NIVOLUMAB EN CPNM DE HISTOLOGÍA ESCAMOSA

Mª Paz Quesada Sanz

FEA UGC de Farmacia. AGS Campo de Gibraltar

Septiembre 2016

En 2012, la incidencia de CP fue de 26.715 personas (21.780 hombres y 4.935 mujeres). Se espera que esta enfermedad la padezcan más de 40.000 personas

en 2035

PAPEL DEL SISTEMA INMUNITARIO EN EL CÁNCER

MECANISMO DE ESCAPE = PROGRESIÓN DEL CÁNCER

NIVOLUMAB: ANTICUERPO monoclonal TIPO IgG4 QUE BLOQUEA receptor PD-1

Receptor de muerte programada 1 (PD-1)

• El Receptor de muerte programada 1 (PD-1) es un receptor inhibidor perteneciente a la familia del CD28, que interviene en la regulación de los linfocitos T (regulador negativo).

•PD-1 se expresa en los linfocitos T activados, los linfocitos T de memoria y los linfocitos T reguladores.

•La función histológica de la vía del PD-1 es ↓ la actividad de los linfocitos T para garantizar que el sistema inmunitario no esté siempre “activo” tras una infección vírica o bacteriana.

•Para la activación de la vía del PD-1 es necesario que el PD-1 se una a los ligandos PD-L1 (presente en tumores de esófago, riñón, cerebro y pulmón) y PD-L2.

•Estas moléculas coestimuladoras se expresan principalmente en las células presentadoras de Ag (CPA), los linfocitos B y los linfocitos T activados.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA VÍA PD-1PD-L1

Drake, C. G. et al. (2013) Breathing new life into immunotherapy: review of melanoma, lung and kidney cancer Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2013.208

OPDIVO: Indicaciones

• Indicaciones:1. En monoterapia (3mg/Kg) o en combinación (1mg/Kg)con ipilimumab para el tratamiento del melanomaavanzado (irresecable o metastásico) en adultos (diciembre 2014)2. En CPNM de histología escamosa (3mg/Kg), localmente avanzado o metastásico después de QT previa, basada en platino, en pacientes adultos (marzo 2015).3. En monoterapia para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado tras tratamiento previo, en adultos

OPDIVO: Eficacia probada con la dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas

La dosis recomendada de OPDIVO es de 3 mg/kg administrado por vía intravenosa

durante 60 minutos cada 2 semanas

SEMANA 1Iniciar OPDIVO 3 mg/kg cada 2

semanas mediante perfusión durante

60 minutos

Continuarmientras se

observe beneficio clínico o hasta que

no se tolere el tratamiento

SEMANA 9Realizar la primera

exploración*

OPDIVO está disponible en dos tamaños de

vial para minimizar el desperdicio de

producto:

- vial de 4 ml con 40 mg de OPDIVO

- vial de 10 ml con 100 mg de OPDIVO

* En el ensayo clínico CheckMate–017, las evaluaciones de los tumores se llevaron a cabo 9 semanas después de la aleatorización.

OPDIVOTRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEAPARA PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO ESCAMOSO AVANZADO/ METASTÁSICO QUE HAN PROGRESADO DURANTE O DESPUÉS DE QUIMIOTERAPIA PREVIA

B rahm er, J . et al. N iv olum ab v ers us D oc etax el in A dv anc ed S quam ous -C ell N on-S m all-C ell Lung C anc er (C hec k M ate 017). N E ngl J M ed 31s t M ay 2015;0:1-13.

DISEÑO DEL ESTUDIO

• Estudio de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado y de diseño abierto• En este estudio se incluyó a pacientes con independencia de la expresión tumoral de PD-L1• Se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o metástasis cerebrales no tratadas

Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer(CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

Variables secundarias: TRO y SLP. También mejoría de los síntomas y estado de salud global

CARACTERÍSTICAS BASALES (I)

Brahm er, J . et al. N ivolum ab versus D ocetaxel in Advanced Squam ous-C ell N on-Sm all-C ell Lung C ancer (C heckM ate 017). N Engl J M ed 31s t M ay 2015;0:1-13.

