ostruzione prostatica e alfusozina

Alfuzosina 10 mg

UPDATE 2006 A. Militello

Farmacologia efarmacocinetica

Forme farmaceutiche convenzionali e a rilascio controllato: modalità di rilascio del principio attivo

1. Maggi L, Conte U. Dispositivi per il rilascio controllato di farmaci. Geomatrix Tecnology. Segno e Forma Ed. 2001

Concentrazione plasmatica di un farmaco in seguito a somministrazione di una dose singola (B), di somministrazioni ripetute (A) e di una formulazione a rilascio controllato. Quest’ultima mantiene una concentrazione ematica costante all’interno dell’intervallo terapeutico per un periodo prolungato (C).

Livello efficace

Co

nc

en

tra

zio

ne

pla

sm

ati

ca

Tempo

Livello tossico

A

B

CIntervallo terapeutico

Forme farmaceutiche a rilascio controllato convenzionali: modalità di rilascio del principio attivo

La velocità di cessione del farmaco non è costante, ma variabile nel tempo. Infatti, è più elevata all’inizio e diminuisce progressivamente fino a diventare eccessivamente lenta nella fase finale del processo di rilascio.

Comportamento di cessione di una matrice polimerica gelificabile convenzionale

Tempo

Fa

rma

co

lib

era

to


La velocità di cessione del farmaco

Sistema Geomatrix a tre strati: nucleo attivo, barriera gelificabile e barriera erodibile

Questa formulazione è costituita da un nucleo centrale contenente il principio attivo e da due barriere polimeriche: una prevalentemente gelificabile e l’altra prevalentemente erodibile, applicate alle due basi del nucleo.

La barriera gelificabile rappresenta il meccanismo di controllo della velocità di idratazione del sistema e della capacità di diffusione del farmaco dalla superficie protetta.

1 ora 8 ore

4 ore 12 ore


La barriera gelificabile rappresenta il meccanismo di controllo della velocità di idratazione del sistema e della capacità di diffusione del farmaco dalla superficie protetta


La barriera erodibile determina la velocità con cui viene progressivamente resa disponibile una maggiore superficie del nucleo per il rilascio del farmaco ed è quindi in grado di compensare la riduzione di velocità di cessione dovuta al contemporaneo e progressivo aumento del percorso di diffusione. Questi processi sono risultati indipendenti dal pH gastrointestinale.

1 ora 8 ore

4 ore 12 ore


La barriera erodibile determina la velocità con

cui viene progressivamente resa disponibile una

maggiore superficie del nucleo per il rilascio del

farmaco


Il sistema Geomatrix permette una linearizzazione del profilo del rilascio con una copertura efficace per 24 ore e

un migliorato profilo di tollerabilità.

1 ora 8 ore

4 ore 12 ore


Sistema Geomatrix a tre strati: copertura efficace per 24 ore

Co

nc

en

tra

zio

ni

pla

sm

ati

ch

e (

mg

/mL

)

Tempo (ore)4 6 8 10 12 14 16 18 2420 22

Confronto tra la concentrazione plasmatica media dopo somministrazione di alfuzosina 2,5 mg t.i.d. e quella della compressa con sistema Geomatrix a rilascio prolungato da 10 mg di alfuzosina in monosomministrazione giornaliera.

25

20

15

10

5

0


Compressa a rilascio immediato (2,5 mg)

Sistema Geomatrix a 3 strati (10 mg)

20

Alfuzosina 10 mg: azione farmacologica mirata

4. Alfuzosina - Scheda tecnica per l’informazione scientifica

Trigono vescicale

Alfuzosina agisce selettivamente sui recettori -adrenergici situati a livello del trigono vescicale, dell’uretra e della prostata, che mediano il tono della muscolatura liscia

Prostata

Uretra

Alfuzosina, riducendoil tono dell’uretra e

la resistenza del collo vescicale, migliora

i parametridi svuotamento

della vescica

IPB: causa di molteplici disturbi e complicanze

•Sintomi ostruttivi

•Sintomi irritativi

•Riduzione del flusso urinario

•Riduzione della funzionalità sessuale

•Ritenzione urinaria acuta (RUA)

