παραγωγής

PGE2

MEΛΛΟΝ

• Διαλεύκανση μηχανισμών:• Συσχέτισης NAFLD και ΙΒD (ΜΑΤ) και δυνητικοί στόχοι

αντιμετώπισης των συνεπειών αυτής της συσχέτισης• Εμπλοκής στην ίνωση της ΙΒD και δυνητικοί αντι-

ινωτικοί θεραπευτικοί στόχοι • Των μεσεγχυματικών stem cells στην αντιμετώπιση της

IBD