En el ensayo se incluyó a pacientes con las siguientes características:

-Cualquier expresión tumoral de PDL-1

-Metástasis cerebrales controladas

-Fumadores y no fumadores

-La mayoría de los pacientes era de raza blanca (93 %) y varones (76%).

- El 80 % presentaba estadío IV de la enfermedad, con un estado ECOG 1 en el 76% de los pacientes y 0 en el 24 %

CARACTERÍSTICAS BASALES (II)

Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

En el ensayo se incluyó a pacientes con las siguientes características:

-Cualquier expresión tumoral de PDL-1

-Metástasis cerebrales controladas

-Fumadores y no fumadores

Se clasificó a los pacientes según la 7ª edición del Manual de Estadificación TNM(TNM-7), de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón. (IASLC).ECOG = Eastern CooperativeOncology Group.

42% de supervivencia global a 1 año con OPDIVO

OPDIVO, un inhibidor de la vía PD-1, casi duplicó la tasa de supervivencia global a 1 año en comparación con el tratamiento de referencia

Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

• OPDIVO demostró una reducción del 41% del riesgo de muerte en comparación con docetaxel

• Los resultados se basaron en el análisis intermedio pre-establecido que se llevó a cabo cuando se registraron 199 acontecimientos (86 en el grupo de OPDIVO y 113 en el grupo docetaxel; 86% del número previsto de acontecimientos para el análisis final)

OPDIVO ofrece una mejoría estadísticamente significativa de la SG frente a Docetaxel tras un seguimiento a los 18 meses

O p d iv o n = 1 3 5

D o c e ta x e l n = 1 3 7

m S G , m e s e s ( IC 9 5 % )

9 ,2(7 ,3 3 ; 1 2 ,6 2 )

6 ,0(5 ,2 9 ; 7 ,3 9 )

# e v e n to s 1 0 3 1 2 2

H R = 0 ,6 2 (0 ,4 8 ; 0 ,8 1 ) ; P = 0 ,0 0 0 4

Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.

Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

El beneficio de la SG también se demostró en los distintos subgrupos de pacientes, con la excepción de la localización geográfica (se observó un efecto algo menor en el subgrupo “resto del mundo”, localizaciones distintas de EEUU y UE) y edad. Con respecto a este último subgrupo, en pacientes > de 75 años, se observó un valor de SG menor (HR = 1.85; IC95 %: 0.76-4.51), SLP (HR= 1.76; IC95%: 0.77-4.05) y TRO (9.1% vs 16.7%), en comparación con los resultados de la población global.

Supervivencia global por subgrupos. Figura tomada del apéndice del ensayo CheckMate 017.(21)

Sin embargo, el tamaño reducido de este subgrupo de pacientes N = 29 (11 en el grupo nivolumab y 18 en el grupo docetaxel), NO permite sacar conclusiones definitivas de estos datos.

Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.

Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

Se observó beneficio en la SG independientemente de que el estatus PD-L1 fuese + ó -. El papel de la expresión de PD-L1 como BIOMARCADOR no está claro actualmente.

Based on August 2015 database lock; Minimum follow-up for survival: 18 months; symbols refer to censored observations.

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.

Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

NIVILUMAB CONSIGUE ELEVADAS TASAS DE RESPUESTA OBJETIVA (variable secundaria)

OPDIVO aumentó más del doble la TRO en comparación con la quimioterapia de referencia (docetaxel) en pacientes que habían recibido tratamiento previo para el CPNM escamoso avanzado / metastásico

B rahm er, J . et al. N iv olum ab v ers us D oc etax el in A dv anc ed S quam ous -C ell N on-S m all-C ell Lung C anc er (C hec k M ate 017). N E ngl J M ed 31s t M ay 2015;0:1-13.