5. Nordling J et al. Pathophysiology of the urinary bladder in obstruction and ageing. In “Benign Prostatic Hyperplasia”. 5th International Consultation on Benign Prostatic hyperplasia, June 25-28, 2000, Paris. Ed. Chatelain C et al. 2001

6. Rosen R et al. Eur Urol 2003; 44:637-649; 7. McNeill SA et al. J Urol 2004; 171:2316-2320

Alfuzosina 10 mg: efficacia sui disturbi e sulle complicanze dell’IPB

•Riduzione significativa dei sintomi ostruttivi

•Riduzione significativa dei sintomi irritativi

•Incremento significativo del flusso urinario

•Miglioramento della funzionalità sessuale

•Aumento significativo della ripresa minzionale spontanea dopo rimozione del catetere in pazienti con RUA secondaria a IPB

8. van Moorselaar R et al. BJU Int 2005; 95:603-608; 9. Marks LS et al. Urology 2003; 62:888-893;

10. van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2002; 41:54-61; 11. De Nunzio C et al. Clin Drug Invest 2005; 25(6):359-365;

7. McNeill SA et al. J Urol 2004; 171:2316-2320

Efficacia sul flusso urinario

Alfuzosina 10 mg:aumento del flusso urinario fin dalla prima dose

9. Mod. da Marks LS et al. Urology 2003; 62:888-893

Picco di flusso urinario (Qmax) misurato 8 ore dopo la prima somministrazione di alfuzosina 10 mg/die in 34 pazienti con IPB. Risultati di uno studio randomizzato, controllato verso placebo, cross-over.

Qm

ax (

mL

/s)

Alfuzosina 10 mg

Placebo

11,5*

9,48,3

*p=0,002

14

12

10

8

6

4Basale Dopo 8 ore

Alfuzosina 10 mg: efficacia sul flusso urinario mantenuta per 24 ore

12. Mod. da van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2000; 37:306-313

Aumento % del picco di flusso urinario (Qmax) rispetto al basale evidenziato in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, effettuato in 447 pazienti che sono stati trattati con placebo (n=154), alfuzosina 10 mg/die (n=143), o alfuzosina 2,5 mg t.i.d. (n=150) per 3 mesi.

La verifica del mantenimento dell’efficacia fino al termine dell’intervallo posologico è stata effettuata mediante uroflussometria, eseguita sempre 20 ore dopo l’assunzione del farmaco, ossia al nadir della concentrazione plasmatica di alfuzosina 10 mg/die.

Alfuzosina 10 mg Placebo

Va

ria

zio

ne

% d

el

Qm

ax

p=0,03

Studio ALFORTI

30

15

24,525

20

15

10

5

0

Efficacia sui sintomi urinari

Alfuzosina 10 mg: riduzione dei sintomi urinari

8. Van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005; 95:603-608

Variazioni medie rispetto al basale del punteggio IPSS totale (Scala Internazionale per la Valutazione dei Sintomi Prostatici) rilevate dopo 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento con alfuzosina 10 mg/die.

Va

ria

zio

ni

de

ll’I

PS

S

Visite

Basale(n=2.777)

M3 (n=2.662)

M6 (n=2.385)

M9 (n=1.575)

M12 (n=2.055)

*p<0,001 vs basale

*

** *

-32%vs basale

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

-1,5

-1,0

-0,5

Alfuzosina 10 mg: riduzione dei sintomi urinari ostruttivi e irritativi

14. Roehrborn CG et al. BJU Int 2003; 92:257-261

Variazioni medie (IC95%) rispetto al basale del punteggio IPSS relativo ai sintomi irritativi e ostruttivi rilevate dopo 28, 56 e 84 giorni di trattamento con alfuzosina 10 mg/die (n=473) o placebo (n=482). Risultati dell’analisi combinata di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati vs placebo.

Pu

nte

gg

io I

PS

S (

sca

la in

tern

azi

on

ale

p

er

la v

alu

tazi

on

e d

ei s

into

mi

pro

sta

tici)

Sintomi irritativi Sintomi ostruttivi

Alfuzosina 10 mg

Giorni0 28 56 84

Giorni0 28 56 84

p<0,001p=0,003

p=0,001

p<0,001p=0,02

p<0,001

Placebo0,0

-2,0

-2,5

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

-3,5

-4,0

-4,5

Alfuzosina 10 mg

Placebo

Riduzione della pollachiuria notturna

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

Alfuzosina 10 mg: riduzione della nicturia

14. Roehrborn CG et al. BJU Int 2003; 92:257-261

Variazione media (IC95%) rispetto al basale del punteggio IPSS relativo alla nicturia rilevata dopo 28, 56 e 84 giorni di trattamento con alfuzosina 10 mg/die (n=473) o placebo (n=482). Risultati dell’analisi combinata di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati vs placebo.

Va

ria

zio

ni

de

ll’I

PS

S

Giorni0 28 56 84

p=0,04p=0,02

p=0,01

0,0

-0,1Alfuzosina 10 mg

Placebo

10

20

30

Alfuzosina 10 mg: riduzione della nicturia a 2 anni

15. Elhilali M et al. BJU Int 2006; 97(3):513-9

Percentuali di pazienti con nicturia nel corso di uno studio effettuato in 839 pazienti con ipertrofia prostatica benigna (IPB) trattati per 2 anni con alfuzosina 10 mg/die.

Basale(n=773)

M3 (n=747)

M9 (n=652)

M18 (n=542)

M24 (n=567)

M6 (n=769)

M12 (n=686)

Nicturia ¡Ã 3

Pa

zie

nti

(%

)

50

40

0

Alfuzosina 10 mg: diminuzione del grado di disagio correlato alla sintomatologia urinaria

15. Elhilali M et al. BJU Int 2006; 97(3):513-9

Riduzione del bother score (grado di disagio) rilevata nel corso di uno studio effettuato in 839 pazienti con ipertrofia prostatica benigna (IPB) trattati per 2 anni con alfuzosina 10 mg/die.

Basale(n=747)

M3 (n=728)

M9 (n=640)

M18 (n=539)

M24 (n=566)

M6 (n=754)

M12 (n=679)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pa

zie

nti

(%

)

Grado di disagio > 3

Efficacia sui sintomi sessuali

Malaysia, il pitone che ha inghiottito una pecora

Alfuzosina 10 mg: riduzione dei disturbi dell’erezione, dell’eiaculazione e del dolore eiaculatorio

8. van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005; 95:603-608

Risultati di uno studio effettuato su 3.076 uomini con LUTS, trattati con alfuzosina 10 mg/die per 12 mesi. Per ciascun sintomo sessuale, la riduzione del punteggio ponderato indica un miglioramento. I dati rappresentano la media della variazione del punteggio rispetto al basale per ciascuna visita.

Basale M3 M9 M12M6Visite

Variazioni del punteggio ponderato DAN-PSSsex durante trattamento con alfuzosina 10 mg (1 anno di terapia) rispetto al basale, relativamente a: ridotta rigidità durante l’erezione (), ridotto volume dell’eiaculato (), dolore/fastidio durante l’eiaculazione ().

Va

ria

zio

ni

de

l p

un

teg

gio

p

on

de

rato

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

-1,6

-1,8

-2,0

0

Alfuzosina 10 mg: diminuzione del disagio correlato alla sintomatologia sessuale

8. van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005; 95:603-608

Riduzione del bother score (grado di disagio) rilevata in uno studio effettuato su 3.076 uomini con LUTS, trattati con alfuzosina 10 mg/die per 12 mesi.

Va

ria

zio

ni

de

l b

oth

er

sc

ore

Visite

Basale(n=1.751)

M3 (n=2.628)

M6 (n=2.341)

M9 (n=1.542)

M12 (n=2.024)

*p<0,001 vs basale

*

** *

-0,5

-1,0

-1,5

L'urlo, o anche Il grido, è un celebre dipinto di Edvard Munch

Disagio psicologico ?

http://it.wikipedia.org/wiki/Dipinto

http://it.wikipedia.org/wiki/Edvard_Munch

Disagio fisico?