Las respuestas se observaron entre los 1,6 y los 11,8 meses(en comparación con los 1,8 y 9,5 meses con doxetaxel)

OPDIVO: Rápida aparición de la respuesta

B rahm er, J . et al. N iv olum ab v ers us D oc etax el in A dv anc ed S quam ous -C ell N on-S m all-C ell Lung C anc er (C hec k M ate 017). N E ngl J M ed 31s t M ay 2015;0:1-13.

OPDIVO: Mayor duración de respuesta (> 20.5 meses vs. 8.4 meses).

• En el grupo de OPDIVO no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta en el momento del análisis (en comparación con los 8,4 meses con docetaxel)

• Las respuestas con OPDIVO duran entre los 2,9 y los 20,5+ meses

Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

LA TASA DE SLP FUE SUPERIOR EN EL GRUPO NIVOLUMAB.

B rahm er, J . et al. N iv olum ab v ers us D oc etax el in A dv anc ed S quam ous -C ell N on-S m all-C ell Lung C anc er (C hec k M ate 017). N E ngl J M ed 31s t M ay 2015;0:1-13.

OPDIVO mejora los síntomas relacionados con la enfermedad

Los pacientes del grupo de OPDIVO experimentaron una mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad:

La puntuación media de los síntomas según la LCSS* en el grupo de OPDIVO mejoró con el tiempo

El promedio de la EAV-EQ** aumentó con el tiempo para ambos grupos de tratamiento, lo que pone de manifiesto una mejoría general del estado de salud de los pacientes que siguieron recibiendo el tratamiento

* LCSS: Escala de síntomas de cáncer de pulmón** EAV-EQ: Escala analógica visual EuroQol

Gralla RJ, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 743)

OPDIVO: Perfil de seguridad manejable

• Se notificaron acontecimientos adversos de grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento en el 7 % de los pacientes del grupo de OPDIVO en comparación con el 55 % de los del grupo de docetaxel.

• En los ensayos clínicos con OPDIVO, se detectaron reacciones adversas inmunomediadas, clínicamente significativas, como neumonitis, colitis, hepatitis, nefritis e insuficiencia renal, hipotiroidismo e hipertiroidismo.

• Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, disnea, dolor musculoesquelético, pérdida de apetito, tos, náuseas y estreñimiento.

1. Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

2. Ficha técnica de OPDIVO®.

• En los análisis de seguridad se incluyó a todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco en estudio. No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en pacientes tratados con nivolumab. Las muertes relacionadas con el tratamiento se produjeron en tres pacientes tratados con docetaxel (una por enfermedad pulmonar intersticial, otra por hemorragia pulmonar y otra por septicemia).

OPDIVO para pacientes previamente tratados con cáncer de pulmón no microcítico escamoso avanzado / metastásico

TRO del 20 % lograda con OPDIVO

42 % de SGa 1 año con

OPDIVO

41 % de

reducción del

riesgo de

muerte*en comparación con

docetaxel

*HR: 0,59; IC del 95 %:

0,44-0,79; p < 0,001

Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 017). N Engl J Med 31st May 2015;0:1-13.

VALIDEZ INTERNA DEL ESTUDIO Y LIMITACIONES (I)

1. Ensayo no enmascarado.Posiblemente por la dificultad de la administración de los citostáticos y por la diferente periodicidad ( c/2 semanas Nivolumab y c/21 días Docetaxel). Sin embargo, al considerar como variable ppal SG, no parece que vaya a influir de manera considerable en los resultados. Además los resultados fueron revisados por el investigador y por un comité independiente, lo que ↓posibilidad de sesgos.

VALIDEZ INTERNA DEL ESTUDIO Y LIMITACIONES (II)

2. Además, tras la discontinuación del tratamiento, el 36% de los pacientes en el grupo experimental y el 30% en el grupo control, recibieron terapia sistémica posterior. En el grupo Nivolumab el 24% recibió Docetaxel y el 2% en el grupo Docetaxel recibió posterior inmunoterapia (anti-PDL1, anti-CTLA4 y Tremelimumab).Según esto los pacientes del grupo Nivolumab pueden verse beneficiados con un tratamiento posterior efectivo, mientras que el grupo de Docetaxel aunque reciba tratamiento posterior no será tan efectivo como en el brazo experimental.