Tollerabilità sessuale

Alfalitici e disfunzione eiaculatoria

16. Mod. da Roehrborn CG et al. J Urol 2004; 171:1029-1035

Percentuali di disfunzione dell’eiaculazione rilevate in studi effettuati con alfalitici.

0,0 – 1,40,0 – 1,0

4TerazosinaPlacebo

1,0 – 26,00,0 – 1,0

6TamsulosinaPlacebo

0,00,0

5DoxazosinaPlacebo

0,0 – 0,60,0 – 1,3

5AlfuzosinaPlacebo

% disfunzionidell’eiaculazione

Numero di studi1 AR antagonisti

Pa

zie

nti

(%

)

10

8

6

4

2

0

Alfuzosina 10 mg: incidenza di disfunzione eiaculatoria e di impotenza

17. van Moorselaar J. Eur Urol Suppl 2003; Vol.2, No. 10, pag. 13-20; 12. Mod. da van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2000; 37:306-313

Percentuali di disfunzione eiaculatoria e di impotenza rilevate dopo 3 mesi di trattamento con alfuzosina 10 mg/die (n=143) o placebo (n=154) nel corso di uno studio randomizzato e in doppio cieco. Nella fase di estensione in aperto dello studio, che prevedeva solamente la somministrazione di alfuzosina 10 mg/die per 12 mesi (n=311), la percentuale di disturbi dell’eiaculazione è risultata pari a 0,6%.

Pa

zie

nti

(%

)

Placebo

Disfunzione eiaculatoria Disfunzioni sessuali(diminuzione della libido/impotenza)

Alfuzosina

0%0,6%

Placebo Alfuzosina

1,3%

0%

10

8

6

4

2

0

Dis

fun

zio

ne

eia

cu

lato

ria

(%

)

20

15

10

5

0

Alfuzosina 10 mg: incidenza di disfunzione eiaculatoria

17. van Moorselaar J. Eur Urol Suppl 2003; Vol.2, No. 10, pag. 13-20

Percentuali di disfunzione eiaculatoria rilevate in studi clinici effettuati con alfuzosina e tamsulosina. I pazienti sono stati trattati per 3 mesi, rispettivamente, con placebo, tamsulosina 0,4 mg/die, o tamsulosina 0,8 mg/die, oppure con placebo, alfuzosina 10 mg/die, o alfuzosina 15 mg/die.

Dis

fun

zio

ne

eia

cu

lato

ria

(%

)

Placebo Tamsulosina0,4 mg/die

0%

6%

Tamsulosina0,8 mg/die

18%

Placebo Alfuzosina10 mg/die

0% 0,6%

Alfuzosina15 mg/die

0,6%

20

15

10

5

0

3 mesi 3 mesi

nsp<0,001

-le secrezioni seminali possono essere spinte nell’uretra grazie a forti contrazioni peristaltiche indotte constimolazioni elettriche del nervo ipogastrico(Bruschini etal, 1977)

Alfuzosina: effetti sovrapponibili al placebo sulle vescicole seminali

18. Giuliano F et al. BJU Int 2004; 93:605-608

Riduzione rispetto al valore di controllo della pressione nelle vescicole seminali, indotta dalla stimolazione elettrica del nervo ipogastrico, dopo somministrazione in ratti anestetizzati di placebo, o tamsulosina (3 e 10 μg/kg), o alfuzosina (3 e 10 μg/kg).

Rid

uzi

on

e p

res

so

ria

ne

lle

ve

sc

ico

le s

em

ina

li

Placebo 3 10 3 10

Tamsulosinaìg/kg

Alfusozinaìg/kg

*p<0,05NS

*

120

80

40

0

Tollerabilità cardiovascolare

Alfuzosina 10 mg:variazione non significativa della pressione arteriosa

20. Mod. da Nordling J. BJU Int 2005; 95:1006-1012

Valori medi di pressione arteriosa sistolica e diastolica rilevati al basale e dopo 12 settimane di terapia con placebo (n=154)o alfuzosina 10 mg/die (n=154). Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato in pazienti con IPB.