NUESTRA EXPERIENCIA

OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Nivolumab en pacientes diagnosticados de CPNM de histología escamosa.

MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio observacional retrospectivo de los pacientes con CPNM que iniciaron tratamiento con Nivolumab desde noviembre 2015 hasta agosto 2016. La dosis de Nivolumab administrada fue de 3 mg/Kg cada 2 semanas y todos los pacientes fueron premedicados con Granisetron 1 mg iv. Como criterio de eficacia se consideró la SG, obtenida mediante el método de Kaplan-Meier, y definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de éxitus y censurado aquellos pacientes que no hubieran fallecido al final del estudio.

2(1-5)

Número de líneas QT previas MediaIntervalo

62

Sexo- Hombre- Mujer

33413

Líneas de QT previas- Gemcitabina + Cisplatino (o Carboplatino)- Cisplatino (o Carboplatino) + Etopósido- Docetaxel 75 mg/m2- Permetrexed + Cisplatino- Carboplatino + Vinorelbina

80

Estado fumador- Activo/Exfumador- No fumador

224

ECOG- ECOG 0- ECOG 1- ECOG 2

64 (49-84)431

Edad (años), media (intervalo)- <65 años- 65-75 años- > 75 años

Nº pacientes(N = 8)

RESUMEN CARACTERÍSTICAS BASALES PACIENTES INCLUIDOS

Se incluyeron las siguientes variables:

Edad (años), sexo, estadio de la enfermedad, ECOG, metástasis en SNC (sí/no), número de ciclos recibidos, líneas previas de tratamiento, estado de fumador o exfumador (sí/no) y efectos secundarios asociados al tratamiento.

RESULTADOS I:

Se incluyeron un total de 8 pacientes, (6 hombres y 2 mujeres), todos con estadio IIIb-IV y exfumadores, salvo un paciente que era fumador de 4 cigarrillos/día, con una edad media de 64 ± 12 años. La media de ciclos recibidos con Nivolumab fue de 6,75±2,6 y de líneas previas de QT de 2,12±1,35.

En cuanto al estado funcional de los pacientes, 4 presentaban unECOG de 2 al inicio del tratamiento, el resto entre 0 y 1. Sólo un paciente presentó metástasis cerebrales al inicio del tratamiento.

RESULTADOS (II):

Dos pacientes fallecieron durante el periodo de estudio. En un paciente se evidenció metástasis cerebrales por progresión a nivolumab. El resto (n= 5), mantiene enfermedad estable.

La mediana de SG fue de 5 meses (IC95% 3.56-6.43):

En cuanto al perfil de seguridad, la mayoría de los pacientes manifestaron astenia, debilidad muscular, pérdida de apetito y/o tos que en ningún caso supuso la suspensión o el retraso del tratamiento.

Medias y medianas del tiempo de supervivencia

5,250 ,373 4,520 5,980 5,000 ,730 3,569 6,431Estimación Error típico Límite inferior

Límitesuperior

Intervalo de confianza al95%

Estimación Error típico Límite inferiorLímite

superior

Intervalo de confianza al95%

Mediaa Mediana

La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.

CONCLUSIONES:

La mediana de SG obtenida en nuestro estudio es inferior a la publicada en el estudio CheckMate 017 (5 meses vs 9.2 meses) en la que se comparaba nivolumab 3 mg/Kg c/2 semanas vs docetaxel 75 mg/m2 c/3 semanas y con un perfil de seguridad aceptable.

Sin embargo, hay que considerar que en nuestro caso, 4 pacientespresentaron un ECOG =2 (paciente sintomático con imposibilidad de trabajar) mientras que en dicho estudio todos los pacientes presentaron un ECOG entre 0 y 1 (20 % y 79 %, respectivamente), lo que unido al pequeño tamaño muestral, puede justificar los datos obtenidos.