120

130

140

PA

S (

mm

Hg

)

Basale 12 settimane

150

110

100

65

75

80

PA

D (

mm

Hg

)

Basale 12 settimane

90

60

55

85

70

141,9139,6 140,4

13783,6 83,3

82,380,6

Alfuzosina 10 mgPlacebo

Clinostatismo

PAS PAD

Ortostatismo

PAS PAD

Alfuzosina 10 mg: variazione non significativa della pressione arteriosa


Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) rilevate in clinostatismo e in ortostatismo dopo 12 settimane di terapia con placebo (n=154), alfuzosina 10 mg/die (n=154), o tamsulosina 0,4 mg/die. Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato in pazienti con IPB.

0

-1

-2

-3

-4

-6

-5

Va

ria

zio

ne

me

dia

da

l b

as

ale

(m

mH

g)

Popolazione totale

Placebo

Alfuzosina

Tamsulosina

Alfuzosina 10 mg: variazione non significativadella pressione arteriosa in pazienti anziani


Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) rilevate in clinostatismo e in ortostatismo dopo 12 settimane di terapia con placebo (n=154), alfuzosina 10 mg/die (n=154), o tamsulosina 0,4 mg/die in pazienti di età ¡Ã 65 anni affetti da IPB. Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Placebo

Alfuzosina

0

-1

-2

-3

-4

-8 Tamsulosina

Clinostatismo

PAS PAD

Ortostatismo

PAS PAD

-5

Pazienti ¡Ã 65 anni

-6

-7

Va

ria

zio

ne

me

dia

da

l b

as

ale

(m

mH

g)

Alfuzosina 10 mg: tollerabilità cardiovascolare

21. Mod. da AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia 2003. Chapter 1: diagnosis, and treatment recommendations. J Urol 2003; 170:530-547

Risultati della revisione sugli alfalitici effettuata dal Comitato di Esperti dell’American Urological Association.

12%3%Tamsulosina

15%3 – 6%Terazosina

13%4%Doxazosina

5%1%Alfuzosina

VertiginiIpotensione sintomatica/

sintomatica posturaleAlfalitico

Alfuzosina 10 mg: incidenza di vertigini



Inc

ide

nza

(%

)

Terazosina

15

12

9

6

3

0Doxazosina Tamsulosina Alfuzosina

15%

13%12%

5%

Alfuzosina 10 mg: incidenza di ipotensione



8

7

5

4

3

0

6

2

1

Ipotensione sintomaticaposturale

Ipotensione sintomatica

Terazosina

6%

Doxazosina

4%

Tamsulosina

3%

Terazosina

3%

Alfuzosina

1%

Inc

ide

nza

(%

)

Alfuzosina 10 mg: assenza di interazioni emodinamiche con tadalafil

22. Mod. da Giuliano F et al. Abstract presentato al XX th European Association of Urology (EAU) Congress, Istanbul 2005

Riduzione media della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica in ortostatismo e clinostatismo (PAD) dopo 7 giornidi trattamento con alfuzosina 10 mg/die associata a tadalafil 20 mg rispetto ad alfuzosina 10 mg/die associata a placebo in 18 volontari sani. Risultati di uno studio randomizzato, cross-over, in doppio cieco, controllato con placebo.

Studio ALFUCIA

Va

ria

zio

ne

me

dia

da

l b

as

ale

(m

mH

g) 0

-2,5

-5

Ortostatismo

PAS PAD

Clinostatismo

PAS PAD

-4,3

-3,5

-2,1

-0,9

Prima Scelta

•Farmacologia e farmacocinetica

•Efficacia sul flusso urinario

•Efficacia sui sintomi urinari

•Efficacia sui sintomi sessuali

•Tollerabilità sessuale

•Tollerabilità cardiovascolare

Alfusozina

Altri alfa litici

Prima Scelta

Grazie per la pazienza

Health & Medicine

ostruzione prostatica e alfusozina